注射剂质量及其控制 中国药科大学 周建平共33页文档
注射剂质量控制与研究
注射剂质量控制与研究
1. 简介
注射剂作为一类重要的药剂剂型，在临床应用中发挥着重要作用。
注射剂质量控制与研究是保障注射剂质量安全有效的重要环节。
2. 注射剂的质量控制
2.1. 原料药品的要求
2.2. 注射剂生产过程中的关键控制点2.
3. 储存和运输条件的要求
2.4. 注射剂包装的影响
3. 注射剂质量评价指标
3.1. 注射剂质量评价的主要指标
3.2. 注射剂质量评价方法
3.2.1. 理化检测方法
3.2.2. 微生物检测方法
4. 注射剂质量控制中的常见问题
4.1. 注射剂中微生物污染的原因及控制
4.2. 注射剂中常见杂质的来源及控制
4.3. 注射剂稳定性问题及解决方法
5. 注射剂质量控制的新技术研究
5.1. 注射剂质量快速检测技术的发展
5.2. 注射剂生产过程中的智能控制技术应用
5.3. 注射剂质量追溯体系建设
6. 结论
在注射剂质量控制与研究方面，不仅要关注生产过程中的关键环节，更要引入先进技术，不断提高注射剂产品的质量水平，确保临床应用的安全有效性。
以上为注射剂质量控制与研究的相关内容，希望对您有所帮助。
注射剂常见问题及控制办法
15
丁基胶塞的清洗
▪ 清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的 产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除 胶塞在运输、搬运中产生的微粒。
▪ 清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈 曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次 数很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清 洗次数。
▪ 小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：
▪ 灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅的药 液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药 液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。
▪ 处理办法：调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容 积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排 安瓿进行检查的工序，及时挑出炭化品。
▪ 4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从 而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物 质。
▪ 5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距 离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间 易滑动，从而增加胶料的塑性。
▪ 6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。
▪ 7）着色剂：常用的有红色可编、辑版白色、灰色。
用普通天然胶塞。 ▪ 2004年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步加强直接接触药品的包装材
料和容器监督管理的通知》，明确规定从2005年1月1日起停止使用普通天然胶 塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂） 包装； ▪ 2005年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作 的通知》 ▪ 2006年1月1日起规定全面停止使用天然胶塞。
由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭 菌效率比干热灭菌法高。 ▪ 热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方 法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖 体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 通常用的是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提高）。
中药注射剂质量评价和质量控制(培训资料)
中药指纹图谱的发展(1) 中药指纹图谱的发展
中药色谱图
仪器分析 (HPLC)
中药化学指纹图谱
化学信息鉴别和提 取
中药功能指纹图谱
化学信息和药理药效 信息 相结合
中药指纹图谱的发展(2) 中药指纹图谱的发展 指纹图谱 + 多指标成分定量 半定性指纹图谱 半定量指纹图谱
标准品 准标准品 HPLC/DAD/MS/M S CE/DAD/MS/MS ……. 多指标成分定量 多波长定量 相对响应因子 ……
相应对策
健全国家相关标准： 健全国家相关标准： 1.制定完备完善的行业标准 2.规范中药品种质量 2.加强物质基础研究 3.规范原辅料市场管理 4.加强临床医生培训 5.注重相应科普知识宣传
实施现代中药质控体系 打造 “放心”中药品牌 放心”
具有自主知识产权的 具有自主知识产权的 自主知识产权 现代中药质量标准化体系 全程化控制 全程化控制
中药不良反应
根据北京市药品不良反应发生 情况的统计： 2007年，在上报的所有药品不良 反应中，化学药品占86.7%，中 成药占11.9%，生物制药占1.4%。 2008年，在药品不良反应统计中， 化学药品占86.1%，中成药占 13.2%，生物制药占0.74%。 从数据上看，中成药发生不良 反应的比例远低于化学药品； 作为中成药一部分的中药注射 剂的不良反应的比例，更是低 于化学药品。
