第七章,药动学概述
药物代谢动力学(7章)
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。
稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)
生物药剂学与药物动力学考试复习资料
生物利用度：指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。有相对生物利用度（ ）和绝对生物利用度（ ）。
绝对生物利用度：是药物吸收进入人体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂获得的药物吸收进入人体循环的相对量。
多剂量给药：指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
平均稳态血药浓度：当多剂量给药达稳态后，在每个间隔时间内的C-t曲线下面积为一恒定值。将这一面积与间隔时间τ的商，称为平均稳态血药浓度。
负荷剂量：一般临床上常采取首次给药剂量加大的方法，实现快速达到有效治疗浓度的目的，以后药量仅给以维持剂量即可。这种首次给予的较大剂量称为负荷剂量或首剂量。
5.药物代谢反应：Ⅰ相反应——引入官能团（氧化、还原、水解）大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。
Ⅱ相反应——结合反应，药物的极性基团；Ⅰ相反应生成极性基团与机体自身成分结合（Ⅰ相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。㈠葡萄糖醛酸结合。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）㈡硫酸结合。磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）㈢氨基酸结合。㈣谷胱甘肽结合。㈤甲基结合。㈥乙酰化反应
第二章口服药物的吸收
1.药物的跨膜转运机制：（一）被动转运（单纯扩散、膜孔转运）；（二）载体媒介转运（促进扩散、主动转运）；（三）膜动转运（胞饮与吞噬、胞吐）
2.被动转运的特点：
(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；
(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；
第七章 药理学基础知识
第二节
药效学
• 药物作用是指药物引起机体（病原体） 的生理、生化功能或组织形态发生的作 用。主要表现为调节机体的功能、抑制 或杀灭病原体。 • 药物作用的基本类型：兴奋/抑制 • 药物作用方式：局部/全身，直接/间接 • 药物作用的基本规律：选择性、两重性、 构效关系和量效关系
• （一） 药物作用的选择性 • 指药物对某些组织器官有作用或 作用强而对另外一些组织器官无作用或 作用弱.如青霉素G •
基础医学
药剂学
医学
临床医学
药理学
药学
治疗学
（内、外、儿、妇科等）
（药物疗效及不良反应等）
药理学在医学领域中的地位：——桥梁学科，多学科融汇。
3、药理学研究方法
（实验性的学科）
实验药理学方法 清醒动物--整体观察
麻醉动物--器官及系统观察 离体器官、组织、细胞
实验治疗学方法
病理模型
临床药理学方法
人体实验
药物与血浆蛋白结合率高，则药物的作用 起效慢、维持时间短？（ B ） 对药物分布无影响的因素是( E ) A.药物理化性质 B.组织器官血流量 C.血浆蛋白结合率 D.组织亲和力 E.药物剂型
三、生物转化（biotransformation， 代谢） • 定义 化学结构的变化
• 部位 肝 • 方式
40
（1） 消化道给药
给药方式
口服(per os)
吸收部位
小肠粘膜
舌下(sublingual) 颊粘膜
直肠(per rectum)
直肠粘膜
（2） 注射给药
• 静脉注射(intravenous injection, iv) • 静脉滴注(intravenous infusion, iv in drop) • 肌内注射(intramuscular injection, im) • 皮下注射(subcutaneous injection, sc)
生物药剂学与药物动力学 第七章 药物动力学概述
本章主要内容
• 药物动力学的概念及发展简况 • 药物动力学研究的内容及与相关学科的
关系 • 药物动力学及其主要研究内容； • 熟悉药物动力学模型的基本概念以及药物在体内的
速率过程； • 掌握主要药物动力学参数的求算及其意义，以及药
生理药物动力学模型
• 内容
–以器官、组织中药物量变化为研究对象
• 特点
–描述体内分布规律 –组织器官药物浓度变化规律
药动学药效学结合模型
• 内容
–时间、浓度、药效结合
• 意义
–阐明三者之间关系
药物转运的速度过程
• 一级速度过程(first order processes) • 指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物 量或血药浓度的一次方成正比。 • 这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体 内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。
• 1972年，在美国马里兰州波兹大学国立卫生科 学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议 上，正式确认药物动力学为独立学科 。
• 70年代以来，药物动力学的发展极为迅速
–计算机技术 –微量分析技术
研究现状及趋势
• 数学处理方法
–统计矩 –神经网络技术
• 研究对象
–生理药物动力学 –群体药物动力学 –时辰药物动力学 –药动－药效动力学结合
