非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展

非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展郭安定（综述）闵大六（审校）肿瘤分子靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

分子靶向治疗的问世，不仅改变了传统化疗药物治疗模式，而且提高了某些肿瘤治愈率。

根据药物的作用靶点和性质不同，本文就目前非霍奇金淋巴瘤中靶向治疗及其进展作一综述。

１单克隆抗体在非霍奇金淋巴瘤中的应用１．１抗ｃＤ２０单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）ＲｉｔｕｘｉｍａＩ）是一种人鼠嵌合型的抗ＣＤ２０单抗，商品名为美罗华，它与Ｂ淋巴细胞上ｃＤ２０抗原结合，通过ｃＤｃ和ＡＤｃｃ作用导致细胞溶解，并能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

１９９７年Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ被ＦＤＡ批准用于惰性淋巴瘤，随后研究证实其单药或联合化疗对初治或复治的侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤均有显著疗效。

以Ｒｉｌｕｘｉｍａｂ为基础的疗法为ＮＨＬ患者提供了新的治疗选择。

１．１．１Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗临床试验表明Ｒｉｔｕ）【ｉｍａｂ单药治疗复发低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤总有效率可达５０％。

ｃｏｌｏｍｂａｔ等…将其用于一线治疗滤泡淋巴瘤，取得了８０％的总有效率。

很多研究说明Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ＮＨＬ安全有效。

１．１．２Ｒ—ｃＨＯＰ联合治疗ｃｚｕｃｅｚｍａｎ等用美罗华加ｃＨＯＰ方案治疗４０例低度恶性Ｂ细胞型ＮＨＬ，总有效率为９５％，其中完全缓解为５５％，部分缓解为４０％，到治疗失败的中位时间超过２９个月。

另外国内外进行的美罗华联合氟达拉滨、ＩｃＥ、ＭＩＮＥ等化疗方案也取得显著疗效∽～。

，且不增加毒副反应。

Ｉ．１．３Ｒｊｔｕｘｉｍａｂ联合ＩＦＮ一仅、沙利度胺治疗Ｄａｖ诗等研究了美罗华联合ＩＦＮ—ｑ治疗３８例复发难治性淋巴瘤患者，ｃＲ为１１％、ＰＲ为３４％，１ｒ口达２５．２个月。

Ｋａｕｆｍａｎｎ等、４在一项Ⅱ期临床试验中联合美罗华＋沙利度胺治疗１６例复发难治性ＭｃＬ患者，总有效率８１％，５例ｃＲ、８例ＰＲ，中位‘Ｉｍ）２０个月。

作者单位：２３３００７安徽省蚌埠医学院肿瘤内科・３２３・１．１．４Ｒｉｔｕｘｊｍａｂ联合其它单抗治疗ＬＪｅｏｎａｒｄ等怕１以Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ（ｃＤ一２２单抗）与Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ联合治疗２１例复发性或难治性滤泡型淋巴瘤，１５例患者完成治疗，１０例有效（６例达ＣＲ、３例达ｃＲｕ、ｌ例达ＰＲ）。

毒副作用和单一用药相比没有增加。

治疗后随访１５个月未见复发。

说明联合治疗比单一用药具有较高的完全缓解率且疗效持久。

１．１．５Ｒｉｔｕｘｊｍａｂ与净化治疗因ＣＤ２０抗原的特异性，仅表达于前Ｂ和成熟Ｂ细胞，而不表达于造血干细胞和其它造血细胞系统的细胞。

近年来国外的临床研究显示美罗华可作为体内净化剂去除采集的造血干细胞中污染的肿瘤细胞。

Ｍａｇ一钊等报道对１５例骨髓侵犯和ＰＣＲ检测阳性的套细胞性或滤泡性淋巴瘤采用美罗华进行体内净化，患者首先接受２周期的高剂量ＣＴｘ和Ａｒａ—Ｃ化疗＋Ｇ—ＣＳＦ动员，美罗华共输注６次，结果美罗华组细胞采集物中ＰＣＲ转阴率为９３％，而对照组仅为４０％（Ｐ＜ｏ．０５）。

该研究认为美罗华作为体内净化剂是安全有效的，明显降低了治疗后的复发率。

Ｖｏｓｏ等对１８例淋巴瘤体内净化的结果亦进一步证实了以上结论。

１．１．６Ｒｉｌｕｘｉｍａｂ与ＲＴ—ＰＥＰＣ节拍疗法节拍治疗（ｍｅｔ—ｍｎｏｍｉｃｔ｝Ｉｅｒａｐｙ）：相比于传统的“最大耐受剂量”（ＭＴＤ）化疗，节拍化疗指采用小剂量化疗药即相当于常规剂量的ｌ／１０～ｌ／３，较频繁给药的化疗方法，其原理是抗肿瘤血管生成和减少耐药。

