RAS及抑制剂
肝癌药物新成果—RAS抑制剂
肝癌药物新成果—RAS抑制剂肝癌给患者带来的痛苦是难以想象的，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。
肝癌到了晚期再进行治疗的话，难度会变得相当大，往往存在不易控制转移，预后差的特点。
有些患者也是可以进行手术治疗的，不过主要是针对身体素质好，且转移部位单一，瘤体较小的肝癌患者，但手术切除容易导致复发，甚至引起严重并发症，多不主张手术治疗。
由于肝癌患者晚期身体状况较差，多数易发生扩散转移，治疗时要以控制症状、增强疗效、提高患者免疫力为原则。
部分患者可考虑化疗或者放射治疗，但须考虑患者的承受能力，根据具体的病情和患者综合素质选择。
靶向治疗也成为了癌症晚期较主要的治疗方法之一，因为很多患者都会发生不同类型的基因突变，所以靶向药物也就应运而生。
经过放疗后的肝癌患者有可能产生一系列的功能紊乱与失调，如精神不振，食欲下降，身体衰弱，疲乏，恶心呕吐，食后胀满等副作用。
而且大多数肝癌晚期患者都会有肝功能的减损，故饮食宜选用清淡、易消化，不宜进食过多高蛋白、高脂肪食品，因高蛋白、高脂肪饮食会加重肝脏、肾脏的负担，甚至可能诱发肝性脑病（肝解毒能力下降，过多的蛋白质分解产生大量的氨积聚在血液中，进入大脑使患者出现精神症状甚至昏迷、死亡）。
化疗其实主要就是使用药物来杀死肝癌细胞，所以对患者的身体会有较大的副作用。
对肝癌较为有效的药物以CDD[P为首选，常用的还有5Fu、阿霉素（ADM）及其衍生物、丝裂霉素、VP16和氨甲喋呤等。
一般认为单个药物静脉给药疗效较差。
采用肝动脉给药和（或）栓塞，以及配合内、外放射治疗应用较多，效果较明显。
对某些中晚期肝癌无手术指征，且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者可采用联合或序贯化疗。
靶向治疗是药物能够直接作用于发生突变的位点，更为准确地抑制癌细胞的增生与分化，成为治疗癌症的一个重要手段。
在服用靶向药物前，需做基因检测来判断发生突变的基因类型，才能对症下药。
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧素转换酶抑制剂和血管紧素受体阻断剂如何选用友祥秀凤阜宁县中医院阜宁 224400肾素-血管紧素-醛固酮系统（RAS）是机体最为复杂的循环和局部神经-分泌-体液调节系统。
RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代、发育、衰老等体绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。
1.RAS组成：肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧素原水解成血管紧素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧素转换酶（ACE）作用后生成血管紧素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。
此Ang II是体最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。
Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。
Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。
有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。
这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。
ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。
有生物活性的血管紧素与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物学效应。
这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（IRAP）等。
2.ACEI与ARB作用机制ACEI能竞争性地阻断Ang I转化为Ang II，从而降低循环和局部的Ang II水平，抑制其产生的氧化、炎性细胞黏附和纤维化等病理生理效应。
RAS及抑制剂ppt课件
常用药及其药动学特点
药 名 卡托普利 依那普利 赖诺普利 苯那普利 captopril enalapril lisinopril benazepril SH 70 2 肾 2～3 COOR enalaprilat 40 11 肾 2.5～10 1～2 25 12 肾 10～40 1 COOH COOR 37 11(21) 肾+(胆) 5～20 1 福辛普利 fosinopril POOR 34 4* 胆+肾 10～80 1 活性基团 活性产物 F (%) T1/2 (h) 消除 次/ 日
0
4
15Leabharlann 第二节 血管紧张素转化酶抑制剂
ACEI 的分类及药动学特点
