细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用张晶

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非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(完整版)

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（完整版）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的I 陆床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。

随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD 现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。

为进一步规范NAFLD 的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础仁，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。

其中推荐的意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1] ，推荐意见的证据分级，参见《酒精性肝病诊疗指南》。

本《指南》只是帮助医师对NAFLD 的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD 诊疗中的所有问题。

因此，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具休病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。

由于NAFLD 的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、临床诊断标准[2，3]凡具备下列第1 一5 项和第6 或第7 项中任何一项者即可诊断为NAFLD。

1. 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g。

2. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。

3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、月干脾肿大等非特异性症状及体征。

4. 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。

5. 血清转氨酶和Y 一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5 倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。

细胞器之间相互作用在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

2 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０１．０２８细胞器之间相互作用在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用刘天会首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，北京１０００５０通信作者：刘天会，ｌｉｕ＿ｔｉａｎｈｕｉ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６７８９－３０１６）摘要：细胞器除了具有各自特定的功能外，还可与其他细胞器相互作用完成重要的生理功能。

细胞器之间相互作用的异常与疾病的发生发展密切相关。

近年来，细胞器之间相互作用在非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）发生发展中的作用受到关注，特别是线粒体、脂滴与其他细胞器之间的相互作用。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；细胞器；线粒体；脂肪滴基金项目：国家自然科学基金面上项目（８２０７０６１８）ＲｏｌｅｏｆｏｒｇａｎｅｌｌｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＵＴｉａｎｈｕｉ．（ＬｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＢｅｉｊｉｎｇＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＵＴｉａｎｈｕｉ，ｌｉｕ＿ｔｉａｎｈｕｉ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６７８９－３０１６）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｉｔｓｏｗｎｓｐｅｃｉｆｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｎｏｒｇａｎｅｌｌｅｃａｎａｌｓｏｉｎｔｅｒａｃｔｗｉｔｈｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｅｌｌｅｓｔｏｃｏｍｐｌｅｔｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｏｒｇａｎｅｌｌｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｏｒｇａｎｅｌｌｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔｓ，ａｎｄｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ；ＬｉｐｉｄＤｒｏｐｌｅｔｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２０７０６１８）细胞器可以通过膜接触位点与其他细胞器相互作用，完成物质与信息的交换，形成互作网络［１］。

PINK1_Parkin介导的线粒体自噬及其在肝脏疾病发生发展中的作用机制张浩

诱导ＮＬＲＰ３炎性小体活化［１５］。艾塞那肽可通过增加ＬＣ３Ａ／Ｂ－究报道将Ｐａｒｋｉｎ过表达的肝癌细胞植入裸鼠肝脏，建立原位
、、、 Ⅱ／ Ⅰ Ｂｅｃｌｉｎ－１ＰａｒｋｉｎＢＮＩＰ３Ｌ蛋白的表达和自噬小体的数肿瘤模型，与对照组相比，其肿瘤体积显著减少，说明Ｐａｒｋｉｎ
量，增强线粒体自噬，从而清除过度损伤的线粒体，减轻氧化应在体内抑制了肝癌细胞的生长［１２］，Ｐａｒｋｉｎ可以抑制多种癌细
ＡＭＰＫ－ＰＩＮＫ１通路，从而减少Ｐａｒｋｉｎ表达，抑制线粒体自因，ＴＣＧＡ数据库的分析表明，Ｐａｒｋｉｎ在各种癌症中的下调可
噬［１０］。有研究［８］表明，ＮＡＦＬＤ中，高脂应激引起了Ｍｓｔ１的活能是由于Ｐａｒｋｉｎ的杂合性和拷贝数的丢失；然而Ｐａｒｋｉｎ表达
化，从而促进了肝脏脂肪变性、氧化应激和炎症损伤，敲除Ｍｓｔ１下降不能仅仅根据杂合性或拷贝数的丢失来解释，未来的研
基因，可以减轻高脂饮食（ｈｉｇｈ－ｆａｔｄｉｅｔ，ＦＤＨ）介导的肝损伤，究应该检测Ｐａｒｋｉｎ基因的转录调控、基因的表观遗传修饰或
维持肝细胞存活。ＮＬＲ家族含热蛋白结构域蛋白３（ＮＡＣＨＴ，Ｐａｒｋｉｎ的翻译后修饰是否在癌症中发生了改变［１３］。Ｐａｒｋｉｎ基
，），是ＬＲＲａｎｄＰＹＤｄｏｍａｉｎｓ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ３ＮＬＲＰ３ＮＡＦＬＤ因缺失上调卵泡抑素使肝细胞以卵泡抑素依赖的方式抗凋
目前发现，线粒体自噬的调控机制主要包括自噬相关基因
等，泛素化蛋白进一步促进ＰＩＮＫ１磷酸化泛素，形成一个可使泛素链快速聚合的正反馈，泛素链与自噬相关蛋白ｐ６２结合进而诱导受损线粒体靶向ＬＣ３阳性的吞噬体，并在溶酶体中清除，完成线粒体自噬［４］（图１）。

