欧洲心脏协会抗血小板治疗指南-译文

欧洲心脏协会－抗血小板治疗指南－译文

摘译：ESC Expert Consensus Eocument

Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents

本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。

血小板病理

血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。

现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节，包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。

讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：

1．正常生理循环中，每天新生成1011个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。

2．血小板在循环中最长寿命为10天，为无核细胞，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子等。

3．血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1，TX合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速时尤其明显。

4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的mRNA转译为蛋白，如IL-1β可在数小时内合成。

因此，在炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。

血小板粘附聚集的负性调控环节包括：内皮源性前列环素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。

抗血小板药物的作用机制及临床效果

药物致血小板功能永久性的改变

理想的抗血小板制剂对血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期内，失活血小板蛋白，24小时的服药间期内不能重新合成，如此仍减少了药物的作用时间及范围，减少了可能的血小板外的效应。

阿司匹林

司可

致长

时间

血小

板功

能低

下，

出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶，PGH-合成酶，打断PGH2（TXA2前体）的合成。人类血小板被各种途径的激动剂（胶原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号，并可进一步引起血小板永久性凝集。

阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需浓度远远高于抑制COX1或称PGH1合成酶。因此，对于抗炎和抗血小板不同用途时，阿司匹林剂量不同。

近期一个大型RCT试验分析提示：阿司匹林对MI及缺血性卒中的预防机制大部分来自其对COX1的抑制。这些试验对30-1500mg/d 剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现：

1.75-100mg/d剂量时，阿司匹林抗血栓的作用即达饱和，这一点与血小板COX1体内失活试验结

果相一致。

2.人体循环中阿司匹林半衰期仅20多分钟，而观察到的其对COX-1的抑制可持续24-48小时。反

映了COX-1的永久性失活及口服一定剂量后TXA2受抑制的情况。

也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制，如抗炎作用等。

阿司匹林作为抗血栓药，在临床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在极大程度上限制了药物的抗血小板外效应，包括使PGI2失活。连续低剂量的阿司匹林对COX1的乙酰化作用有累积效应，这样可以解释，阿司匹林30-50mg/d的最低有效剂量、

不同剂量阿司匹林对COX1及COX2的选择性抑制与药物动力学和药效学特性有关。对COX1的抑制主要在门脉系统，发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的COX2对阿司匹林不敏感。

阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的，最小起效剂量为30mg/天，后者为剂量依赖性的。

阿司匹林在75-100mg的抗血栓剂量，可使上消化道出血的危险性增加2倍，这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于COX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小的时候（<1%/年），抗血栓治疗没有明显的保护作用，可不使用抗血栓治疗。

当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对COX1的抑制，胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化，上消化道出血的危险增加到4-6倍。

氯吡格雷噻氯吡啶

这两个药都属于噻喃磺胺类，可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。

两个药在体外即使加到500uM的浓度亦不能抑制血小板，因此在它们在体内经过肝脏代谢激活，是发挥药效的必要过程。

氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。

健康志愿者单次口服氯吡格雷400mg后，对ADP介导的血小板凝集产生剂量依赖性的抑制作用，约40%。400mg氯吡格雷口服后约2H可以检测到其对血小板凝集的抑制，这个作用持续48Hr。健康志愿者每日口服氯吡格雷50-100mg者，可在第二日检测到对血小板凝集的抑制（25-30%），4-7天后达到相对稳定的效果(50-60%)。噻氯吡啶500mg/天可以有相同的效果，但它的起效比氯吡格雷慢。