流变学与药物制剂

d.通过管道输送 从基质中药物的释放 液体的制剂过程 e.分散体系的物理 稳定性
（三）流变学在半固体制剂中的应用 具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计 和制备工艺过程优化的关键。 外界因素（如温度等）也对半固体制剂的 流变性质有影响。
温度对凡士林、 塑性粘度表征体系 被破坏的难易程度。 液体石蜡和聚乙 塑性粘度和触变系 烯复合软膏基质 数系数愈大，涂布 的塑性粘度的影 性愈差。 响。
一、牛顿流体
牛顿流体： 牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体
η=S/ D η=AeE/RT
A为常数，T为绝对温度， 为常数， 为绝对温度， 为气体常数， R为气体常数，E为活化能
η即为动力粘度或粘度系数，是流变曲线斜率 即为动力粘度或粘度系数，是流变曲线斜率 的倒数，单位Nm 的倒数，单位Nm-2s或Pa·s(SI单位) Pa·s(SI单位)
凡士林
液体石蜡
温度对两种基 质的影响是一样 的。
触变系数反应流体 温度对液体石蜡和 在剪切力作用下结 凡士林触变系数的影 构被破坏后恢复原 响。 有结构的能力。 随着温度的升高， 凡士林的蜡状骨架基 质产生崩解。 液体石蜡聚乙烯复 合型软膏基质，通常 在温度发生变化的条 件下能够维持树脂状 结构。
三、流体流动性质的测定
三个主要测定途径： ① 测定使待测样品产生微小应变r(t) 时所需 的应力S(t) ② 测定对待测样品施加应力S(t) 时所产生的 应变程度r(t) ③ 施加一定剪切速度时，测定其应力S(t)
具体测定方法：
1.不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力 S0（一点法）。 只适用于牛顿流体的测定 一般用毛细管或落球粘度计 2.旋转或转动测定法，对于胶体和高分子溶液的粘度， 其变化主要依赖于剪切速度（多点法） 旋转式、锥板、转筒粘度计
流变学在药学中应用
液体 a.混合 半固体 皮肤表面上制剂的 铺展性和粘附性 固 体 压片或填充胶囊时 粉体的流动 粉末状或颗粒状 固体充填性 制备工艺 装量的生产能力
b.由剪切引 从瓶或管状容器中 起的分散系 制剂的挤出 粒子的粉碎 c.容器中的 液体的流出 和流入 与液体能够混合的 固体量
操作效率的提高
(一)塑性流动(plastic flow)
屈服值： 屈服值： 引起塑性液 体流动的最 低切变应力 致流值） S0（致流值） S＜S0时，形成向上弯曲的曲线—弹性形变，不流动 S＞S0时，剪切速度D和剪切应力呈直线关系—流动
塑性流体的结构变化示意图
产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键作 用在静置状态下形成立体网络结构，切变应力 达到屈服值时，网状结构被破坏，流动开始。
（四）圆锥-平板粘度计 圆锥-
η=CT/V C-常数 T-转矩 V-每分钟的旋转数
（五）锥入度仪
主要用于测定软膏等制 剂的硬度。 原理为在软膏表面，测 定圆锥体尖的针头进入 软膏体的距离，一般用 0.01mm为一个单位来表 示。 合格的软膏制剂通常规 定，其范围在200-240个 单位。
四、流变学在药剂学中的应用
流变学与药物制剂
何 花
2011.05.03
主 要 内 容
一、概 述 二、流变性质 三、流体流动性质的测定方法 四、流变学在药剂中的应用
一、概 述
流变学（rheology）：是研究物质变形和流动的科学， 属于力学研究范畴，与化学特别是胶体化学、高分子化 学密切相关。 流变学研究的对象是：流体的流动性质、半固体的粘弹 性和固体的弹性形变等性质。 流变性（rheologic properties）：指在适当的外力作 用下物质所具有的流动和变形的性能。
流变学理论对乳剂、混悬剂、 半固体制剂等剂型设计、处方组成 以及制备、质量控制等研究具有重 要意义。
（一）流变学在混悬剂中应用
在混悬液中，流变学原理可用于讨论： 在混悬液中，流变学原理可用于讨论： 粘性对粒子沉降的影响； 混悬液经振荡从容器中倒出时的流动性的变 化； 混悬液应用于投药部位时的伸（铺）展。
D
环形曲线
S
滞后面积： 上行线和下形线不重合
产生触变的原因：对流体施加剪切力后， 产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏 了液体内部的网状结构，当剪切力减小时， 了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液 体又重新恢复原有结构， 体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较 长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不 重合。 重合。
衡量触变性大小的定量指标— 衡量触变性大小的定量指标—滞后面积
广义上讲，假塑性流动、胀性流动也可以归 类到触变性流动的范围。 药剂中很多制剂具有触变性：如普鲁卡因、 青霉素注射液。 液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等。
（五）粘弹性(viscoelasticity)
