12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展

表 2 合成参数对比
DM F 5 2ISA ( g) SO2C l2 (m l)
(m l)
150
1200
014
100
400
80
100
750g
2
反应温度
85 80 回流
反应蒸干后加入时间二氯甲烷 (m l)
3h
300
2hΒιβλιοθήκη 10006h300
212 法舒地尔游离碱的制备综述法舒地尔游离碱的制备各个文献大部分使用 52异喹啉磺酰氯和高哌嗪进行缩合反应 , 不同的是使用的溶剂 , 主要溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷 , 考虑到毒性 , 应首选二氯甲烷。
[关键词 ] 盐酸法舒地尔 ; 合成 ; 药理 ; 临床 [中图分类号 ] R962 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1008 - 2344 ( 2010) 01 - 0045 - 06
盐酸法舒地尔 ( Fa sudil Hydrochloride, Fasud2 il, HA1077, AT877) 其化学名为 : 六氢 212 ( 52磺酰基异喹啉 ) 21 (H ) 21, 42二氮杂盐酸盐 , 英文名 : Hexahydro212 ( 52isoquinolinesulfonyl ) 21H2 1 , 4 2d iazep ine hyd rochlo ride, 分子式为 : C14 H17 N3 O2 S·HCl, 是日本 A sah i Ch em ical公司 1994 年上市的商品名为 Eril 的新型的钙拮抗的血管扩张剂 , 临床用于治疗脑血管痉挛引发的蛛网膜下出血。本品用于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛后遗症的功效正在临床试验中 [ 1 - 4 ] 。
沈阳医学院学报 Journa l of Shenyang Medical College 第 12卷第 1期 2010年 3月
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12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展
孟祥军 , 齐杰 , 田莉
(沈阳医学院基础医学院化学教研室 , 辽宁沈阳 110034)
3 药理毒理研究总结
311 药物的有效性 [ 15] 法舒地尔通过抑制多种蛋白激酶发挥作用 , 如 R ho激酶、肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 、蛋白激酶 A、 G、 C、 Ki 值分别为 0133, 36, 116, 116, 313 μmol /L。根据 Ki 值 , 可以推断法舒地尔主要通过抑制 Rho激酶而发挥药理作用。由于 Rho激酶参与了多种细胞功能 , 如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等 , 故法舒地尔通过阻断 Rho激酶可以影响多种细胞功能 , 发挥其广泛的药理作用。 31111 抑制钙敏化效应 , 扩张血管现已证实 , 在平滑肌的收缩过程中 , 肌球蛋白轻链 (m yosin lightchain, MLC) 的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素 , MLC的磷酸化水平受到依赖 Ca2 + /钙调蛋白 ( calmodu lin, CaM ) 的肌球蛋白轻链激酶 (m yosin light chain kinase, MLCK) 和 Ca2 +非依赖的肌球蛋白轻链磷酸酶 (m yo sin light chain phospha se, MLCP) 的双重调节。MLCK 磷酸化 MLC 的 Se r19位点 , 引起肌动蛋白 - 肌球蛋白系统的活化 , 导致平滑肌收缩 ; MLCP的抑制可以使 MLC 的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强 , 即增加了收缩或调节装置对 Ca2 + 的敏感性 , 这种现象被称之为 “钙敏化 ” (Ca2 + sensitizatio n) 。近年来有关钙敏化机制的研究进展迅速 , 一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚体 G蛋白 ( Gq 和 G12 / 13) 、 R hoA 及其底物 Rho 激酶 (Rho kina se, ROK) 介导。法舒地尔通过阻断 Rho 激酶对 MLCP 的抑制作用 , 抑制钙敏化效应 , 介导血管平滑肌舒张 , 扩张血管。
47100 14190
13134
12198
13160
10106
9192
10130
4114 4198 1155 2150 0186
4112 4171 1186 2154 0183
4159 4137 2124 2120 0181