节拍化疗与其他方法，如分子靶向药物等合用，被称为节拍疗法。

Ｊ．Ｒｕ醐等在一项Ⅱ期临床试验中联合ＰＥＰｃ＋美罗华＋沙利度胺组成ＲＴ—ＰＥＰｃ节拍疗法治疗复发难治性ＭｃＬ，客观缓解率（０ＲＲ）达７３％（ＣＲ４０％、ＰＲ３３％），中位至疾病进展时间（，Ｉ，ｒＰ）１５个月，２年无进展生存期（ＰＦｓ）为２Ｉ％，２年总生存期（０Ｓ）达６７％。

１．１．７Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ与ＡｓｃＴ治疗后进展ＮＨＩ．的治疗Ｔｓａｉ等对高剂量化疗和自主造血千细胞移植后进展的７例中度恶性ＮＨＬ采用美罗华治疗，结果经ｌ周期（４次）美罗华治疗后评价，总有效率８６％，再经４周的美罗华治疗后。

总有效率达１００％，其中完全缓解（ＣＲ）３例、部分缓解（ＰＲ）４例；中位‘ｒｒＰ１９７ｄ。

１．１．８Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ与放射免疫治疗ｚｅｖ“ｎ（”Ｙ—ｉｂｒｉｔｕ—ｍｏｍａｂ）和Ｂｅｘｘａｒ（”。

Ｉ—ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａＩ））是临床常用的两种用于放射免疫治疗（ＲＩＴ）的放射性核素标记的抗ｃＤ２０单抗。

万方数据・３２４・Ｇ０ｒｄｏｎ等报道在Ｒｊｔｕｘｉｍａｂ治疗失败的患者，应用ｚｅｖａｌｉｎ仍然可以达到４６％有效率。

ｗ㈦ｇ等报道用ｚｅｖｉｌｌｊｎ治疗５ｌ例ＮＨＬ患者，总有效率６７％（ｃＲ２６％）；在低度恶性ＮＨＬ，其总有效率高达８２％（ＣＲ２６％），而且比较ｚｅｖａｌｉｎ联合Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ与单用Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ的作用后，显示前者有更高的０ＲＲ（８０％对４４％，Ｐ＜０．０５），ＣＲ（２ｌ％对７％，Ｐ＝Ｏ．０６）。

Ｖｏｓｅ等１７“ｏ在三个多中心研究中也有力地证明了Ｂｅｘｘａｒ治疗低级ＮＨＩ．的疗效。

１．２抗ｃＤ８０单抗（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）Ｇａｌｉｘｉ眦ｂ（ＩＤＥｃ—１４４）是一种猴源性的抗ＣＤ８０单抗，其抗肿瘤活性与ＡＤｃＣ作用有关。

体内、外实验表明Ｇａｌｉｘｉｍａｈ与利妥昔单抗的抗肿瘤作用强度相当且有协同效应。

在对复发难治性滤泡型淋巴瘤患者进行的多中心Ｌ／Ⅱ期临床试验。

９１中，３５例患者中，绝大多数病程为Ⅲ或Ⅳ期，总有效率１１％，２例ｃＲ和１例ＰＲ，１２例ｓＤ，但有约５０％的患者病情指征减轻。

在另一项多中心的Ｌ／Ⅱ期临床试验¨ｏ中，对ｃａＪｉｘｉｍａｂ与利妥昔单抗联用治疗复发性和难治性淋巴瘤患者的疗效进行了评估。

其中Ｉ期临床试验中共有１２例患者参加并完成了该项实验，获得ｃＲ和ｃＲｕ人数为３例，ＰＲ为４例；在Ⅱ期临床试验中，６４例患者接受了Ｇａｌｉｘｉｍ址）和利妥昔单抗的联合治疗，０ＲＲ为６４％，包括ｃＲｌ７％、ｃＲｕｌ６％、ＰＲ３ｌ％；接受联合治疗者，中位ＰＦｓ１２．１个月，比单用利妥昔单抗治疗者（中位ＰＦＳ９．４个月）明显延长。

１．３抗ｃＤ２２单抗（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ和ＬＬ２）ＣＤ２２在滤泡型，套细胞和边缘区Ｂ细胞淋巴瘤细胞中强烈表达。

ＣＤ２２是Ｂ细胞生长和成熟的关键因子。

ＣＤ２２与天然配体和抗体结合后迅速内化，给Ｂ淋巴瘤细胞提供凋亡前信号。

ＬＬ２是鼠源性抗ｃＤ２２单抗，具有高限制特异性。

Ｌｉｎｄｅｎ等¨¨用。

３‘Ｉ标记ＬＬ２抗体治疗ｌｌ例化疗失败的Ｂ细胞淋巴瘤患者，６例患者客观有效，其中３例ｃＲ。

其中滤泡型和转化型淋巴瘤似乎特别有效。

Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ是人源化的抗ｃＤ２２抗体，它降低了免疫原性，延长了半衰期，增强了功能。