【高中生物】干细胞“抗衰老”的现实与可能

【高中生物】干细胞“抗衰老”的现实与可能■韩忠朝人终将衰老，而抗衰老一直是中老年人的期望。

因此，许多人不遗余力地想办法延年益寿，希望保持强健的体魄和活力，从而更好地面对不断变化和竞争激烈的生存社会。

其中一个流行的抗衰老理论和干细胞相关技术是为了满足人们的需求。

衰老的本质什么是衰老？衰老的本质是什么？衰老是生物体随着时间的推移而自发和不可避免的过程，表现为结构和功能的退化、适应性和抵抗力的下降、对新事物的兴趣丧失、脱离现实和怀旧。

在生理学上，衰老是人类的诞生，也就是从受精卵形成到衰老和死亡的个体发育史。

人体衰老所表现的组织器官结构退行性变和机能降低，其本质是细胞衰减,而细胞的衰减又主要由干细胞衰减所致。

干细胞是探索人类生长、发育和衰老的核心环节。

从临床医学的角度来看，干细胞疗法可能会彻底改变许多疾病的治疗，尤其是通过组织和器官的替代和修复。

干细胞可以有效治疗血液病、自身免疫性疾病、糖尿病、多发性硬化症、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病等，并可能成为治疗老年疾病的新策略。

干细胞治疗已经在世界范围内开展。

目前，越来越多的科学家研究用干细胞治疗衰老相关疾病，甚至探讨用干细胞延长寿命。

大量的实验已经表明干细胞具有抗衰老作用，一些临床试验结果也初步显示干细胞对治疗衰老退行性疾病有效。

自体干细胞的作用和局限性既然干细胞抗衰老在理论上是成立的,那么实际应用的现状如何？事实上，干细胞抗衰老，就像干细胞治疗疾病一样，面临着各种需要解决的问题。

首先，是使用自己的干细胞还是其他人的干细胞。

从免疫学角度来看，自体干细胞不会被排斥，可以自然存活并发挥其功能。

然而，当人进入老年时期，其体内干细胞的数量和功能都降低，因此，取其自体干细胞抗衰老其实是拆东墙补西墙，如将脂肪或骨髓中的干细胞取些出来，注射到面部可以发挥一些改善面部衰老的作用，但用于全身性抗衰老则是徒有虚名。

然而，如果我们在新生儿期保存干细胞（如胎盘脐带干细胞），情况将有所不同。

衰老进程中非酒精性脂肪肝病自发产生的分子机制的研究进展

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.008·综述·衰老进程中非酒精性脂肪肝病自发产生的分子机制的研究进展刘金艳，张彬，许赛君，赵晓宏，许扬，谢勇非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝细胞从单纯性脂肪变性（SS）逐步发展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌进程中一系列疾病的统称[1]。

流行病学调查显示在全球范围内，NAFLD 的发病率约为25%，且呈现日益增长趋势[2]，在男性中，NAFLD 的患病率倾向于从年轻到中年人群增加，并且与NAFLD 的非老年患者相比，老年患者的NASH 和晚期纤维化患病率更高[3]。