• 药代动力学分类: (1)卡托普利类似药 (2)前体药(Prodrugs) (3)赖诺普利类似药 • 化学结构分类: (1)含巯基类 (2)含羧基 类 (3)含次膦酸基类 • 药动学特点：⑴多为前药 ⑵多经肾排泄， 部分双通道排泄 ⑶作用时间长于血浆 半衰期
↓
← ACE → ↓
失活肽
↓
NO
血管紧张素Ⅱ
↓ AT1
醛固酮释放 →水钠潴留 血管收缩 → 外周阻力↑ 促生长增殖→心血管重构 促交感末梢 NE 释放
EDHF PGI2
↓
血管舒张 抗生长增殖
肾素分泌及调节
• 肾内机制
致密斑 NaCl • • •
•
腺苷释放 PG释放
肾素释放
肾内压力感受器 交感神经张力 体液因素：PG, DA, AVP, NE, AngⅡ 药物：袢利尿药、RAS抑制、利尿或扩管药、 抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制：cAMP 、Ca2+
血管紧张素受体亚型的特点
受体亚型 氨基酸/分子量 与AT1A同源 AngⅡ 亲和力 AngⅢ 信息转导 主要分布 选择性拮抗剂 Ki﹤1 nmol/L Ki ≈30 nmol/L G蛋白偶联，激活PLC、PLA2 PLD2、Ca2＋通道，抑制AC AT1A 359 / 40855 AT1B 359 / 40949 94% AT2 363 / 41220 34% Ki﹤1 nmol/L Ki﹤10 nmol/L 激活蛋白酪氨酸 磷酸酯酶
ras蛋白名词解释
ras蛋白名词解释RAS蛋白是一种重要的信号转导分子，它在细胞内起着调控细胞增殖、分化和存活的关键作用。
RAS蛋白家族包括Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS)、Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) 和 Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog (NRAS)三种成员。
RAS蛋白是一个GTP酶，在细胞内起着开关的作用。
当RAS蛋白结合到GTP时，它会被激活，并通过下游信号通路传递细胞生长和分化的信号。
而当RAS蛋白结合到GDP时，则处于不活跃状态。
RAS蛋白通过与其下游效应器相互作用，调控多个信号通路的激活。
其中一个重要的下游信号通路是MAPK（Mitogen-activated protein kinase）信号通路，它参与了细胞生长和分化的调控。
当RAS蛋白激活后，它可以通过激活MAPK通路，导致细胞核内的转录因子激活，从而调节基因表达，影响细胞的生物学功能。
RAS蛋白还可以通过调节PI3K（Phosphoinositide 3-kinase）信号通路，影响细胞的存活和增殖。
当RAS蛋白激活后，它可以激活PI3K，进而激活Akt信号通路，促进细胞的生长和存活。
此外，RAS蛋白还能调节细胞骨架的重排和细胞黏附，影响细胞迁移和浸润的能力。
RAS蛋白因其突变与一系列肿瘤的发生密切相关，成为人类研究的热点。
突变的RAS蛋白会导致其不受正常调控，在细胞内不断处于活跃状态，进而促进细胞的异常增殖和肿瘤形成。
据研究表明，RAS突变在多种癌症中广泛存在，如胰腺癌、结直肠癌和肺癌等，成为了药物靶点的重要候选。
因为RAS蛋白在细胞增殖和肿瘤发生中的关键作用，研究人员一直努力寻找RAS蛋白的调控机制和抑制剂。
尽管RAS蛋白目前被认为是难以靶向的，但在近年来的研究中，一些新的药物靶向RAS蛋白的策略已经取得了一定的进展，为RAS相关疾病的治疗提供了新的希望。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。
根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。
肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。
自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。
1 RAS抑制剂药物类型传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。
最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。
不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。
其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。
研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。
药物化学4影响RAS系统的药物
副作用 少数病人出现皮疹和味觉消失等。
特点 与其它降压药相比，该类药物具有以下特点：
①适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快
②长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍
③可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大 ，可发挥直接及间接的心脏保护作用。
OO N
N H O COOH
4.2.7作用于离子通道的药物
1、钙拮抗剂 2、钾通道开放剂 钾通道开放剂的作用十分广泛，特别是作用于ATP敏感钾通道 ，其临床应用前景相当诱人。这些作用包括降压，抗心绞痛， 对心肌缺血的保护作用，治疗外周血管阻塞性疾病，抗哮喘， 对抗平滑肌（膀恍，输尿管等）过敏反应及治疗肌疲劳等。
钾通道开放剂降压作用是最早被发现的药理作用，与钙拮抗剂 不同，钾通道开放剂的降压活性来自对血管平滑肌的直接舒张 作用，降压活性比钙拮抗剂强。目前认为钾通道开放剂的降压 机理是：作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降 低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降。
4.2.8 利尿剂
4.3抗心律失常药
起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。
疾病如动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进以及肺病都可能是始发诱因。
心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。
针对心律失常发生的机制，药物的基本电生理作用概括如下：
1．降低自律性，药物抑制快反应细胞Na+内流或抑制慢反应细胞Ca2+内流 就能降低自律性。药物促进K+外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电 位，也将降低自律性。
Cl N
OH N
NN N NH
特异性的AT1受体拮抗剂。它的作用时间 长，无内在拟All活性。 可用于高血压和充血性心力衰竭。本品没
RAS抑制剂作用和功能
RAS抑制剂减少蛋白尿，保护肾脏已有多项RCT研究证实，RAS抑制剂治疗在有效减少蛋白尿的同时能够保护肾脏，延缓慢性肾脏病的进展。
REIN和MICRO-HOPE研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗可减少非糖尿病及糖尿病患者的尿蛋白排泄率，降低心血管事件的风险。
AIPRI研究显示，对于合并慢性肾功能不全的患者，贝那普利与安慰剂相比，可使轻中度慢性肾功能不全患者发生肾脏终点事件（血清肌酐水平增加1倍、进入终末期肾脏病或死亡）的危险性减少38% 。
ESBARI研究证实，即便是血清肌酐值>3mg/dl的晚期（第4期）肾功能不全患者，用ACEI（贝那普利）治疗36个月时蛋白尿减少52%，内生肌酐清除率下降的危险降低24%，发展至终末期肾脏病的风险降低40%，主要终点减少43%（图2），并且ACEI对肾功能的保护独立于其降压作用。
同样，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）使2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值降低35%，达到肾脏硬终点的危险性降低16%。
由于蛋白尿（微量白蛋白尿）也是预示心血管事件的危险因素，因此减少蛋白尿也可能改善心血管病预后。
RENAAL研究结果表明，ARB减少2型糖尿病因心力衰竭而住院的次数，但不影响心血管的联合终点率（死亡和致残）。
目前尚无更多循证医学证据表明干预蛋白尿能改善慢性肾脏病人群的心血管病预后。
增加RAS抑制剂的抗蛋白尿效应尽管已有研究表明，增加RAS抑制剂的剂量可能会增强其抗蛋白尿作用，但针对蛋白尿的治疗能否改善慢性肾脏病的预后硬终点尚无循证医学证据。
为探索RAS抑制剂抗蛋白尿的最佳剂量及其对肾脏预后的影响，我们近年在中国慢性肾脏病人群中进行了一项前瞻、随机、开放标签、终点分析设盲的单中心临床研究——ROAD（Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses，最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护）试验。
该研究共纳入360例有临床蛋白尿(尿蛋白定量>1.0g/d，超过3个月)和肾功能减退（血肌酐133～442 mmol/L）的非糖尿病慢性肾脏病患者，随机分入4组。
RAS在高血压病治疗中的应用
肾脏保护作用
RAS抑制剂可减少肾脏受损风 险，延缓慢性肾脏疾病的进展。
局限性和不足之处
1 咳嗽副作用
ACE抑制剂使用时可能引起咳嗽，有时会影响患者的生活质量。
2 血钾异常
RAS抑制剂可能导致血钾浓度异常升高，尤其是肾功能不全患者。
3 与妊娠的风险
RAS抑制剂在妊娠期间使用可能对胎儿造成损害，需要谨慎应用。
未来研究和发展方向
1
新型RAS抑制剂
2
探索新的RAS抑制药物，以获得更好的
治疗效果和安全性。
3
个体化治疗
根据患者的基因和临床特征，开发更加 个体化的RAS治疗方案。
治愈高血压
通过靶向RAS系统的其他分子和途径， 寻求实现高血压的彻底治愈。
RAS在高血压病治疗中的 应用
欢迎来到这个关于RAS在高血压病治疗中的讲座。RAS是一种重要的生物大分 子，它在高血压的形成和发展过程中扮演着关键角色。
什么是RAS?
RAS(肾素-血管紧张素系统)是一个调节体液平衡和血压的关键系统。它包括一系列酶和激素，如肾素、血管紧 张素I和血管紧张素II。
RAS与高血压的关系
血管收缩
RAS导致血管紧张素II产生，引起血管收缩，增加血压。
水钠潴留
RAS刺激肾脏排钠能力下降，导致体内水钠潴留，增加血容量和血压。
交感神经兴奋
RAS激活交感神经，增加外周阻力和心率，进一步升高血压。
RAS在高血压治疗中的作用
RAS在高血压治疗中扮演着重要角色，通过抑制RAS系统的活性，可以有效降 低血压。RAS抑Biblioteka 剂的类型与作用机制ACE抑制剂
阻断血管紧张素转化酶，抑制 血管紧张素II的产生。
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第一节 肾素-血管紧张素系统 肾素RAS） （RAS）的组成及功能
RAS组成： 组成： 组成 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 血管紧张素原及血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（ 血管紧张素受体（AngⅡ受体：AT-R） Ⅱ受体： ） 局部组织RAS 局部组织 激肽释放酶—激肽 激肽—前列腺素系统 激肽释放酶 激肽 前列腺素系统
血管紧张素原
激肽原
↓肾素
血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
↓
缓激肽 → B2-受体 受体
↓
← ACE → ↓
失活肽
↓
NO EDHF PGI2
血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ
↓ AT1
醛固酮释放 →水钠潴留 水钠潴留 外周阻力↑ 血管收缩 → 外周阻力 促生长增殖→心血管重构 促生长增殖 心血管重构 促交感末梢 NE 释放
ACEI 的适应证
疗效肯定的适应证 ＊高血压 ＊CHF ＊心肌梗塞 ＊ LVH ＊糖尿病肾病 可能适应证 ＊心肌缺血 ＊脑血管意外 ＊动脉粥样硬化 ＊非糖尿病肾病
ACEI 的不良反应
与AngⅡ↓有关的反应： Ⅱ 低血压、高血钾、肾功能受损。 与BK有关的反应: 咳嗽、血管神经性水肿。 久用血锌降低或巯基引起 皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少、 蛋白尿等。 应用禁忌： 肾动脉狭窄，严重梗阻性心肌病等禁用; 严重心衰、严重咳嗽、妊娠妇女等慎用。
对心血管功能的影响
血压升高 心脏功能受影响小 肾脏：尿生成减少； AngⅡ抑制肾素分泌 抑制肾素分泌。 肾脏：尿生成减少； Ang 抑制肾素分泌。 内源性纤溶系统 纤溶 BK → tPA↑ ↑ ACE ↓ 血栓形成 AngⅡ→ PAI-1↑ 动脉硬化
RAS与疾病的关系 与疾病的关系
1. 心血管疾病： 高血压、CHF、冠心病及 心血管疾病： 高血压、 、 心血管重构等 2. 其它疾病 3. ACE 基因多态性与疾病 基因多态性与疾病: 心肌梗塞、 心肌梗塞、 LVH、肾功能恶化等 、
ACEI 治疗CHF 的作用 治疗CHF
①抑制循环及局部组织RAS，抑制BK降 解，从而降低心脏前后负荷，降低心肌 耗氧量，使心输出量增加，心、脑、肾 血流量增加； ②有利于CHF病人神经内分泌水平和心功 能的恢复； ③阻止或逆转心肌及血管壁肥厚作用。
AngⅡ→AT1 Ⅱ
PLC-β PLD2 PLA2 AC↓
IP3 →［Ca2+］i ↑ ［ DAG → PKC AA cAMP↓ PG 、TXA2 LT PKA↓
Ca2+内流，Ca2+释放，c-fos、c-myc、c-jun 表达 内流， 释放，
AT1信号转导通路
RAS的生理和病理生理作用 RAS的生理和病理生理作用
ACEI与药物的相互作用 ACEI与药物的相互作用
利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压 利尿药： 和CHF，明显增效。 ，明显增效。 β-受体阻滞剂：可合用。 受体阻滞剂： 受体阻滞剂 可合用。 钙拮抗剂：与DHPs合用有明显协同作用， 钙拮抗剂： DHPs合用有明显协同作用 合用有明显协同作用， 用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 用于严重高血压或顽固高血压效果良好。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。 环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效 环加氧酶抑制剂： 可降低。 可降低。
benazeprilat fosinoprilat 37 11(21) 肾+(胆) 胆 5～20 ～ 1 10～40 ～ 34 4* 胆+肾 肾 10～80 ～ 1 ﹥50
剂量(mg) 12.5～50 剂量 ～
ACEI的临床应用及进展 ACEI的临床应用及进展
高血压
高血压病与RAS 高血压病与RAS 降压机制及疗效 ACEI的降压特点: ①降压明显但不伴有反射性心 ACEI的降压特点 的降压特点: 率增加； 率增加；②长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢 障碍； 防治或逆转心血管重构； 不减少心、 障碍；③防治或逆转心血管重构；④不减少心、脑、 肾等重要器官血流量， 肾等重要器官血流量，能改善糖尿病肾病者的肾血 改善生活质量的作用优于其它抗高血压药； 流；⑤改善生活质量的作用优于其它抗高血压药； ⑥长期用药无耐受性，停药无反跳现象。 长期用药无耐受性，停药无反跳现象。
血管紧张素受体亚型的特点
受体亚型 氨基酸/ 氨基酸/分子量 与AT1A同源 AngⅡ Ⅱ 亲和力 AngⅢ Ⅲ 信息转导 主要分布 选择性拮抗剂 Ki﹤1 nmol/L ﹤ Ki ≈30 nmol/L G蛋白偶联，激活PLC、PLA2 蛋白偶联，激活 蛋白偶联 ＋通道，抑制AC PLD2、Ca2＋通道，抑制 肾上腺、 肺、血管、肝、 肾上腺、 血管、 肾、脑 脑垂体 洛沙坦 Ki﹤50 nmol/L ﹤ DTT AT1A 359 / 40855 AT1B 359 / 40949 94% AT2 363 / 41220 34% Ki﹤1 nmol/L ﹤ Ki﹤10 nmol/L ﹤ 激活蛋白酪氨酸 磷酸酯酶 胎胚组织、幼脑、 胎胚组织、幼脑、 肾上腺髓质、卵巢 PD123319 CGP42112A
ACEI 与 ACE 结合
←ACE ←卡托普利 卡托普利
ACEI 的药理作用
(1) 减少 减少AngⅡ生成： Ⅱ生成： 舒张血管， 改善全身及心、 ① 舒张血管 ， 改善全身及心 、 肾 、 脑血流 动力学； 减少醛固酮释放， 动力学；②减少醛固酮释放，减少水钠潴 抑制交感递质释放； 留；③抑制交感递质释放；④逆转心血管 重构。 重构。 (2)保存 的作用 保存BK的作用 保存 (3)抗氧化与清除自由基作用 抗氧化与清除自由基作用 (4)其它：肾素释放增加，Ang(1-7)生成增加 其它：肾素释放增加， 生成增加 其它
AngⅡ AngⅡ生成的其它途径
chymase（糜酶）途径： 糜酶为特异性 （糜酶）途径： AngⅡ生成酶，30kD，在肥大细胞、内皮 Ⅱ生成酶， ，在肥大细胞、 细胞、间质细胞中合成并贮存， 细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心 间质区、血管周围区域等， 间质区、血管周围区域等，是心血管局部 AngⅡ的主要生成途径。 Ⅱ的主要生成途径。 afamostat 敏感途径： 可被 afamostat 抑 敏感途径： 制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、 制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白 酶G、血管舒缓素可能参与 、血管舒缓素可能参与AngⅡ的生成。 Ⅱ的生成。
心肌肥厚
心脏重构（remodeling ）包括心肌细胞和非肌细胞的 心脏重构（ 肥大增生， 肥大增生，伴左室形态结构的改变和心脏机械功能的 减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。 减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。 左心室肥厚（LVH）能降低冠状血管储备，是增加心 左心室肥厚（ ）能降低冠状血管储备， 血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。 