112 国内外有关该品的生产、使用情况盐酸法舒地尔是一种新型的 52异喹啉磺胺衍生物 , 是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段 , 肌球蛋白轻链磷酸化 , 来扩张血管 , 抑制血管痉挛。由日本旭化成株式会社和名古屋大学联合开发的新药 , 于 1995 年 6月在日本被正式批准上市 , 用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。 2001年 8月在我国获得进口注册批准 , 开始在我国上市销售 , 商品名 “依立卢 ”。 2001 年天津市药物研究院和天津红日药业股份有限公司合作开发盐酸法舒地尔及其注射液 , 2004年 3月 17日我国批准了天津红日药业股份有限公司生产的盐酸法舒地尔原料药 (国药准字 H20040355) 和规格为 2 m l: 30 m g盐酸法舒地尔注射液 (国药准字 H20040356) , 商品名 “川威 ”。用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。
第 1期
孟祥军等. 12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展
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W atanabe等将自体动脉血或人工脑脊液注入兔的枕大池 , 并相应的将动物分为蛛网膜下隙出血组 ( SAH组 ) 和对照组 , 2 d后分离基底动脉并记录动脉环的张力。发现用 52羟色胺刺激动脉可以诱导动脉的收缩 , 在 SAH 组尤为明显 , 其肌张力为对照组的 4 倍 ( P < 01O1 ) 。法舒地尔 ( 3 mmol/L) 可以显著的抑制 52羟色胺诱导的收缩。
1 国内外的研究开发进展 [ 5 ]
111 国内外市场状况自上世纪 90 年代后期 , 心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因 , 目前已占死亡人数的近 40%。该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成的。随着国外几个主要产品专利的到期 , 结合几种新产品的即将上市 , 将使该市场发生突破性的大变革。生产厂家越来越偏爱复合治疗剂 , 特别是它们的开发被认为是延长成熟药品的产品寿命和扩大整个市场增长的途径。而且 , 消费者也偏爱复合型的治疗剂 , 因为消除了服用许多药片的不方便 , 改善了患者痊愈的可能性。据 Da tamonitor的最新报告 , 2007年世界心脑血管药物市场的价值将超过 520亿美元 , 我国心血管系统药物市场状况见表 1。
【基金项目】沈阳市科技局课题 (No1071621) 【作者简介】孟祥军 ( 1963 —) , 男 (汉 ) . 教授 . 研究方向 : 新药研究.
抑制血管平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自由基的产生 , 使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血管的作用 , 市场前景十分广阔。
Hydroxy fasudil可在 1 nmol/L 内皮素 21 ( ET2 1) 和 20 mmol /L KC l预处理的完整兔基底动脉中引起浓度依赖性的伴有 MLC 去磷酸化的动脉舒张 , 而对细胞内的 C a2 +浓度没有明显的影响 ; 对于剥除内膜的基底动脉 , Hydroxy fasudil可抑制由 ET21、硫代三磷酸核苷 ( GTP gamm a S) 或 Rho激酶催化亚基所诱导的血管收缩 , 但在 MLCP 受制的条件下不能抑制 Ca2 + 诱导的血管收缩 , 且 ATP 水平下降时其舒张效应增强。
在由血管紧张素 Ⅱ诱导的载脂蛋白 apoE基因缺陷小鼠的腹主动脉瘤中 , 可见大量 M ac23阳性的巨噬细胞 , 同时伴有瘤壁的增厚、中膜平滑肌的脱失、弹性蛋白的破坏及外膜的纤维化 , 局部组织的基质金属蛋白酶和 caspa se23 的活性增高。在小鼠的饮水中加入法舒地尔 [ 136 或 213 mg/ ( kg/ d) ] 可以减少局部浸润的 M ac23阳性的巨噬细胞 , 减轻上述各种病理组织学改变 , 降低组织中基质金属蛋白酶和 caspase23 的活性。可见 , 法舒地尔通过拮抗巨噬细胞介导的血管炎症反应 , 可以抑制细胞凋亡和蛋白水解 , 减轻组织的破坏。
表 1 我国心血管系统用药各亚类的市场状况表
心血管系统药物亚类
心脏病治疗用药周围血管扩张药钙通道阻滞剂作用于肾素 2血管紧张素系统的药物 β2阻滞剂降血脂药血管保护剂抗高血压药利尿剂
市场份额 ( % )
2003年
2004 年
2005 年上半年
49145 13111
48115 14190
Hyd roxy fasud il (法舒地尔的羟化活性代谢产物 ) 可以剂量依赖性的抑制氯化钾 ( KC l) ( 20 mmol /L) 、前列腺素 F2α ( 1μmol /L ) 及血栓素受体的激动剂 U46619 ( 011μmol /L ) 诱导的狗基底动脉和大脑中动脉片段的持续收缩。
国外有一篇专利文献使用四氢呋喃为溶剂直接用 52异喹啉磺酰氯盐酸盐进行缩合 , 得到收率 41%的法舒地尔游离碱。据文献报道后处理比较麻烦 , 产率不高 , 我们对此工艺进行了探索性研究 , 经过几次研究 , 得到的产品质量和收率均不理想 , 因此没有深入研究。 213 盐酸法舒地尔制备综述法舒地尔游离碱制备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使用色谱方法 , 利用硅胶为填料用氯仿 2甲醇为溶剂进行洗脱得到高纯度的法舒地尔游离碱。

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法舒地尔的药理作用及其临床应用的研究进展

一
１硫代三磷酸核苷（ＴａｍａＳ或Ｒｏ、ＧＰｇｍ）ｈ激酶
主要是通过三聚体Ｇ蛋白（和Ｇ１／３、ｈＡ２１）Ｒｏ及其底物Ｒｏ激酶（ｈｉａｅＲＫ）导＿。法ｈＲｏｋｎｓ，Ｏ介２Ｊ舒地尔通过阻断Ｒｏ酶对ＭＬＰ的抑制作用，ｈ激Ｃ抑制钙敏化效应，导血管平滑肌舒张，张血管。介扩
张明综述，孙晓川审校（重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆４０１）００６
关键词：药理作用；法舒地尔；临床应用中图分类号：Ｒ９２６
文献标识码：Ａ
法舒地尔［氢一１５一磺酰基异喹啉）六一（～１
根据Ｋ，以推断法舒地尔主要通过抑制值可
力为对照组的４Ｐ＜００）倍（．１。法舒地尔（ｍｌ３ｍｏ／１可以显著的抑制５）一羟色胺诱导的收缩。
Ｈｙｒｘｓｄｌｄｏｙｆｕｉ可在１ｎｌＬ内皮素一１Ｅ－ａｍｏ／（Ｔ
Ｗａｎｂ等＿自体动脉血或人工脑脊液注ｔａｅ５将ａ５＿
入兔的枕大池，相应的将动物分为蛛网膜下隙出并血组（ＡＳＨ组）和对照组，分离基底动脉并记２ｄ后录动脉环的张力。他们发现用５一羟色胺刺激动脉可以诱导动脉的收缩，ＳＨ组尤为明显，肌张在Ａ其
１和２）０ｍｍｏ／１ｌＫபைடு நூலகம் 预处理的完整兔基底动脉中Ｌ

盐酸法舒地尔的合成

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４８・３
齐鲁药事・ＱｌＰａａｕｃＡａｓ０２Ｖ１１Ｎｏ８ｉｈｒｃｔａｆｉ２１ｏ３。．ｕｍｅｉｌｒ．
盐酸法舒地尔的合成
姚建文，王成鹏张秀娟徐文方，，
（．台大学药学院，１烟山东烟台２４０；．６０５２山东大学药学院，东济南２０１）山５０２
Ａｂｔａｔ０ｊｃｉＴｎｈｓｅａｄｃｒｂａｖｓｕａｕｓｄｙｒｃｌｉｅＭｅｏｓＦｓｄｌｙｒｃｌｉｅｓｒｃ：ｂｅｔｅｖｏｓｔｉｒｉｅｅｒｌａｃｌｒｒｇａｕｉｈｄｏｈｏｄ．ｔｄａｕｉｈｄｏｈｒｙｅｚｃｏ— ｄｆｌｒｈｏｄ
摘要：目的
合成心脑血管药物盐酸法舒地尔。方法
以异喹啉为原料，经发烟硫酸磺化、氯化后得到异喹啉一５一
该方法原料成本低、作简便，合工业化操适
磺酰氯，再与高哌嗪缩合得到六氢一１５一畀喹啉磺酰基）一１Ｈ）一１４一二氮杂卓，一（（，最后与盐酸成盐得到心脑血管药
物盐酸法舒地尔。结果总收率为７．％，原文献收率提高１％。结论３１较０
生产。
关键词：法舒地尔；喹啉；脑血管药物；成异心合中图分类号：Ｑ４Ｏ３文献标识码：文章编号：６２— ７８（０２）８— ４８— ２Ｔ６．１Ａ１７７３２１００３０
５一ｓｌｎｌｈｏｉ。ｎｅｏｄｎａｏｉｏｏｉｒｚｅｔａｏｄｈｘｈｄｏ一１５一ｓｑｉｌｙｓｌｎ１一１ｕｆｙｃｌｄａｄｔｎｃｎｅｓｔｎｗｔｈｍｐｐａｉｆｒｅａｙｒｏｒｅｈｉｈｅｎｏｆ一（ｉｕｎｉｌｆｙ）ｏｏｎｕｏＨ一１，