美国器官共享网络联合会统计显示，2005 – 2017 年，NAFLD 发展为急慢性肝衰竭（ACLF）患者的候补注册人数从134 名增加到574 名，增长了331.6%，随着NAFLD-ACLF 注册人数的持续增长和年龄增长，患者死亡的风险激增[4]。

一项对日本1829 名女性的调查显示，NAFLD 的患病率在该群体中随年龄增长而增加，且与体重增加或代谢综合征的影响无关，表明衰老是绝经前妇女NAFLD 的危险因素[5]。

随着年龄增加，NAFLD 发病率和恶化程度也随之增加，已被世界卫生组织（WHO）确认为危害身体健康的慢性病。

迄今为止，NAFLD 的发病机制有“双重打击”和“多重打击”学说。

双重打击学说针对肝脏病变机制，认为肝细胞内脂肪增加，突出表现为甘油三酯蓄积和胰岛素抵抗引起的肝脂肪变性为第一重打击；肝细胞内的炎症反应、线粒体功能障碍和氧化应激等增强诱导NAFLD 发展为NASH、肝纤维化以及肝硬化为第二重打击[6]。

多重打击学说针对肝脏以外的诱导肝脏病变机制，认为遗传和环境因素的相互作用以及不同组织器官，诸如脂肪组织、胰腺、肠、肝脏等的代谢循环紊乱引发的广泛代谢失调诱发NAFLD[7]。

近年来的研究表明，伴随衰老导致的肝细胞代谢失调和炎症与NAFLD 发生和恶化呈现正相关性。

细胞衰老通路研究-概述说明以及解释

细胞衰老通路研究-概述说明以及解释1.引言1.1 概述细胞衰老是指细胞功能逐渐降低或失去活性的过程，是生物体老化的一个重要表现。

随着人类寿命的延长，细胞衰老相关研究变得愈发重要。

了解细胞衰老通路及其调控机制对于理解老龄化过程，预防和治疗与老龄相关的疾病具有重要意义。

细胞衰老过程中，存在多个重要的通路参与调控。

其中，Telomere 缩短和细胞表冠状磷酸酶p53通路是两个主要的研究领域。

Telomere是染色体末端的保护帽，它在每次细胞分裂过程中会缩短，随着细胞分裂次数的增加，Telomere会逐渐变短。

当Telomere缩短至一定长度时，会触发细胞周期停滞，防止有损基因组的细胞继续分裂。

而p53通路是一个非常重要的细胞衰老调控机制，它可以被DNA损伤等因素激活，促使受损细胞进入修复状态或诱导细胞凋亡。

细胞衰老通路的研究对于认识老化过程以及相关疾病的发生发展具有重要作用。

通过深入研究细胞衰老通路，我们可以揭示老化与疾病之间的关联，进一步探索延缓衰老和改善老龄相关疾病的方法与途径。

未来的研究方向将会更加聚焦于相关通路的精细调控机制，寻找更多可能的干预手段。

通过发掘新的靶点和药物，我们可以寻找到更有效的干预策略，延缓细胞衰老的进程，提高人类的健康水平。

相信随着科学技术的不断进步，细胞衰老通路研究将为人类健康带来更多新的突破。

1.2 文章结构文章结构可以分为以下几个部分：1. 引言：介绍细胞衰老通路研究的背景和意义。

可以提到细胞衰老在人体衰老过程中的重要性，并引出本文要探讨的两个主要通路。

2. 正文：首先给出对细胞衰老的明确定义，并解释其在细胞功能衰退和疾病发展中的关键作用。

然后详细介绍两个主要的细胞衰老通路：细胞周期停滞（cellular senescence）和端粒损伤（telomere dysfunction）。

- 细胞周期停滞：说明什么是细胞周期停滞，它是如何影响细胞功能和寿命的。

可以提及特定的分子机制和调控因子，以及与疾病关联的细胞周期停滞事件。

cell senescence名词解释

cell senescence名词解释cell senescence（细胞衰老）是指细胞失去分裂和增殖能力，导致不可逆转的生长停滞的生物学过程。

在细胞衰老过程中，细胞经历各种变化，如形态变化、基因表达变化和衰老相关标志物的积累。

这一过程是对癌症发展和肿瘤进展的保护机制。

例句:1.长期暴露在阳光下会导致皮肤细胞衰老。

Exposure tosunlight for a prolonged period leads to cell senescence in skin cells.2.经年累月的无脉冲激光暴露会引发视网膜细胞的衰老。

