中药安全性评价

二、有毒中药的分级
1、古代中医对中药毒性的分级法 《神农本草经》：有毒、无毒 《内经》： 大毒、常毒、小毒 《本草纲目》：大毒、有毒、小毒、
微毒
2、近代中医对中药毒性的分级
表1 1977年WHO颁布的化学物质的急性毒性分级标准
毒性分级
剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒
大鼠、小鼠 LD50(mg/kg)
(7)、含其它毒性成分的有毒中药
雷公藤：雷公藤碱。对人、犬、猪的毒性很 强，但对羊、兔、猫、鱼却无毒性，故可用 羊血解毒。雷公藤中毒可致胃肠道、心、肝、 肾、血液系统、中枢神经多脏器系统受损。 月经紊乱，甚至闭经；精子生成受阻，影响 精子发育。 祛风除湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒
钩吻：钩吻碱，强毒。对神经系统具有强 烈的毒性作用。消化道易吸收，对胃肠 有直接刺激作用。吃下后肠子会变黑粘 连，人会腹痛不止而死。
<5 5~50 50~500 500~5000 5000~15000
>15000
三、常见有毒中药
1、常见植物类有毒中药
(1)、含乌头碱类的有毒中药 ：
如川乌、草乌、附子、关白附、雪上 一枝蒿等。
乌头碱0.2mg可致人中毒，2~6mg即可 致人死亡 。
毒理学机制：兴奋迷走神经，中枢神 经先兴奋后麻痹，心律失常和呼吸麻痹是 致死的可能机制。
（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成分 及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增 强。
（3）认识提高，诊断水平提高，检出率提高。 （4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，
长期、大量用药增多。
（5）误导宣传：“安全无毒”，忽视不良 反应，缺乏警惕。
（6）中药安全性的研究、监测，管理不够。 中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成 一门科学，亦未达到GLP要求。
第十七章 中药安全性评价
１ 对中药安全性的基本认识
(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无 毒”的提法是不科学的。
(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药 用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题 发挥，禁用中药，也是不对的。
2 中药毒副作用及不良反应有上升趋势
（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率 增大。
中药中毒的临床评价
一、肝毒性
1、中药中毒引起的肝损伤
两种可能：药物本身肝毒性作用(如黄药子)； 炮制等加工不当，给药途径、剂型、剂量不合理引 起药源性肝病。
（7）中药的农药残留、重金属、霉菌毒素等含量过 高，亦可造成中毒和产生不良反应。
（8）中药的应用强调在中医理论的指导下，合理选 方用药。但近年来中药应用广泛，特别是一些西医 以及在国外，很难在中医理论指导下正确使用中药， 因使用不当而产生不良反应者，亦时有耳闻。
（9）中药质量不合要求，中药材、中成药，特别是 中药注射剂，由于质量不合要求而产生不良反应 者，占有重要比例。由于中药（特别是复方制剂） 的质量标准很难达到西药（化学纯品）的要求， 因而，因质量问题而发生不良反应者，尤应重视。
过量使用会导致中毒，最小致死量以 阿托品计为2~10mg。
毒理学机制：抑制副交感神经，兴奋 中枢神经。

莨 菪 碱 类
华佗麻沸散有效成分就是东莨菪碱
(3)、含秋水碱类的有毒中药
如山慈姑、光慈姑、金针姑、苎（zhu) 花(俗称黄花菜或萱草)、野百合等均含有 秋水仙碱。
秋水仙碱的毒性剧烈，最小致死量为 6mg。
氢氰酸致死量为50mg。
毒理机制：进入机体经自身酶作用水 解为糖及氢氰酸，氰离子与线粒体中细 胞色素氧化酶的铁结合，切断细胞的氧 化呼吸链。
氰 苷 类
羊角拗、北五加皮、洋地黄叶、 罗布麻等中药中均含有强心苷类。
强心苷小剂量时有强心作用，大剂量 可致中毒。内服洋地黄叶2~3g可致死。
(2)、根据药物中毒剂量及中毒的时间分级 大毒：剂量很小、中毒明显、症状快。 有毒：剂量较大、症状慢。 小毒：剂量超大、蓄积后才致中毒
(3)、根据中毒后临床表现的程度进行分级 大毒：症状很严重，主要脏器损伤明显， 甚至死亡，如斑蝥、生草乌等。 有毒：症状较重，主要脏器损伤，量过大 会致死亡者，如附子、蜈蚣等。 小毒：症状较轻，组织器官无损伤，不致 死，如吴茱萸、细辛等。
潜伏期
<10min
中毒 严重 重要脏器 死亡 5~15g/kg 较远
10~30min
小毒 一般副反应 少见脏器损
害 不易死亡
16~50g/kg
很远
>30min或蓄 积