盐酸法舒地尔应用于急性脑梗死的临床效果

盐酸法舒地尔应用于急性脑梗死的临床效果随着人口老龄化和生活方式的改变，脑卒中的发病率逐年上升。

急性脑梗死是脑卒中的主要类型之一，其病理生理机制十分复杂，同时后果危重，常常导致患者丧失生命或造成永久性残疾。

针对急性脑梗死的治疗手段也多种多样，然而迄今为止，治疗效果的提高仍然存在较大的难度。

而盐酸法舒地尔的应用则为急性脑梗死治疗提供了一种新的选择。

本文将从药理学、临床试验、安全性等方面探讨盐酸法舒地尔在急性脑梗死中的临床效果。

盐酸法舒地尔的药理学特点：盐酸法舒地尔是一种保护神经元、促进神经再生的神经保护剂。

其药理作用主要通过抑制炎症介质的释放，减轻细胞损伤和促进神经修复来实现。

具体来讲，盐酸法舒地尔对肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）等多种炎症因子有明显的抑制作用。

此外，盐酸法舒地尔还可以促进脑神经干细胞的增殖和分化，促进神经再生和神经突触重建。

这些药理作用使盐酸法舒地尔在急性脑梗死治疗中具有广阔的应用前景。

目前，盐酸法舒地尔已经进行了多项临床试验，结果表明该药在急性脑梗死治疗中具有一定的疗效。

其中最有代表性的是CHIMES研究。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，共招募了1105名急性脑梗死患者。

研究结果显示，与安慰剂组相比，盐酸法舒地尔治疗组的患者在90天内的致残率显著降低。

具体来讲，盐酸法舒地尔治疗组的致残率为49.8％，而安慰剂组为56.4％（p=0.01）。

此外，盐酸法舒地尔治疗组的死亡率也显著降低，为7.4％，而安慰剂组为8.5％（p=0.35）。

虽然该研究结果并未达到统计学差异的显著性，但是其对于盐酸法舒地尔在急性脑梗死治疗中的疗效进行了初步的验证。

12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展

12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展孟祥军;齐杰;田莉【期刊名称】《沈阳医学院学报》【年(卷),期】2010(12)1【摘要】@@ 盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride,Fasud-il,HA1077,AT877)其化学名为:六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂革盐酸盐,英文名:Hexahydro--1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1 H-1,4-diazepine hydroehloride,分子式为:C14 H17N3O2S·HCl,是日本Asahi Chemical公司1994年上市的商品名为Eril的新型的钙拮抗的血管扩张剂,临床用于治疗脑血管痉挛引发的蛛网膜下出血.本品用于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛后遗症的功效正在临床试验中[1-4].【总页数】6页(P45-50)【作者】孟祥军;齐杰;田莉【作者单位】沈阳医学院基础医学院化学教研室,辽宁,沈阳,110034;沈阳医学院基础医学院化学教研室,辽宁,沈阳,110034;沈阳医学院基础医学院化学教研室,辽宁,沈阳,110034【正文语种】中文【中图分类】R962【相关文献】1.盐酸法舒地尔治疗120例肺动脉高压临床疗效观察 [J], 李文2.学习抗感染药物研究进展提高合理用药水平——2007年全国医药学术交流会暨临床药理学与临床药学研究进展培训班在威海胜利召开 [J],3.2012年中美临床和转化医学国际论坛心脑血管病分会论坛（延吉）暨第十二届全国心血管药理学术会议和中俄药理国际研讨会第二轮会议通知 [J], 无;无4.塞来昔布的合成、药理作用和临床应用研究进展 [J], 姚世宁;徐畅;张青青;黄华;姚其正5.兽医药理知识系列讲座(二) 大蒜素的合成及其药理作用研究进展 [J], 任方奎;李逐波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

盐酸法舒地尔的合成

盐酸法舒地尔的合成
姚建文;王成鹏;张秀娟;徐文方
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2012(031)008
【摘要】目的合成心脑血管药物盐酸法舒地尔.方法以异喹啉为原料,经发烟硫酸磺化、氯化后得到异喹啉-5-磺酰氯,再与高哌嗪缩合得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1,4-二氮杂卓,最后与盐酸成盐得到心脑血管药物盐酸法舒地尔.结果总收率为73.1%,较原文献收率提高10%.结论该方法原料成本低、操作简便,适合工业化生产.
【总页数】2页(P438-439)
【作者】姚建文;王成鹏;张秀娟;徐文方
【作者单位】烟台大学药学院,山东,烟台,264005;山东大学药学院,山东,济
南,250012;烟台大学药学院,山东,烟台,264005;烟台大学药学院,山东,烟台,264005;山东大学药学院,山东,济南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.31
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[J], 任师杰;张凤妍;祁颖;崔琨明;
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