Long-term exposure to pulseless laser can induce cell senescencein retinal cells.3.研究表明，高血糖状态会加速胰岛细胞的衰老。

Studies have shown that high blood sugar levels accelerate cell senescence in pancreatic cells.4.某些药物可以延缓细胞衰老过程。

Certain medications can delay the process of cell senescence.5.细胞衰老在心脏病的发病机制中起着重要作用。

Cell senescence plays a critical role in the pathogenesis of heart disease.6.酒精摄入过量会加速肝脏细胞的衰老。

Excessive alcohol consumption accelerates cell senescence in liver cells.7.手术创伤可以触发机体产生细胞衰老现象。

Surgical trauma can trigger cellular senescence in the body.8.某些环境因素对肾脏细胞衰老具有促进作用。

铁死亡的发生机制及其在非酒精性脂肪性肝病_非酒精性脂肪性肝炎发生发展中的作用

!N"!铁死亡的发生机制及其在非酒精性脂肪性肝病／非酒精性脂肪性肝炎发生发展中的作用刘鸣昊，刘素彤，张丽慧，顾亚娇，尚东方，肖　准，赵文霞河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科，郑州４５００００摘要：铁死亡是脂质过氧化驱动、铁依赖的细胞死亡。

发生机制与铁稳态失衡、脂质过氧化及ＳＬＣ７Ａ１１－ＧＳＨ－ＧＰＸ４抗氧化系统有关。

在非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）／非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）的发生发展中发挥关键作用。

抑制铁死亡，几乎可以完全抑制ＮＡＳＨ发生。

通过对铁死亡发生机制及其在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ疾病中的作用和进展进行综述，并提出铁死亡研究的策略和技术手段，以期为ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ机制研究提供参考。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；铁死亡；脂质过氧化基金项目：国家自然科学基金（８１９０４１５４）；河南省科技攻关计划（２０２１０２３１０１６８）；河南省重点研发与推广专项课题（１９２１０２３１０４２５）；河南省中医药科学研究专项课题（２０１９ＪＤＺＸ２０５１）；河南省科技攻关计划项目（２０２１０２３１０４９５）；河南省特色骨干学科中医学学科建设项目（ＳＴＧ－ＺＹＸＫＹ－２０２００２４）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ／ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓＬＩＵＭｉｎｇｈａｏ，ＬＩＵＳｕｔｏｎｇ，ＺＨＡＮＧＬｉｈｕｉ，ＧＵＹａｊｉａｏ，ＳＨＡＮＧＤｏｎｇｆａｎｇ，ＸＩＡＯＺｈｕｎ，ＺＨＡＯＷｅｎｘｉａ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＳｐｌｅｅｎ－Ｓｔｏｍａｃｈ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＯＷｅｎｘｉａ，ｚｈａｏ－ｗｅｎｘｉａ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６６６６－９４６９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｔｙｐｅｏｆｉｒｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｄｅａｔｈｄｒｉｖｅｎｂｙｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｍｂａｌａｎｃｅ，ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄｓｌＣ７Ａ１１－ＧＳＨ－ＧＰＸ４ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｙｓｔｅｍ．Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）／ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ），ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｃａｎａｌｍｏｓｔｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＮＡＳＨ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨａｎｄｐｒｏｐｏｓｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｔｅｃｈｎｉｃａｌｍｅａｎｓｆｏｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＩｒｏｎＤｅａｔｈ；ＬｉｐｉｄＰｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９０４１５４）；ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒａｍｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０２１０２３１０１６８）；ＫｅｙＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＰｒｏｍｏｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（１９２１０２３１０４２５）；ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１９ＪＤＺＸ２０５１）；ＫｅｙＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０２１０２３１０４９５）；ＴＣＭＤｉｓｃｉｐｌｉｎｅＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃＢａｃｋｂｏｎｅＤｉｓｃｉｐｌｉｎｅｓｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（ＳＴＧ－ＺＹＸＫＹ－２０２００２４）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０５．０３７收稿日期：２０２２－０１－２０；录用日期：２０２２－０２－２８通信作者：赵文霞，ｚｈａｏ－ｗｅｎｘｉａ＠１６３．ｃｏｍ非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是最常见的慢性肝病之一，疾病谱从单纯性脂肪变到脂肪性肝炎，晚期纤维化和肝硬化［１］。

