第十二章全新药物设计
药物设计学完整版
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
2. 先导化合物的发现：通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法，寻找具有潜在生物活性的化合物。
3. 优化和改造：对先导化合物进行结构改造，以提高其生物活性、选择性和药代动力学性质。
4. 体外和体内活性测试：评估化合物的生物活性、毒性和药代动力学性质。
5. 临床前研究：对候选药物进行安全性、有效性和药代动力学研究。
6. 临床试验：在人体中评估候选药物的安全性和有效性。
7. 上市后监测：对上市药物进行长期的安全性、有效性和经济性监测。
药物设计学的发展历程可以追溯到20世纪初，当时人们开始尝试通过化学方法合成具有生物活性的化合物。
随着生物学、计算机科学等领域的不断发展，药物设计学逐渐形成了一门独立的学科。
近年来，随着高通量筛选、计算机辅助设计等技术的进步，药物设计学的发展速度大大加快，越来越多的新药被成功开发出来。
药物设计学的研究成果对于新药研发具有重要意义。
通过药物设计学的研究，我们可以更加深入地理解疾病发生发展的分子机制，找到更加有效的治疗方法。
同时，药物设计学的研究还可以推动化学、生物学、计算机科学等领域的交叉融合，促进这些领域的发展。
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
卫生事业管理学-人卫出版社第四版12第十二章+药品政策和管理
加拿大 澳大利亚
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马来西亚
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第二节 国家药物政策
一、国家药物政策
我国基本情况 20世纪80年代以来在国家药物政策领域开展了一系列基础性工作； 2009年我国基本药物制度启动建设，国务院深化医药卫生体制改革领导小 组办公室曾将其表述为“国家药品政策的核心和药品供应保障体系的基础”； 但从目前基本药物制度建设效果和药品领域政策需求来看，我国基本药物制 度与国家药物政策之间存在较大的差距。
实施药品质量监督检验的三个条件
精良的技术、公正的立场、不以盈利为目的 根据目的和处理方法不同，药品质量监督检验可以分为 抽查性检验 评价性检验
仲裁性检验
国家检定
第四节 医疗服务安全管理
五、药品监管改革
强化监管机构权威 改革注册管理制度 全面提高药品质量 试点上市许可人制度
※了解 国家药物政策和基本药物的概念
药剂学第12章药物制剂的稳定性
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
生物统计第十二章 实验设计2
在某些情况下，我们不仅需要排除假阳性， 还需要排除假阴性。此时就需要设置阳性 对照了。这主要用于我们对实验材料是否 会产生我们所希望的变化并无十分把握的 情况。例如在遗传毒理实验中，常以靶细 胞染色体是否受到损害为指标。如果我们 选用了一类新的靶细胞，那对它是否会出 可观察到的明显的染色体损害就不是非常 肯定。此时则不仅需要阴性对照，也需要 阳性对照，即留出部分实验材料采用一些 已知的强诱变剂，
注意适当设置对照， 四 ． 注意适当设置对照 ， 包括阴性 对照与阳性对照
在生命科学的研究中，常常很难事先根据理 论或经验确定一个标准值，然后再检验样 本是否与它相同。常用的方法是设置一个 对照，通过与对照的比较来检验是否达到 了目的。这种对照又可分为阴性对照与阳 性对照。所谓阴性对照常常是留出一定量 实验材料不加特殊处理，让它们保持自然 状态；而另一部分材料则按预定程序加以 特定处理，然后对处理和不处理的结果加 以比较，看它们是否有差异，从而判断处 理是否有效。
2. 双样本：当两总体标准差σ1，σ2已知时， 其平均值之差的标准差为：
σ 12
n1
2 σ 12。因此有： σ2
n1
L = u 0 . 975 +
+
n2
σ
2 2
令
n n
1
n2
= =
σ σ σ
1
（12.2）
2
σ
1
2
+ σ
2
N ,
2
则有：N = n1 + n2, 且
从统计学角度看，我们更关心第三步，即从数 据处理与分析的角度作好实验设计。一个好 的实验设计，应当是既不丢掉有用信息，又 不浪费人力物力去收集无用数据，并保证以 最小的工作量获取能满足使用需求精度的数 据。从前边的一些课程中也可看到实验设计 的重要性。例如二因素方差分析，有交互作 用，但实验未设重复；或本应进行协方差分 析，却未记录协变量的数据，等等。
中药综合十二章知识点总结
中药综合十二章知识点总结中药综合-十二章知识点总结中药作为我国传统医学的重要组成部分，有着悠久的历史和广泛的应用。
它不仅是一种医学疗法，更是一门综合性学科。
中药学涉及广泛的内容，其中十二章是其重要组成部分。
本文将对中药综合十二章的知识点进行总结。
第一章：基础理论中药基础理论包括中药学的基本概念、基本理论、中药的来源和采药、中药鉴定等内容。
其中，中药的来源和采药是中药学的关键环节。
根据中医学典籍记载和实践总结，中药的来源可分为草药、木药、矿药和动物药四大类别。
在中药材的采集过程中，要注意区分野生植物和人工培育的植物，以确保中药材的质量和安全性。
第二章：中药材炮制中药材的炮制涉及到加工、制作、炮制和储藏等过程。
其中，加工过程中需要掌握适宜的工艺方法，如水洗、焙炒、炒炙、蒸馏、浸泡等。
不同的药材和药性需要选择不同的炮制方法，以提高其药效和降低毒副作用。
此外，中药材炮制后也需要妥善的储藏，避免其受潮、虫蛀等现象。
第三章：中药质量控制中药质量控制是保证中药疗效和安全性的重要环节。
中药质量控制从多个方面进行，如外观质量、理化性质、有效成分含量和微生物限度等。
外观质量包括形状、色泽、气味等方面的评估；理化性质主要针对中药的溶解度、比重、密度等特性；有效成分含量是指中药中所含的具有药理活性的化学成分的含量；微生物限度则是对中药中的微生物污染进行限制，以保证用药安全。
第四章：中药配伍禁忌中药配伍禁忌是指不同中药之间因药物性质相克或相互作用而不能同时应用的情况。
例如小柴胡汤中的黄连与半夏相克，虚劳奇正汤中的人参与大黄相克。
此外，中药与西药之间也存在一定的相互作用，需要遵循西医药物配伍的原则。
第五章：中药毒理学中药毒理学研究中药在体内的相互作用和毒副作用等内容。
中药的毒副作用常常是由于中药中的一些化学成分对人体产生不良反应导致的。
例如，某些中药可以损伤肝脏、肾脏等器官。
因此，在使用中药时应注意剂量，严禁过量使用。
第六章：中药药理学中药药理学研究中药的药理作用和药效机制等内容。
人民卫生出版社新新药物化学第四版
人民卫生出版社《药物化学》第四版五章“消化系统药物”的编写说明徐正华西医科大学药学院610044有幸参加人民卫生出版社《药物化学》四版的编写工作。
在主编郑虎教授指导下，在各位编委的帮助下，我编写了第五章“消化系统药物”和第十二章“新药研究和设计”。
现将第五章“消化系统药物”编写的意图、内容的取舍和安排等，给予说明，供使用本教材的同行们参考。
其中主要内容是在编写过程中与主编和各位编委讨论的结果。
一、设消化系统药物一章的考虑第四版新设了消化系统药物一章，把治疗消化系统疾病的药物集中在这章介绍。
在本书的一、二、三版均无消化系统药物这一章,与消化系统疾病有关的药物介绍得不多，有的放在其他章，如西咪替丁在抗组胺药物。
药物化学的书籍对药物分类历来无统一的标准。
以人民卫生出版社《药物化学》第三版为例，有按化学结构分的，如甾类药物；有按药理作用分的，如麻醉药；有按作用机制分的，如抗组胺药物；有按治疗的疾病种类分的，如抗肿瘤药物；有按治疗疾病的部位分的，如心血管系统药物；有按来源分的，如抗生素，维生素。
这是约定俗成的分类方法，即沿用该类药物发现时的分类方法。
各种方法都有它的优点和不足之处。
我们注意到，按治疗疾病的部位分类的在以前的教材中，只有心血管系统药物。
实际上，按照治疗疾病发生的系统来分类最便于学习和今后的使用。
这种分类方法广泛地为药理学、临床药物学和各种药物学手册采用，也为国外的许多教科书采用。
采用与这些学科一致的分类方法，有利于学生的学习和记忆，今后使用时查阅也较方便。
同时，在学习中也便于学习或复习相关的生理、病理和疾病的知识。
本书的2、3、4、5章都是按治疗疾病发生的系统来分类的。
这样总的章数也比较少。
消化系统的疾病既常见又顽固。
临床用药种类多，处方量大。
作为一个系统用药其内容十分丰富。
在几乎所有的药物学，药理学的书上均设有专章。
因此，我们确定设立消化系统药物一章。
由于有些药物可以有多种治疗作用，如一些抗感染药物可以用于杀灭幽门螺旋杆菌，治疗胃溃疡，这些药物主要在化学治疗药中学习，就不放在消化系统药物中。