(1)、根据中药有效量与中毒量差值的大小 分级： 大毒：两者之间非常接近，如砒霜 中毒：两者之间相对接近，如巴豆 小毒：两者之间相对较远，如川楝子 无毒：两者差别很大。
二、中药中农药残留导致的毒性
1、中药材种(饲)养现状
1957年以前：靠自然资源。
1957年以后：开始人工种(饲)养试验。
现在：主要靠人工种植，品种达400多 种，约占中药材使用品种的30%，种植面 积约1800~2000万亩，所提供的中药材商 品量约占全国供应量的70%。年产量约40 万吨，国内销售约38万吨，出口约2万吨。
毒性最强的蓄积物。
镉可影响钙/磷代谢，导致骨骼脱钙； 影响蛋白质代谢，致代谢酶活性异常。
急性中毒后有呕吐、腹泻等胃肠炎症状； 慢性中毒则有贫血、黄疸、门齿失去正常 光泽而呈枯槁的白色；也会导致生殖功能 异常，出现睾丸萎缩、母畜不育、流产、 死胎等。
四、对中药的不当使用 1、超量用药 2、用药时间过长 3、品名混用 4、药品质量 5、个体差异 6、配伍禁忌 7、煎煮不当 8、炮制加工不当
毒理机制：直接刺激胃肠道，损害心 肌及神经系统。
强 心 苷 类
(6)、含毒蛋白类的有毒中药
如蓖麻子、苍耳子、巴豆、相思豆、 苦楝子、苦楝皮等的毒性成份除蓖麻碱、 苍耳碱、巴豆油外，均含有毒性极大的 有毒蛋白。
毒理学机制：损伤心、肝、肾等实质 性器官，并导致溶血作用和局部组织坏 死。
毒 蛋 白 类
<1 1~50 51~500 501~5000 5001~15000
人口服的可能致死量(g)
0.06 4 30
250 1200
实际无毒
>15000
>1200
表2 中药的毒性分级
指标 中毒症状
大毒 十分严重
脏器损害 重要脏器
用量较大
LD50(小鼠 灌胃)
有效量与中 毒量差值
死亡 <5g/kg 十分接近
毒性机制：损伤中枢神经、循环系统、 造血系统、胃肠道及肾脏，长期服用可引 起粒细胞减少或再生障碍性贫血，服用量 再大时可能会因呼吸麻痹而死亡。
秋 水 碱 类
(4)、含氰苷类的有毒中药
如苦杏仁、白果、桃仁、亚麻仁、大 枫子、枇杷仁、李子仁、樱桃核等中药 均可水解产生氰离子和氢氰酸，其中氢 氰酸有剧毒。
3、现代中医对中药毒性的分级法 《有毒中药大辞典》：
极毒、大毒、有毒、小毒 《毒药草本》：
大毒、有毒、小毒 《中药新药与临床药理》：
大毒、中毒、小毒 2000年《中国药典》：
大毒、有毒、小毒、无毒
表3 按LD50（mg/kg）分级
毒性 极毒 剧毒 高毒 中等毒 低毒
实际无毒
LD50（mg/kg）
砷(As):
As2O3对鸡平均致死量为0.05~0.3g； 亚砷酸钠为0.01~0.1g；亚砷酸为 0.26~0.36g。
微量砷对机体造血功能和细胞生长有 利，机体内砷过量会抑制许多酶活性， 干扰氧化磷酸化，阻碍细胞呼吸作用， 导致丙酮酸在体内蓄积，线粒体受损， 影响氧的运输而致全身缺氧。
镉(Cd):
其它
2、常见矿物类有毒中药
(1)、含汞化物毒性成分的有毒中药
如朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、 白降丹(即水火丹，降药)等均含有汞化物 毒性成份。
中毒机制：汞离子与酶蛋白的巯基结 合，使酶失去活性，从而阻碍细胞的呼 吸和正常代谢。
(2)、含砷化物毒性成分的有毒中药
如砒霜、毒砂(砷黄铁矿)、雄黄和雌 黄及其人工制品，人用中成药如牛黄解 毒丸、太乙神精丹、枯痔散、三品一条 枪等的毒性成份为砷化物。
汞(Hg):
用含甲基汞7.8mg/kg的饲料喂鸡后， 21天内全部会出现中毒现象。汞的靶器 官为神经组织，也会对其它组织造成损 伤。人的血液中汞含量达200µg/L时，会 出现肾障碍、中枢神经系统障碍、震颤 甚至麻痹。
汞进入机体后被氧化成汞离子，与 血浆蛋白结合，尤其是疏基化合物。易 引起胃肠炎，神经症状。
又名：断肠草（由来自神农）
马钱子：番木鳖碱(士的宁)和马钱子碱。 中毒机制是兴奋中枢神经系统；
主治风湿顽痹，肌肤麻木，肢体瘫痪，喉痹癫 痫，跌扑损伤骨折，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗 症，类风湿性关节痛。 （宋太宗赵光义用马钱子毒杀南唐后主李煜）
罂粟：吗啡、可待因，罂粟碱。抑制呼 吸中枢，成瘾，松弛平滑肌，肝毒性。
2、这些重金属盐的危害性
铅(Pb):
鸡一次内服铅160~600mg/kg后，会 因急性中毒而死；铅在人体内蓄积到 120mg/dl以上会出现中毒症状。
症状：抑制血红素合成酶、损伤红细 胞膜，导致贫血；中枢神经系统损伤； 铅还会导致细胞线粒体基质受损、氧化 磷酸化作用下降、膜通透性增加，影响 细胞的呼吸功能和能量代谢。
乌 头
( 乌 头 碱 类)
乌头
治大汗亡阳、四肢厥逆、霍乱转筋、肾 阳衰弱的腰膝冷痛、形寒爱冷、精神不 振以及风寒湿痛。
东汉末年，关羽中毒箭，华佗为关羽刮 骨疗毒，其毒即为乌头毒。
传说：古希腊、赫拉克勒斯、三头狗
(2)、含莨菪碱类的有毒中药
如曼陀罗、天仙子、闹羊花、颠茄、 洋金花、雪莲花(山莨菪)、华山参等。
（7）商业行为的干扰，药品说明书上回避 毒副反应，禁忌症及警示性内容。
以上原因导致中药不良反应有上升趋势。