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重要特征，也是伴随机体的衰老肿瘤发病率明显升高
７］。的原因［
张晶，等．细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用
４４３
衰老细胞出现一系列改变，形态上体积增大，呈多角形，细胞核变大、有空泡形成，染色质聚集、固缩、碎裂、溶解，核膜内陷，胞质内亦可有空泡形成。细胞衰老相关标志物主要包括 β半乳糖苷酶（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ－ａｓｓｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ，ＳＡ－ｇａｌ）、ｐ１６ｃｉａｔｅｄβ－ β－
［９］［８］
的
一些衰老标志物还包括衰老相关的异染色质聚集等。
的间质细胞表型—神经细胞黏附分子（ｎｅｕｒａｌｃｅｌｌａｄ
ＩＮＫ４ａｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＮＣＡＭ）通常与Ｐ２１、Ｐ１６等衰老标１８］表明志物共表达于衰老的胆管细胞，且有研究［
［１－３］
ＮＡ损伤反应（ＤＮＡｄａｍａｇｅｒｅ不稳定等均可引起Ｄ
ＡＲＦｃｉｐ１ｓｐｏｎｓｅ，ＤＤＲ），持续的ＤＤＲ通过Ｐ１９－Ｐ５３－Ｐ２１ＩＮＫ４ａ和Ｐ１６－ＰＲｂ两条主要的细胞信号传导通路阻止
４４２
临床肝胆病杂志第３２卷第３期２０１６年３月㊀ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．３，Ｍａｒ．２０１６
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张㊀晶１，王炳元１，施军平２
（１中国医科大学附属第一医院老年消化科，沈阳１１０００１；２杭州师范大学附属医院肝病科，杭州３１００ｙｌｉｖｅｒ；ｃｅｌｌａｇｉｎｇ；ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
㊀㊀衰老是生物界的普遍规律，细胞作为机体的基本结构单位，也经历着从新生到衰老的过程，细胞衰老不仅仅是机体衰老的基础，也是细胞最基本的一种生物学行为。研究
摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种非酒精原因所致的以肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，肝硬化及肝细胞癌是ＮＡＦＬＤ的两个最为重要的肝病结局。细胞衰老是细胞脱离正常周期不可逆地丧失增殖能力后进入的一种相对稳定的状ＡＦＬＤ肝纤维化进程及肝细胞癌变的发生发展密切相关，为ＮＡＦＬＤ态，是细胞生命活动的一种客观规律。研究表明细胞衰老与Ｎ相关肝硬化及肝细胞癌的防治提供了一个新的思路。关键词：脂肪肝；细胞衰老；肝硬化；癌，肝细胞中图分类号：Ｒ５７５．５㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀㊀文章编号：１００１－５２５６（２０１６）０３－０４４２－０４
６］ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ＳＡＳＰ）改变［。ＳＡＳＰ是衰老细胞的另一个
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１６．０３．００８收稿日期：２０１５－１１－０５；修回日期：２０１５－１１－２０。基金项目：国家自然科学基金项目（８１５７０５２４）；浙江省自然科学基金项目（ＬＹ１４Ｈ０７０００４，ＬＹ１５Ｈ０７０００４）作者简介：张晶（１９８８－），女，在读博士，主要从事非酒精性脂肪性肝病与细胞衰老相关方面的研究。通信作者：施军平，电子信箱：１３９５７１２１１９９＠１２６．ｃｏｍ。
１７］炎中证实［，它通过多种机制参与肝纤维化进展。１７］Ｓａｓａｋｉ等［研究显示，非酒精性脂肪性肝炎胆管细胞
、ｐ２１等。