血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。 引起重构的因素： ①机械因素如压力负荷；②神经因 引起重构的因素： 机械因素如压力负荷； 素如NE；③内分泌因素如甲状腺素、AngⅡ等。 素如 ； 内分泌因素如甲状腺素、 等 AngⅡ的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌 的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌 的促生长作用 表达， 基因 (c-fos， c-myc，c-jun)表达，还激活一些肽类生 ， ， 表达 长因子(如 的表达， 的发生。 长因子 如PAF)的表达，后者可能也参与 的表达 后者可能也参与LVH的发生。 的发生 ACEI的逆转作用主要是影响心肌组织 的逆转作用主要是影响心肌组织 的逆转作用主要是影响心肌组织AngⅡ的促生长 的促生长 作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。 作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。不仅逆转 心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。 心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。
↓
血管舒张 抗生长增殖
肾素分泌及调节
肾内机制 致密斑 NaCl 腺苷释放 PG释放 释放 肾素释放
肾内压力感受器 交感神经张力 体液因素： 体液因素：PG, DA, AVP, NE, AngⅡ 药物：袢利尿药、 抑制、 药物：袢利尿药、RAS抑制、利尿或扩管药、 抑制 利尿或扩管药、 抗交感药、 抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制： 细胞内调节机制：cAMP 、Ca2+
常用药及其药动学特点
药 名 活性基团 活性产物 F (%) T1/2 (h) 消除 次/日 日 T/P (%) 70 2 肾 2～3 ～ ﹤40 卡托普利 依那普利 赖诺普利 苯那普利 captopril enalapril lisinopril benazepril SH COOR enalaprilat 40 11 肾 2.5～10 ～ 1～2 ～ 50～80 ～ 25 12 肾 10～40 ～ 1 40～70 ～ COOH COOR 福辛普利 fosinopril POOR
基 因 DD DI II IgA肾病 肾病(%) 肾病 肾功正常 肾功恶化 0 47 53 60 40 0 IDDM患者 例) 患者(例 患者 合并肾病 23 35 4 不合并 19 28 15
第二节 血管紧张素转化酶抑制剂
ACEI 的分类及药动学特点
药代动力学分类 药代动力学分类: (1)卡托普利类似药 卡托普利类似药 (2)前体药 前体药(Prodrugs) (3)赖诺普利类似药 前体药 赖诺普利类似药 化学结构分类 (1)含巯基类 (2)含羧基 化学结构分类: 含巯基类 含羧基 类 (3)含次膦酸基类 含次膦酸基类 药动学特点：⑴多为前药 ⑵多经肾排泄， 药动学特点： 多经肾排泄， 部分双通道排泄 ⑶作用时间长于血浆 半衰期
依那普利 enalapril 前药, 起效慢, 长效, 强效, 前药 起效慢 长效 强效 肾功不良者清 除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。 赖诺普利 lisinopril 为依那普利拉的赖氨酸衍生物， 为依那普利拉的赖氨酸衍生物，原形由肾 排泄。长效，缓效，强效。 排泄。长效，缓效，强效。 苯那普利 benazepril 前药，快效，长效， 前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结 主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。 福辛普利 fosinopril 为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛 为次膦酸基前药，长效， 酸结合， 肾双通道排泄。 酸结合，胆、肾双通道排泄。