说课比赛第十二章抗高血压药
01
分析：
02
首先应考虑高血压危险象，高血压患者由于劳累、情绪波动、精神创伤等诱因,在或长或短的时间内使血压急剧升高，病情急剧恶化称为高血压危象。
教 学 目 标
教学重点 教学难点 掌握常见抗高血压药的临床应用 1、掌握高血压的诊断标准以及分类 2、掌握常见抗高血压药的临床应用以及不良反应
学 情 分 析
学生特点
课程特点
教 法 学 法
法
社会实践法 案例分析法 视频演示 小组讨论 图文讲解 对比总结
教法
学法
收集资料 家庭调研 课堂讨论 课后实践
记忆口诀
高血压十怕歌 一怕性子急，冲动发脾气；二怕有苦衷，心情受压抑； 三怕事忙乱，烦扰多难题；四怕灾祸至，精神强刺激； 五怕贪酒肉，体胖脉腔细；六怕久失眠，熬夜不节欲； 七怕头猛震，抬举出过力；八怕大便干，努争腹压急； 九怕烈日晒，风寒亦应避；十怕病吓倒，又怕太大意。 按歌自检点，可防脑血溢。
重度高血压
三药联用，氢氯噻嗪+血管扩张药+β受体阻断药。
抗高血压药 中枢降压可乐定，对抗未梢利血平， α-R阻断哌唑嗪, 血管扩张“肼哒嗪”， 利尿降压氯噻嗪，“紧张转化”卡普利， 强扩动静硝普钠，危象心梗才选它，
抗高血压药选用 伴有冠心心绞痛，禁止使用胍和肼， 普萘洛尔硝苯啶，降低血压抗心痛， 脑血管，有疾病，不能使用胍乙啶， 肾功能，有减退，禁用心卡胍乙啶， 可用多巴可乐定，伴溃疡，可乐定，
引入新课
中国高血压的流行特点 存在 “三高”、“三低”、“三个误区” 患病率高，致残率高，死亡率高 知晓率低，治疗率低，控制率低 不愿服药，不难受不服药，不按医嘱服药
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（2）对化合物集合中的每一个活性化合 物进行构象搜寻，以便得到低能构象。 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分 子的低能构象就越多），这会给化合物活 性构象的选择造成一定的困难。这是为什 么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大 的化合物原因。
（3）用分子叠合方法选择高活性化合物 的活性构象。 分子叠合时用药效基团元素作为分子间原 子叠合时，以此建立化合物的三维药效基 团模型。
进行分子叠合的前提是，分子集合中的所 有化合物作用于同一受体的相同结合部位。 但是，有时分子集合中的分子可能会作用 于不同的受体结合位点，这时就要将分子 集合分成若干子集。 注意，用此方法建立三维药效基团模型， 分子集合中的分子对应的三维药效基团模 型可能不止一种。
（4）当一个三维药效基团模型建立后， 分子集合中无活性或低活性的化合物，即 被用来勘探空腔的结构性质，寻找出药物 小分子与受体结合时的受体排斥体积和受 体必须体积。
药效基团的组成随体系的不同而不同，例 如一个药效基团可以简单表示为由两个相 距1.0-1.2 nm的疏水基团组成，也可以复 杂到包含许多官能团以及它们的空间三维 结构排布。
所谓药效基团是指药物分子与受体结合 （或作用）时起重要作用的原子或基团， 如果再加上这些原子或基团的空间距离限 制就构成了药物的三维药效基团。
例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质， 由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前 为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据 一系列化合物（通常为药物小分子）的结 构和性质以及它们与受体的结合实验参数 或其他活性数据，进行定量构效关系分析 和药效团模建，由此推测化合物与受体结 合的假想模型，在此基础上再进行新化合 物的设计、活性预测、合成和药理测试。 这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
第十二章 药物设计的基本方法 ——药效基ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ方法
计算机辅助药物设计可以分为两类，一类 是直接药物设计（基于受体结构），一类 是间接药物设计（基于配体结构）。
如果靶标受体生物大分子的三维结构用X 衍射、多维核磁共振等实验方法测定，而 且在测定生物大分子的三维结构时有一抑 制剂或底物与酶共结晶，这样可测定配体酶复合物的三维结构，从而获得配体-受体 生物大分子的结合模型。这时可根据酶或 其他生物大分子活性部位的结构，设计新 的分子。运用分子图形学和计算化学的方 法，计算有机小分子与受体的结合自由能， 预测新设计分子的活性。
在受体生物大分子三维结构未知的情况下， 有了药物分子的三维药效基团，即可以比 较活性分子和无活性分子的构象和体积， 从而获得受体与药物结合的“空腔”结构 信息，从而可以进行必要的药物设计工作。
一个成功的三维药效基团模型，包含了药 物与受体结合时受体结合部位的一些结构 信息，可用来设计分子。如果设计的分子 符合三维药效基团模型的要求，那么所设 计的分子就可能有活性。 因此，以三维药效基团模型为基础的间接 药物设计方法，不但能优化先导化合物的 结构，而且能设计新的先导化合物。
间接药物设计的基本假设： 所有被研究的具有同类活性的一系列化合 物，都作用于同一受体的相同作用部位， 并且作用方式相同，化合物的形状及理化 性质与受体结合部位（活性部位）的结构 匹配。
药效基团
从广义上说，一个药效基团或药效基团模 型是与一个化合物的一定生物活性有关的 图象集合，这一图象集合由表征分子生物 活性的结构特征、化学特性和物理属性组 成。
12.6.1构建三维药效基团的步骤
三维药效基团模型构建有时也称作药效团 映射。 意思是由一系列化合物的活性数据和结构 特征，推测化合物与受体结合的重要原子 或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
（1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组 成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元 素。 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数 目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效 基团元素。 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚 性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同 位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数， 所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数 据。
12.2 药效基团的概念及用途
药物化学家在进行化合物结构改造时，发 现改变化合物的某些基团或原子，对化合 物与靶标分子的结合能力或其生物活性会 产生很大的影响，即急剧上升或降低，但 有些基团的改造，对化合物与受体的结合 能力或生物活性影响不大。
对于同一种受体，一系列化合物所共有的 原子或基团，这些原子或基团对分子与受 体的结合起重要的作用，则称这些原子或 基团为药效基团元素；药效基团元素的集 合就叫做药效基团；药效基团及药效基团 元素在空间的分布构成三维药效基团。
受体排斥体积：受体与小分子结合时的空 穴，即配体占领体积，排斥的是受体 受体必须体积：受体中配体不能占领的部 分。
12.6.2 药效基团元素的选择
药效基团元素通常由分子集合中化合物的 实验数据来确定，对化合物活性起重要作 用的基团通常被选作药效基团元素。
例如，一系列高活性的化合物中均含有苯 羰基，如果类似物中不含此羰基，活性则 急剧下降，这样就可以选择此羰基为一药 效基团元素。
运用分子对接方法搜寻小分子数据库，或 用全新药物设计，根据酶活性部位的结构， 设计结构新颖的化合物。然后合成这些新 设计的化合物，并进行生物测试，以发现 高活性的化合物。 以上这些药物设计方法叫做直接药物设计， 即基于受体生物大分子结构的药物设计。
随着分子生物学和结构生物学方法和技术 的发展，许多生物大分子的三维结构被测 定，其中相当数量的生物大分子具有特定 的生理和药理作用，可以用作药物设计的 靶标分子。 然而许多对发展新药有用的受体生物大分 子，其三维结构尚未被测定。