不良反应分类：
副作用 毒性反应 变态反应 后遗效应 继发效应 特异质反应 “三致”（致癌、致畸、 致突变）作用。
中药注射液不良反应
据国家药品不良反 应监测中心统计， 在收到的药品不良 反应病例报告中， 中药注射剂的不良 反应／事件病例报 告占中药不良反应 病例报告的72.64%， 其中严重不良反应 ／事件报告占中药 严重病例报告的 76.57%。
药物制剂处方设计--中国药科大学药剂学教研室--周建平
5. 辅 料
• 非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等 • 型号：MCC、PVP、HPMC等 • 质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮
存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等） • 相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等
6. 体内和临床试验
☆生物利用度：药物入血的速度和程度 ☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数 ☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等
• 动物与人体无绝对相关性（特别是DDS） • 口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做
四、缓控释制剂质量控制
• （1）释放度研究 • （2）体内外相关性研究 • （3）生产重现性控制 • （4）缓控释药品的仿制
药用新辅料
• 纤微素衍生物：HPMC、 HPMCP、HPMCAS、 CCNa、 l-HPC等。
西米替丁不同晶型理化性质
晶型
熔点，℃ 溶出速率比
晶癖
A
147~152
1
片状
B
152~154
0.68
针状
C
81~83
1.29
棱状
D
146~147
.076
方晶
• 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可 压性差异（见下表）
晶型
亚稳定和 不稳定型
稳定型
表面 自由能
高
低
流动性 差 好
变形性 聚结性
好
件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态 晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此， 只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？
中药行业的中药注射剂质量控制与管理
中药行业的中药注射剂质量控制与管理中药注射剂作为中药行业的重要产品之一，具有药效明显、剂型独特等特点，在临床应用中发挥着重要的作用。
然而，由于其特殊的生产工艺和质量要求，中药注射剂的质量控制与管理面临着一系列的挑战。
本文将从生产工艺、质量标准和质量管理等方面，探讨中药注射剂的质量控制与管理。
一、生产工艺控制1. 原材料选择：中药注射剂的原材料是保证产品质量的基础。
在选择原材料时，需严格按照相关标准进行筛选，确保其质量符合要求。
同时，应加强与供应商的合作，确保原材料的稳定供应。
2. 提取工艺：中药注射剂的提取工艺直接影响其有效成分的提取率和质量。
因此，制定科学、规范的提取工艺步骤十分必要。
在提取过程中，应注意温度、时间等因素的控制，避免有效成分的损失。
3. 添加剂控制：中药注射剂中的添加剂目的是改善产品的稳定性和药效，并提高其安全性。
添加剂的选择和使用应严格按照相关法规和标准进行，以确保其质量安全。
二、质量标准建立与监测1. 质量标准制定：制定中药注射剂的质量标准是中药行业质量控制的重要环节。
质量标准应包括物理性状、化学成分、微生物限度和有关生物学活性等指标。
标准的制定应基于科学研究和实践经验，并参考国内外相关标准。
2. 质量监测手段：中药注射剂的质量监测需要依靠一系列的分析方法和技术手段。
包括高效液相色谱、气相色谱、红外光谱等常规分析方法。
此外，还可以采用质量控制相关的分子生物学和生物技术手段，如PCR等。
3. 质量控制点设立：在生产过程中，设立质量控制点是确保产品质量的关键。
合理设置质量控制点，可以通过监控和控制各个环节的质量状况，及时发现和纠正问题，减少质量风险。
三、质量管理体系建立1. GMP要求：中药注射剂的生产应严格按照GMP（Good Manufacturing Practice）要求进行。
GMP是一套涵盖生产、设备、环境和人员等各个方面的质量管理规范，目的是确保产品质量和安全性。
2. 质量保证体系：建立健全的质量保证体系对于中药注射剂的质量控制与管理至关重要。
中药注射剂的质量控制
(5)含量限度表示法：含量测定均以标示量的上下 限作为合格范围。 毒性药物：必须制定该药有毒成分的限量。 化学药品：单独测定含量，由总固体中扣除。 净药材及半成品：其含量均应控制一定范围，与 成品的含量相适应。必要时三者均需订出指标。 以保证处方的准确性及成品的质量稳定。
二、中药注射剂的质量问题讨论 中药注射剂是一种较好的速效制剂，但 常存在以下问题。 (一)澄明度问题 现象：灭菌后、贮藏中产生浑浊、沉淀或 乳光等。 原因及解决办法如下：
3．热处理冷藏：高分子胶体杂质加热灭菌或放置 中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。 4．选用增溶剂、助溶剂与助滤剂：有效成分水溶 解度小，经灭菌放置可能部分析出。 加增溶剂或助溶剂等改善。 助滤剂(活性炭、滑行粉、滤纸浆等)消除乳光。 5．采用超滤技术：除去药液中大分子杂质，有效 成分较其他精制方法损失少。
第七节 输液剂与血浆代用液
一．输液剂的特点与种类 1.定义：输液剂系指由静脉滴注方式输入体内的大 剂量注射液。 2.作用与特点： 作用：全静脉营养、抢救危重和急症病人。 用于纠正体内水和电解质代谢紊乱；恢复和维持 血容量以防治休克；用以扩充血容量、稀释毒素、 促使毒物排泄；调节体液酸碱平衡；补充营养、 热量和水分。 特点：起效迅速，血药浓度稳定，避免高浓度药 液静推对血管刺激
3）胶体类输液 也称血浆代用液。系指与血浆等渗及有近似粘 度的胶体溶液；分子较大，不易透过血管壁，在 血中较长时间维持血压和增加血容量，以防休克。 但不能代替全血应用.（见“六”）
二．质量要求 (1)适宜的PH：一般控制在4—9之间。过高碱中毒， 过低酸中毒。 (2)适宜的渗透压。等渗或偏高渗，除个别特殊病 例外不得配成低渗溶液。 (3)澄明、无菌、无热原反应、 (4)应无毒性、不引起血象异常变化，不得溶血、 过敏和损害肝肾功能等 (5)不得添加任何抑菌剂。
注射剂质量及其控制+中国药科大学+周建平
身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫
、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状； – 小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1 %:10 ml/kg 未见明显过敏反 应症状; – 恒河猴静脉按1 ml/kg 体积给予5 %的吐温80 也未见明显异常
临床反应症状;
其他需探讨的问题：
计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误
★ 主要存在问题
• 一、原辅料的一致性、连续性存在薄弱环节（恶性竞争、 价格导向），忽视对供货商的质量审核 • 二、产品生产过程无SOP或执行不力；生产过程参数（如 除热原、过滤、灭菌等）随意变更；GMP生产环境形同虚 设（成本核算）；管理理念亟待提高（标准第一？）
均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和
用量进行最佳选择。 • 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含 量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外， 还应包括稳定性评价
★ 稳定性和配伍性
• 稳定性评价主要通过影响因素试验进行 • 若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需 要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针 和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究
★ 辅料选用依据
• 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 • 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间 的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间 、辅料与药物间的相互作用
• 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料
• 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）
★ 辅料质量控制
• 已批准上市注射用辅料，应关注：
结
语
• 加强注射剂质量控制，对提高注射 剂使用安全性至关重要！ • 在把好处方设计和生产过程关的同 时，还应把好临床使用关！
中药注射剂的质量控制研究
中药注射剂的安全标准研究
中药注射剂中重金属及有害元素残留量检查 限量要求：（以每日最大使用剂量计算） 铅：不得过12ug 镉：不得过3ug 砷：不得过6ug 汞：不得过2ug （铜：不得过150ug） 实际应用时，各品种应根据上述限量值，结合每 日最大使用剂量，确定各自的允许残留浓度。
中药注射剂中重金属及有害元素残留量检查
中药注射剂的质量控制研究
马双成 博士
内 容
✏ 中药注射剂的概况 ✏ 中药注射剂的质量控制现状 ✏ 中药注射剂的安全标准研究 ✏ 中药注射剂的质量控制方向
中药注射剂的概况
中药注射剂是中药现代化的重要组成部份， 它在继承传统中药疗效的基础上，拓展了中 药的使用范围，在临床中得到广泛应用，特 别是在治疗急危重症领域发挥了不可替代的 作用。然而近年来,中药注射剂却由于不良 反应/事件引起了社会的极大关注。
其他
临床报道的中药注射剂不良反应绝大 多数是Ⅰ型过敏反应，并且该类型 病情进展迅速，危险性高，容易造 成病人死亡，因此重点应放在Ⅰ型 变态反应。
肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮 下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生 IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道 的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏 反应，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产 生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这 些部位就尤为明显。反应发生在皮肤可引起荨 麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头 水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全 身受影响，则引起过敏性休克。
双黄连注射液
穿琥宁注射液
莲必治注射液
鱼腥草注射剂 葛根素注射液
过敏性休克、过敏性哮喘、溶血性贫血、黄疸、急性血管内溶血。已有 数1006例，有20多病例死亡，修改说明书后仍继续发生严重不良反应。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
注射剂质量及其控制 中国药科大学 周 建平
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生