• 在理论上，药物动力学可处理多室系统，但从实用角度 看，体内主要隔室一般不多于三个。
单室模型
• 药物进入体内以后，能够迅速、均匀分布 到全身各组织、器官和体液中，然后通过 排泄或结构转化消除。此时，可以把整个 机体看成药物转运动态平衡的“均一单元” 即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。
双室模型
• 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位， 但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度 不同的两个独立系统，即“双室模型”。
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
药物代谢动力学(第七章)生物利用度
• e. 多剂量研究 在下列情况下，可考虑在 多剂量给药达到稳态，用稳态血药浓度估 算生物利用度和进行生物等效性评价： • (1) 药物的吸收程度相差不大，但吸收速 率有较大的差异； • (2) 生物利用度个体差异大； • (3) 单剂量给药后， 原药或代谢产物浓度 很低，不能用相应的分析方法准确测量； • (4) 具有非线性特征以及缓、控释制剂。
• d. 代谢产物数据 对于一些前药，由于药物 在体内代谢极快，无法测定 原形药物，此时只能用相应 的代谢产物进行生物利用度 研究，假定药物在体内按一 级过程转化为活性的代谢物， 则口服一定剂量D的原形药 物后，代谢产物的AUCim 为 AUCim=F’fmClmD, 式中F’ 为相应制剂的绝对生物利用 度，fm和Clm分别为代谢产 物转化分数和代谢产物的清 除率。
• 二、双单侧 t 检验法 • 双单侧 t 检验假设为：
• 其中θ和θ12由有关部门规定，通常取θ1=-0.2 μR, θ2=0.2 μR. 在实际工作中，μT和μR无 法得到，只得用xT和x近似代替。
• 三、（1-2α）%置信区间法
• 四、Wilcoxon方法 对于Tmax 而言，由于分布特性未知，通常采用非参数 法（Wilcoxon方法）。假设在n 个受试者中，第i个受试者 服用两种制剂后的参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。 计算过程如下： • 1．将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,… 作为序 值。 i • 2．在序值前按差值的正负标上正负好。 • 3．当差值相同时，取平均序值，差值为0 时，正负各取 0.5。 • 4．计算正负序值和（S+,S-）, 取较小的序值和，记为 S=min(S+.S-)。 • 5．根据α和n具体值, 查Wilcoxon表，得到Sα, 如果 S<Sα,则认为两制剂为显著差异。
专业基础课-《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲
《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲适用对象：药学专业学生（学分：2 ；学时： 36小时）一、课程的性质和任务：《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。
主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。
采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。
生物药剂学和药物动力学。
二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。
本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。
计算药物动力学参数的方法。
熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。
了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。
教材选用刘建平主编《生物药剂学与药物动力学》（第5版），人民卫生出版社2016年出版。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：三、课程的重点和难点：1、各种药代动力学模型的定义,使用,和参数的计算。
2、不同的剂量和给药方案计算。
四、参考性教学时间安排：五、实践（实验）教学环节（含实验项目、实践内容）：六、教材和主要参考书：《Basic Pharmacokinetics》，Michael C. Makoid, Phillip J. Vuchetich，Umesh V. Banakar. The Virtual University Press刘建平.《生物药剂学与药物动力学》第5版。
北京：人民卫生出版社，2016七、其他说明：注：1、表格不够可自行添加。
2、范文可参见教务处主页上教学大纲一栏中土木系教学大纲。
《生物药剂学与药物动力学》教学大纲设计(2011.7.18)
《生物药剂学与药物动力学》教学大纲【概要】课程名称：生物药剂学与药物动力学英文名称：bioparmaceutics and pharmacokinetics课程性质：专业课面向专业：药学本科、药物制剂本科、药学（营销方向）本科选用教材：《生物药剂学与药物动力学》(第四版),刘建平主编出版单位：人民卫生出版社总学时：72学时（理论课40学时，实验课32学时）【前言】生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门专业课程。
药物动力学（Pharmacokinetics）是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。