在一项Ｌ／Ⅱ期临床试验研究中，对５５例套细胞淋巴瘤患者连续４周使用Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ单药治疗，０Ｒ１８％、ＣＲ６％、ＰＲ１２％；ＳＤ３９％；ＰＤ４３％；平均药效持续时间为７９．３周。

９０Ｙ—ＤＯＴＡ—Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ半衰期较短，对机体的损伤较小，是一种很有前途的放射免疫治疗药物。

１．４抗ＶＥＧＦ单抗：Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）研究认为多数肿瘤最初为聚集的恶性细胞，通过单纯弥散作用呈现为无血管的自限性生长。

通常生长超过２ｍｍ的肿瘤（包括转移瘤）就需由肿瘤新生血管来维持组织氧合作用二ＶＥＧＦ是最重要的促血管生成因子。

ｗａｎｇ等”研究表明ＮＨＬ患者血ＶＥＧＦ高表达，且治疗前血ＶＥＧＦ水平与治疗反应和总生存率有关；治疗达完全缓解的患者的血ＶＥＧＦ水平明显下降，并且在治疗最初３周内血ＶＥｃＦ下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。

在Ｓｔｏｐｅｃｌ（￣ｌ≯研究中，发现Ａｖａｓｔｉｎ单药治疗复发侵袭性ＤＬＢｃＬ温和有效。

ｃａｎ—ｊＩ）０等’“ｏ研究证明以Ａｖａｓｔｉｎ联合Ｒ—ｃＨＯＰ治疗ＮＨＬ安全有效，该研究还显示血浆ＶＥＧＦ—Ａ水平和对治疗的反应边缘相关。

在美国该方案用于初治的ＤＩ．ＢｃＬ和ＭｃＬ患者的Ⅱ期临床试验正在进行中，而在欧洲已进入Ⅲ期临床试验阶段。

２小分子酪氨酸激酶抑制剂在非霍奇金淋巴瘤中的应用Ｓｕｎｊｔｉｎｉｂ（ＳＵｌ１２４８）为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种新型多靶向性的口服药物，用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验显现出令人鼓舞的结果。

一项由加拿大ＮＣＩ发起的，有着美好前景的治疗复发难治性ＤＬＢｃＬ的Ⅱ期临床试验正在进行之中。

３其它靶向药物在非霍奇金淋巴瘤中的应用３．１ｚｏｌｉｎｚａ：ＨＤＡＣ抑制剂ＨＤＡＣｉ（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可以诱导肿瘤细胞沉积、分化、凋亡，也能通过抑制ＶＥＧＦＲ和ＮＲＰ—ｌ信号传导改变ＶＥＧＦ在内皮细胞中的表达，从而表现出其抗肿瘤活性。

ｚｏｌｉｎｚａ于２００６年由ＦＤＡ批准用于ｃＴｃＬ的治疗，其安全性和有效性是在对１０７例ｃＴｃＬ患者的两项临床试验¨””１中获得的，他们在经其他药物治疗又复发后使用了ｚｏｌｉｎｚａ，有效率达３０％，中位１ＴＰ为１６８ｄ，而ｃｒｕｍｐ等…１发现其在复发性ＤＬＢｃＬ中疗效有限。

３．２Ｖｅｌｃａｄｅ：蛋白酶体抑制剂Ｖｅｌｃａｄｅ（ｂｏｒ【ｅｚｏｍｉｂ）是ＦＤＡ批准的第一个已供临床应用的蛋白酶体抑制剂，对肿瘤细胞的作用主要是通过抑制ＮＦ—ＫＢ信号途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡。

国外近来已有大量研究并显示Ｖｅｌｃａｄｅ对ＦＬ、ＭｃＬ及边缘区Ｂ细胞淋巴瘤的良好疗效¨“”’。

Ｖｅｌｃａｄｅ联合化疗正成为目前国际研究的热点，有研究Ⅲ以’１表明Ｖｅｌｃａｄｅ与脂质体阿霉素及嘌呤腺苷类似物（如氟达拉滨）、美罗华的联合使用对于增强化疗的效果，降低化疗的毒副作用起着一定的作用，目前针对ＮＨＬ治疗后易复发问题的一项多中心的新的治疗方案的临床研究正在进行中，该方案包括：Ｖｅｌｃａｄｅ，ｍＴＯＲ抑制剂，ＢｃＬ一２抑制剂，血管生成抑制因子，ＨＤＡｃｉ。

３．３Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＴＥＭ，ＣＣＩ一７７９）：ｍＴＯＲ抑制剂ｍＴＯＲ（哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白）是调节细胞生长和血管形成的信号蛋白，１＇ＥＭ通过特异性抑制ｍＴＯＲ而发挥其抗肿瘤作用。

ｗｊｔｚｉｇ等【２２。

在一项Ⅱ期Ｉ临床试验研究中，以ＴＥＭ治疗复发性ＭＣＬ患者，总有效率３８％，中位ＴｒＰ６．５个月；ｓｍｉｌｈ等旧。