粘弹性：高分子物质或分散体系具有粘性和弹性双 或分散体系具有粘性和弹性 粘弹性：高分子物质或分散体系具有粘性和弹性双 重特性。 重特性。 蠕变性(creep)：切变应力恒定时， 蠕变性(creep)：切变应力恒定时，粘弹性材料的 (creep) 变形随时间逐渐增加的现象。 变形随时间逐渐增加的现象。 随时间逐渐增加的现象 应力缓和(stress relaxation)：粘弹性材料受到 应力缓和(stress relaxation)： 一个突加恒定应力后，发生的应变随时间逐渐减少 一个突加恒定应力后，发生的应变随时间逐渐减少 的一种力学行为。 的一种力学行为。
（二）流变学在乳剂中的应用
乳剂在制备和使用过程中经常会受到各种剪切力 的影响， 的影响，在使用和制备条件下乳剂的特性是否适 宜，主要由制剂的流动性决定。 主要由制剂的流动性决定。 体现在乳剂铺展性、通过性、适应性等方面。 体现在乳剂铺展性、通过性、适应性等方面。 铺展性 制剂处方对乳剂流动性的影响因素：相体积比、 制剂处方对乳剂流动性的影响因素： 相体积比、 粒径、粘度。 粒径、粘度。
（一）毛细管粘度计
η1=η2ρ1t1/ρ2t2
D
原理：在一定压力下，根据一定容积的流体依靠压力差 或者自身的质量，流过一定长度和半径的标准毛细管所 需的时间，计算出液体的粘度。
（二）落球粘度计
t球落经过两个标记线 所需时间， 所需时间， Sb、Sf-在测定温度条 件下球和液体的比重； 件下球和液体的比重； B-球本身固有的常数。 球本身固有的常数。
相体积比： 相体积比： 内相体积比<0.05，牛顿流动； 内相体积比<0.05，牛顿流动； <0.05 增大，流动性下降，假塑性流动---塑性流动 φ增大，流动性下降，假塑性流动--塑性流动 接近0.74 相转移，粘度显著增大。 0.74， φ接近0.74，相转移，粘度显著增大。 粒径： 粒径： 在同样的平均粒径条件下， 在同样的平均粒径条件下，粒度分布范围广的系 统比粒度分布狭的系统粘度低。 统比粒度分布狭的系统粘度低。 另外， 另外，乳化剂的类型浓度和也是影响乳剂粘度的 一个主要因素。 一个主要因素。
η =t(Sb-Sf) B
原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定 密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球 落下时的速度，可以得到试验液的粘度。
（三）旋转粘度计
驱动轴 弹簧
a)双重圆筒型 a)双重圆筒型 (b)圆锥圆板形 (c)平行圆板型 b)圆锥圆板形 c)平行圆板型 原理：待测液在内筒和外筒间的间隙内产生切变，此时 内筒旋转产生的转矩与待测液的粘度成正比，通过驱动 轴和内筒间连结的弹簧及检测器测定出待测液的粘度。
塑性液体的流动公式：S-S0=η′D η′-塑性粘度 在制剂中表现为塑性流动的剂型有： 浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂 在其它材料中表现：油漆、牙膏、泥浆等
(二)假塑性流动(pseudoplastic flow)
D
剪切力增大， 粘度下降， 液体变稀
O S
特点：没屈服值；过原点的凹形曲线
产生原因：长链高分子本身结构是不对称的， 静止时有各种可能的取向，剪切力增大时，不对称 的分子逐渐将长轴转向流动方向排列，减小了对流 动的阻碍，表观粘度随之降低。剪切力越大，体系 的表观粘度就越小。
牛顿流体的特点： ①一般为低分子的纯液体或稀溶液。 ②在一定温度下，牛顿液体的粘度η ②在一定温度下，牛顿液体的粘度η为常数， 它只是温度的函数，随温度升高而减小。 其他粘度的表示方法： 运动粘度 γ=η/ρ 相对粘度 ηγ=η / η0（溶液的粘度/溶剂的 溶液的粘度/ 粘度）
二、非牛顿流动
非牛顿流体(nonNewtonian fluid):不符合牛 非牛顿流体 不符合牛 顿流动定律的液体， 乳剂、混悬剂、 顿流动定律的液体，如乳剂、混悬剂、高 分子溶液、胶体溶液、软膏以及固－ 以及固 分子溶液、胶体溶液、软膏以及固－液的 不稳定体系等。 不稳定体系等。 按非牛顿流体流动的曲线类型可分为塑性 按非牛顿流体流动的曲线类型可分为塑性 流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动。 流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动。
（一）基本概念
变形：物质在外力作用下其内部各部分 的形状和体积的变化。 弹性变形（elastic deformation） 变形 塑性变形（plastic deformation）
应 力：引起变形的作用力F除以作用面积A。 内应力：单位面积上存在的与外力相对抗 的内力。 粘 弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质。 弹 性 粘 性：是液体内部所存在的阻碍液体流 物 质 动的摩擦力，也称内摩擦力。
（二）切变应力和切变速度
在流速不太快时， 在流速不太快时，可将流动着的液体视为互相平行移动 的液层叫层流 由于各层的速度不同， 层流， 的液层叫层流，由于各层的速度不同，便形成速度梯度 du/dy，这是流动的基本特征。 du/dy，这是流动的基本特征。
u y
剪切速度：速度梯度，单位 剪切速度：速度梯度， 表示。 s-1,以D表示。 剪切应力： 剪切应力：各液层间产生相 对运动的外力叫剪切力， 对运动的外力叫剪切力，在 单位面积A 单位面积A上所需施.m-2,以S表示。