药物通过各种途径进人体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时”变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。
生物药剂学（Biopharmaceutics；Biopharmacy）是研究药物的剂型因素、生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）关系的一门科学。
主要研究药物在体内的量变规律及影响这种量变规律的因素。
为剂型设计、制备工艺与临床合理用药提供依据，以保证临床用药的高效性和安全性。
生物药剂学在保证药品质量、新药开发和临床合理用药等方面具有重要作用。
本大纲通过对药学本科生课程教学的基本要求，通过本课程的教学、实验等方式进行教学。
根据生物药剂学与药物动力学课程的特点，贯彻理论与实践相结合的原则，使学生具有生物药剂学与药物动力学的基本理论、基本知识和技术，培养基础知识踏实、专业知识雄厚技术能力精湛的全面发展的高质量药学人才。
为从事新药研究开发、合理制药、保证安全用药等工作，更好地为卫生保健事业服务打下良好的基础。
通过本课程的教与学，力求使理论与实际相结合，不仅培养学生具有生物药剂学与药物动力学的基本理论、基本知识和技术，而且培养学生独立分析问题和解决问题的能力和严谨的科学作风，为从事新药研究开发、合理制药、保证安全用药等工作，更好地为卫生保健事业服务打下良好的基础。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第七章药物动力学概述山西医科大学药学院张淑秋第七章药物动力学概述本章要求⏹掌握药物动力学的定义和研究内容。
⏹掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容积、清除率的定义和意义。
⏹掌握房室模型等基本概念。
⏹了解药动学的发展概况及进展。
⏹了解药物浓度和药理效应之间的关系。
Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics§1 定义及发展概况§2 PK研究内容§3 基本参数与概念§1 定义及发展概况定义(Pharmacokinetics)是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。
时间c~t 关系式参数血药浓度尿药浓度唾液浓度组织浓度§1 定义及发展概况▪发展与起源起源：1919 Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文；发展：50年代美国科学家Levy, Wagner, Gibaldi 对药物动力学的形成和研究起到推动作用；承认：1972 by International Center for Advanced Study in the Health Sciences, USA 隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。
进展临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。
群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。
药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。
生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。
§2 研究内容药动学的基本任务❖理论上创建模型并求解。
❖在实验中求参数，把握药物体内量变过程的规律。
❖应用参数（指导药物剂型设计，评价生物等效性，临床设计给药方案，指导结构改造、新药设计等）。
§3 基本概念、常用参数➢房室模型(model of compartment)假定机体是由一个或多个单元构成的体系，各单元内药物的分布达到平衡。
药物的体内过程即为单元与单元间的转运，这些单元即为隔室，这种理论即为隔室理论。
•单室模型•双室模型•多室模型1．一室模型假设机体是一个单元，给药后药物立即分布于全身的体液和组织中，达到分布平衡。
k aC k注意：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。
二室模型认为机体可分为两部分，中央室和周边室，假设给药后药物立即分布到中央室，达到分布平衡，再以较慢的速度分布到周边室。
中央室k10周边室k12k21X0隔室模型的意义1．隔室模型具有相对性、客观性和抽象性；2．模型是抽象的，但具有科学性。
3. 基于实验数据，用数学公式描述，能符合实际情况，具有客观性；4. 模型是相对的。
实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。
5. 隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；单室模型双室模型0123012345t C0246810024681012t C 110024681012t lgC 0.1110012345t lgC§3 基本概念、常用参数➢速率过程(rate processes)✓一级速率过程(first order process):吸收、消除、排泄t1/2与X0无关，AUC与X0 成正比-d C/d t=kC✓零级速率过程(first order process):静滴给药、恒速吸收t1/2随X0增大-d C/d t=k✓非线性动力学过程（Michaelis-Menten方程）：主动转运、酶代谢过程t1/2、AUC与X0不成比例-d C/d t=V m C/(K m+C)first order processes vs zero order processesC tC=C 0-ktC=C 0e-ktnon linear processesV m-dC/dt-d C/d t=V m C/(K m+C)C➢速度常数（k）⏹k ：总一级消除速率常数⏹k e：肾排泄一级消除速率常数⏹k b：生物转化一级消除速率常数⏹k a：一级吸收速率常数⏹k0：恒速滴注给药速度（零级）⏹k m: 米氏代谢速度常数➢消除速度常数（k ）特点：加和性k=k b +k e +k bi +k lu + ..., F e =k e /k , F b =k b /k ，...d d C kC t-=d d X kC t -=d d d X t C dt k X C --==消除速度与体内药量或血药浓度间的比例常数，即单位时间内药物消除的百分数。
单位：h -1例1：已知苯甲异恶唑青霉素k=1.386h -1, 其中剂量的30%以原形经肾脏排泄，其余全部经肝代谢，求肝代谢速度常数？假定肾功能因故降低了70%，消除速度常数将如何变化？F b =k b /k =70% F e =k e /kk b =1.386⨯0.7=0.970 (h -1)k e =1.386⨯0.3=0.416(h -1)k e ’=k e ⨯30%=0.416⨯30%=0.125 (h -1)k’=k e ’+k b =0.125+0.97=1.095 (h -1)是体内药量（或血药浓度）减少一半所需的时间。
单位：h t 1/2=0.693/k✓特征参数，主要由消除器官的功能状态有关。
t 1/2的变化提示肝肾功能变化。
✓指导给药方案设计，t 1/2 越长，药物消除越慢，持效时间越长，给药间隔越长。
✓推测各时间体内残余药量。
1 t 1/2 —50% 2 t 1/2 —25%3 t 1/2 —12.5%4 t 1/2—6.25%➢生物半衰期（biological half life, t 1/2)是体内药量与血浆药物浓度之间的比例常数。
单位：L 或L/kgV d = X/C➢表观分布容积(apparent volume of distribution, V d )•无生理意义，但反映药物的分布情况。
V d 值越大，说明药物在组织中的分布广；V d 值越小，说明药物组织分布少，而在血液中的分布广，或血浆蛋白结合率高。
一般水溶性药物表观分布容积较小, 脂溶性药物表观分布容积较大•根据C 求X 。
➢血药浓度时间曲线下面积(area under the curve, AUC)是指血药浓度对时间作图所得的曲线下的面积。
AUC 反映药物体内药量，即药物吸收的情况。
是生物利用度的基本参数。
00d /AUC C t X kV∞=⋅=⎰➢生物利用度（Bioavailability ）FDA defination:the rate and extent to which the activeingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.三个基本参数：C max 、t max 、AUC F ＝AUC T /AUC R ×100 ％➢总体清除率（total body clearance ）单位时间内从体内清除的药物所占的表观分布容积。
0d d X X tCL kV C AUC-===特点：CL 具有加和性CL = CL r + C L h + ….内在清除率（CL int , intrinsic clearance):是指在没有血流限制的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。
➢药动学中常用数学方法：Laplace变换：微分方程的求解；积分式的求解等；线性回归：药动学参数的求算。
半对数曲线：lg C-t or ln C-t⏹拉普拉斯变换（L 氏变换）：可用于解线性微分方程组。
⏹函数f (t )的L 氏变换函数L [ f (t )]：0[()]() ()stL f t f t edt F s ∞-=⋅=⎰称F (s)或L [ f(t)]是f(t)的拉氏变换函数或象函数；f (t )象原函数简单函数的L 氏变换1. 常数f (t) =ASAAdt e A L st=⎰∞-=0)(2. 指数函数f (t)= e-at as dt edt e e e L ta s atstat+=⎰=⎰∞∞+----=1)()()(as AAe L at+=-)(3.导数d ()()d f t F t t=d ()d ()d d ()d d f t f t st st Le t ef t t t∞∞⎧⎫--=⎨⎬⎩⎭=⎰⎰()(0)()()(0)df t st L f s e f t dtdt sLf t f ∞⎧⎫-=-+⎨⎬⎩⎭=-⇒⎰L氏变换的重要性质加和性：L[f (t)+g (t)]=L[f (t)]+L[g(t)]提取常数项：L[A f (t)]=A L[f (t)]象函数原函数ASA t2S 1ateA -•aS A +)e 1(aA at --ateAt -•ab e )Ab B (e )Aa B (btat ------)e e (ab Abt at ----2)a S (A +)a S (S A+)b S )(a S (B AS +++)b S )(a S (A++拉普拉斯变换在药动学计算中的应用（Laplace）解微分方程的步骤：1、对方程中的每一项进行拉氏变换2、合并同类项3、查反拉氏变换表，求方程的解kx k dt dx -=0)]t (X [kL S k )(X )]t (X [SL -=-00X K S k )(X X S -=-00)k S (S K X +=0)kt e (Kk X --=⇒10线性回归法BxA y +=n xB y A ∑∑-=∑∑∑∑∑-•-=22yx n yx )xy (n B ∑∑∑∑∑∑∑--•-=])y (2y n [)x (x n yx )xy (n r 222lg C t。