ＳＡ－ｇａｌ被认为是最主要的衰老标志物，在老化的 β－组织中均能被发现，并且其数量随细胞增殖而成倍增长，同时衰老细胞的增殖标志物如细胞增殖核抗原Ｋｉ－６７和５－溴－２－脱氧尿苷缺失。最新发现２㊀细胞衰老与ＮＡＦＬＤ肝纤维化肝纤维化是各种损伤因子持续作用于肝脏而引起的一种病理修复状态，表现为细胞外基质（ｅｘｔｒａ－ｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的大量沉积。肝纤维化时发生各型细胞的衰老，不同细胞的衰老在肝纤维化发生发展中发挥的作用并不相同，有时甚至截然相反。肝纤维化的发生及逆转主要是ＥＣＭ的产生、堆积及降解过程，肝星状细胞（ＨＳＣ）是肝损伤时生成ＥＣＭ的主要细胞来源，抑制ＨＳＣ的活化、增殖及向肌ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＭＦＢ）的转变是目前肝纤成纤维细胞（维化研究与防治的主要措施。近来研究表明，诱导ＨＳＣ衰老可阻断其增殖活化，对肝纤维化的发生及逆转具有重要意义，如Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ等
ＮＡＦＬＤ胆管细胞可通过上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）介导纤维化过程，提示衰ＭＴ参与纤维化的进展。由老的胆管细胞可能通过Ｅ于ＨＳＣ位于窦周间隙，所以ＨＳＣ激活后主要引起窦周纤维化，正常门静脉周围没有固定的ＨＳＣ，对于ＮＡＦＬＤ进展为更重要的门静脉周围以及桥接部位纤维化的机制，可能与胆管细胞衰老有关。体外培养发现衰老的胆管上皮细胞分泌细胞炎症趋化因子配体２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｃｙｔｏｋｉｎｅｓｌｉｇａｎｄ２，ＣＣＬ２）使ＨＳＣ发生迁移，ＮＡＦＬＤ患者肝活组织检查标本同样发现纤维化分期达到３－４期者，衰老的胆管细胞明显增多，且衰老的胆管细胞通常表达ＣＣＬ２，可见衰老的胆管细胞通过分泌趋化因子使ＨＳＣ到达门静脉周围并被活化，参与ＮＡＦＬＤ门静脉周围和桥接部位纤维化的发生，导
Ｒｏｌｅｏｆｃｅｌｌｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ
ＺＨＡＮＧＪｉｎｇ，ＷＡＮＧＢｉｎｇｙｕａｎ，ＳＨＩＪｕｎｐｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００１，Ｃｈｉｎａ）ｖｅｒｓｉｔｙ
有双相性，早相反应快速强烈而短暂，持续而不可逆的损伤则使强烈的ＤＤＲ逐渐下降，同时激活其他的信号通路如Ｐ３８ＭＡＰＫ／ＰＫＣ通路和核因子－Ｂ等，导 к 致衰老相关分泌表型（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｅｃｒｅｔｏｒｙ
ＰＲｂ正性调节的上游蛋白，两者都通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）在细胞周期检查点上阻止周期进程。两条通路有各自的上游调控蛋白、下游效应物、侧支修饰，相互之间又
５］。ＤＤＲ引起的细胞衰老机制具有复杂的交叉联系［
表明细胞衰老参与多种生理及
细胞周期进程，使细胞脱离正常周期，最终不可逆地
４］丧失增殖能力，进入一种稳定的状态，即细胞衰老［。ＩＮＫ４ａ信号通路中的Ｐ５３刺激Ｐ２１基因转录，Ｐ１６亦是
病理过程，不仅与肿瘤发生有关，也与冠心病、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、肝损伤等有密切关系。非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）患病率与日剧增，已成为最常见的慢性肝病之一，细胞衰老与ＮＡＦＬＤ的关系引起了学者们的广泛关注，对其进行系统的研究有望为ＮＡＦＬＤ相关肝硬化及肝癌的防治提供一个新的方法。１㊀细胞衰老的主要信号通路和标志端粒缩短、基因组损伤、癌基因活化、表观遗传学
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓａｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｙｎｄｒｏｍｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｆａｔｔｙｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｄｕｅ