随机对照试验和随机化方法
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临床试验设计中的随机化与对照组选择原则
目的
临床试验旨在为医疗决策提供科学依据，促进医学进步 ，提高患者治疗效果和生活质量。
临床试验的基本要素
01 研究对象
临床试验的研究对象是患者或健康志愿者。
02 干预措施
临床试验中会对研究对象施加某种干预措施，如 药物治疗、手术治疗或生活方式改变等。
03 随机化与对照组
为了评估设立对照组的方法，确保研究结果的 客观性和可靠性。
临床试验设计中的随
机化与对照组选择原
汇报人：
则
2023-12-24
目录
• 临床试验设计概述 • 随机化原则 • 对照组选择原则 • 随机化与对照组选择的实践应用 • 结论与展望
01
临床试验设计概述
临床试验的定义与目的
定义
临床试验是在人体上进行的试验性研究，目的是评估新 药、疗法或医疗技术的安全性和有效性。
对照组的选择方法
历史对照
选择之前研究的数据作为 对照，适用于已有相关研 究的情况。
外部对照
选择当前研究中未接受试 验药物治疗的一组受试者 作为对照，适用于多中心 临床试验。
安慰剂对照
选择接受安慰剂的一组受 试者作为对照，可以排除 心理作用对试验结果的影 响。
自身对照
选择同一受试者在不同时 间点的数据作为对照，适 用于慢性疾病的长期观察 。
03 保证随机化的可重复性
应确保随机化方案的可重复性，以便其他研究人 员在类似情况下能够应用相同的随机化方法。
03
对照组选择原则
对照组的定义与目的
对照组定义
在临床试验中，对照组是指接受常规 治疗或安慰剂的一组受试者，用于与 试验组进行比较，以评估试验药物的 疗效和安全性。
对照组目的
通过对照组，可以更好地了解试验药 物的疗效和作用机制，同时也可以为 后续临床实践提供参考依据。
临床试验旨在为医疗决策提供科学依据，促进医学进步 ，提高患者治疗效果和生活质量。
临床试验的基本要素
01 研究对象
临床试验的研究对象是患者或健康志愿者。
02 干预措施
临床试验中会对研究对象施加某种干预措施，如 药物治疗、手术治疗或生活方式改变等。
03 随机化与对照组
为了评估设立对照组的方法，确保研究结果的 客观性和可靠性。
临床试验设计中的随
机化与对照组选择原
汇报人：
则
2023-12-24
目录
• 临床试验设计概述 • 随机化原则 • 对照组选择原则 • 随机化与对照组选择的实践应用 • 结论与展望
01
临床试验设计概述
临床试验的定义与目的
定义
临床试验是在人体上进行的试验性研究，目的是评估新 药、疗法或医疗技术的安全性和有效性。
对照组的选择方法
历史对照
选择之前研究的数据作为 对照，适用于已有相关研 究的情况。
外部对照
选择当前研究中未接受试 验药物治疗的一组受试者 作为对照，适用于多中心 临床试验。
安慰剂对照
选择接受安慰剂的一组受 试者作为对照，可以排除 心理作用对试验结果的影 响。
自身对照
选择同一受试者在不同时 间点的数据作为对照，适 用于慢性疾病的长期观察 。
03 保证随机化的可重复性
应确保随机化方案的可重复性，以便其他研究人 员在类似情况下能够应用相同的随机化方法。
03
对照组选择原则
对照组的定义与目的
对照组定义
在临床试验中，对照组是指接受常规 治疗或安慰剂的一组受试者，用于与 试验组进行比较，以评估试验药物的 疗效和安全性。
对照组目的
通过对照组，可以更好地了解试验药 物的疗效和作用机制，同时也可以为 后续临床实践提供参考依据。
临床试验分组描述
随机化原则
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农 业实验中。 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 随机化是统计分析的基础
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
常用的随机化方法---区组随机化
以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
2024版临床研究中的随机化与对照设计原则
如何确保研究合规性
严格遵守相关法规和指导原则
研究者必须认真学习和遵守国家相关法律法规和指导原则， 确保研究合规性。
建立完善的研究管理制度
研究机构应建立完善的研究管理制度，包括研究立项、伦 理审查、数据管理等环节，确保研究过程规范、有序。
加强研究者培训和教育
研究机构应加强对研究者的培训和教育，提高其法规意识 和伦理素养，确保研究合规性。
未来发展趋势预测
精准医学与个体化治疗
随着精准医学的发展，未来临床研究将更加注重个体化治疗策略的探索和验证，以实现最佳 的治疗效果。
多中心合作与大数据应用
多中心合作将成为未来临床研究的重要趋势，通过整合多个中心和大数据资源，提高研究的 代表性和外部效度。
创新性研究设计与方法
为应对复杂疾病和临床问题，未来临床研究将不断探索和创新研究设计和方法，如适应性设 计和N-of-1试验等。
效应量计算等。
伦理考虑与法规要求
05
伦理审查流程和要求
提交伦理审查申请
在开始临床研究之前，必须向相关伦理委员会提交研究方案、理委员会将对研究方案进行评估，包括研究目的、方法、受试者风险与受益比等方面， 确保研究符合伦理原则。
获得伦理批准
如果研究方案通过伦理委员会审查，将获得伦理批准，并可以在获得批准后开始进行临 床研究。
随机化与对照互补关系
随机化保证可比性
随机化分组确保了实验组和对照组在基线特征 上的可比性，为对照设计提供了基础。
对照凸显干预效果
通过设立对照组，可以凸显实验干预的效果，从而更 准确地评估干预措施的真实效应。
二者结合提高研究质量
随机化与对照设计的结合有助于提高研究的内 部效度和外部推广性，使研究结果更具说服力 和可信度。
常用的临床医学研究具体方法精品文档
常用的临床医学研究具体方法精品文档临床医学研究是指通过对人类或动物进行实验或观察，以获取医学知识并改善临床实践的过程。
在临床医学研究中，研究人员需要选择恰当的研究方法来确保研究过程的科学性和可信度。
本文将介绍几种常用的临床医学研究方法，包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究和横断面研究。
一、随机对照试验随机对照试验是临床医学研究中最常见的研究方法之一。
该方法通过将研究对象随机分组，其中一组接受新的治疗方法或药物，另一组接受传统的治疗方法或安慰剂，以评估新方法或药物的疗效。
随机对照试验的优点在于能够控制一些潜在的干扰因素，使得结果更具可比性。
然而，在设计和执行过程中，需要严格遵循随机化、盲法和样本大小的要求，以保证结果的可靠性。
二、队列研究队列研究是一种观察性研究方法，通过跟踪一组具有相同特征的人群，在一定时间内观察其发病率和暴露因素的关系。
队列研究可以分为前瞻性队列和回顾性队列研究。
前瞻性队列研究是在研究开始时选择研究人群，并在随访期间记录暴露和结果；而回顾性队列研究，则是通过回顾历史资料，确定暴露因素并观察相关结果。
队列研究的优点在于能够确定时间顺序和测量暴露因素的长期效果，但也存在样本损失、记忆偏倚和观察到的结果可能受到其他因素的干扰等问题。
三、病例对照研究病例对照研究是一种回顾性观察性研究方法，通过选择一组已经患病的个体（病例组），以及一组没有患病的个体（对照组），比较两组个体的曾经暴露于某种因素的情况。
病例对照研究常用于研究罕见疾病或需要长期随访的疾病，它的优势在于能够高效地收集和分析数据，同时还可以评估多个危险因素。
但由于回顾性设计的特点，病例对照研究容易受到选择偏倚和回顾偏倚的影响。
四、横断面研究横断面研究是一种描述性研究方法，通过在一个特定时间点上收集数据，比较不同个体或群体的暴露和结果之间的关系。
横断面研究通常用于研究疾病的患病率、病因和人群特征等。
虽然横断面研究简单快捷，但其结果仅能描述一时的情况，无法确定因果关系，并且无法解决长期追踪和改变的问题。
随机对照试验的设计原则
随机对照试验的设计原则随机对照试验（RCT）听起来很专业，但其实说白了就是一种确保我们在做研究时不偏不倚的方式。
就像打麻将时，大家都想公平对待，绝不能让某个人摸到好牌。
那么，这种试验设计的原则到底是什么呢？今天咱们就来聊聊，保证让你听得懂，还能乐呵呵的！1. 随机化1.1 什么是随机化？首先，随机化是RCT的灵魂，没它可真是没法子。
想象一下，你和朋友们聚会时，决定点外卖。
你们可以按顺序点，或者把所有人的选择写在纸上，然后抽签。
随机化就是让每个参与者都有同等的机会被分配到实验组或者对照组。
这就像在划拳时，大家都是公平竞争，谁都不能暗藏玄机。
1.2 为啥要随机化？那么，为什么要随机化呢？嘿，这可是有讲究的！如果你不随机，比如把年轻人放在一组，老年人放在另一组，结果就会受年龄的影响，根本没法知道药物或治疗方法的真实效果。
随机化就像给每个人发了平等的筹码，确保结果的可靠性。
这样，咱们才能相信“药到病除”这个说法不是空穴来风。
2. 对照组2.1 对照组的角色接下来，咱们聊聊对照组。
简单来说，对照组就是一个基准，帮助我们评估实验组的效果。
就好比你在比赛，知道了自己的成绩，还得有个标杆看看谁跑得更快。
对照组可以是安慰剂，也可以是常规治疗。
反正就是跟实验组相比，让你更清楚新方法是否真的有效。
2.2 有趣的对照组在对照组的设计上，搞得好会有不少惊喜。
有时候，研究者们还会设置假药，参与者也不知道自己吃的是不是药。
听起来有点神秘，实则是为了避免心理因素影响结果。
就像当你知道自己在吃药时，心里就会想着“我一定会好”，结果其实是因为你的期待感。
这样一来，研究结果的纯粹性就得以保障。
3. 样本量3.1 样本量的重要性好，咱们再说说样本量。
你可能会想，样本量大点不好吗？其实，适当的样本量才是王道。
就好比做菜，放盐放多了可就不妙了。
样本量太小，结果就像一朵云，没法代表天气；样本量太大，又会浪费资源。
合理的样本量，能让研究结果更有说服力，能反映真实的情况。
随机对照试验和随机化方法
– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） – 随机安排表应可以重现 – 必须严格遵照随机安排表
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
随机对照试验和随机化方法49页PPT
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
随机对照试验和随机化方法
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。—德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
45、自己的饭量自己知道。——苏联
随机对照试验和随机化方法
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。—德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
随机对照试验和随机化方法
公共卫生项目效果评估
社区随机化试验
将社区或地区作为随机化的单位，随机选择部分社区实施干预措施，其余社区作为对照。通过比较干 预社区和对照社区的健康指标变化来评估项目效果。
个体随机化试验
在公共卫生项目中，也可以采用个体随机化的方法。例如，在评估某种预防措施的效果时，可以随机 选择部分个体接受干预，其余个体作为对照。然后比较两组人群的发病率、死亡率等指标来评估效果 。
信息偏倚来源识别与避免措施
信息偏倚来源
信息偏倚主要来源于数据收集和处理过程中，可能由于测量 工具的不准确、评估者的主观意识或数据处理方法的不当等 因素导致研究结果产生偏差。
避免措施
为减少信息偏倚，应使用经过验证的测量工具，确保数据收 集的准确性和可靠性；对评估者进行统一培训，减少主观意 识对数据收集的影响；采用合适的数据处理方法，避免数据 处理过程中的误差。
加强实施过程管理
在试验设计阶段应充分考虑各 种因素，制定完善的试验方案 ，包括明确的研究目的、合理 的样本量计算、严格的纳入和 排除标准等。
在试验实施过程中应严格遵守 试验方案，确保随机化分组和 盲法实施等关键环节的准确性 和可靠性。同时加强数据管理 和质量控制，确保数据的完整 性和准确性。
强化结果解读和报 告规范
分层随机抽样
定义
分层随机抽样是将总体按照某种特征分成若干层，然后从每一层中 随机抽取一定数量的样本。
优点
能够充分考虑总体内部的结构差异，使得样本更具代表性；同时， 通过对各层进行独立抽样，可以减少样本间的相关性，提高估计精 度。
缺点
需要对总体进行分层，这可能会增加抽样的复杂性和成本；同时，如 果分层不当，可能导致样本的分布与总体分布存在较大差异。
诚实守信
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17
常用的随机化方法---简单随机化( 常用的随机化方法---简单随机化(完 ---简单随机化 全随机分组) 全随机分组)
• 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分
组
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
• 社区干预实验 • 临床疗效实验：临床试验
2
医学研究的特点
• 最终对象是人 • 人的个体变异大，一致性差 • 先要进行动物实验，不允许直接在人 体进行试验 如何控制好误差?
3
医学Байду номын сангаас究中的误差
• 随机误差random error：
–由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的 实测值与真实值之间的差异 –随机的，呈现一定的规律性 –同一个人同一时间多次测定同一对象的血压
• 同一区组（block）中各组病人数相 等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测； 过大---中期分析时造成区组断裂
20
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC组
5
实验设计三要素
• 受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同 质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定 • 处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象 直接或间接效应的因素
– 分清处理因素和非处理(混杂)因素 – 保持处理因素恒定不变，标准化
• 实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局
– – – – – 主观和客观 有效 精确 灵敏和特异 稳定
32
– 随机化---评价：均衡性
• 实施阶段
– 盲法 – 实验条件的统一
27
常用的盲法
• 双盲
–病人 –临床观察者和评定者
• 三盲
–病人 –临床观察者和评定者 –统计分析师
28
盲法的实施
1．安慰剂的制备：
– 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难 – 制备：资格单位，需要经过检验 –安慰剂使用的一些问题：伦理问题
25
临床试验中的特殊问题--临床试验中的特殊问题---盲法 ---盲法
• 盲法的必要性
– 病人：心理、配合程度、病情影响 – 治疗医师：处置态度和暗示 – 反应评定者：客观评价 偏 性
– 一个辐照食品的试验
26
盲法的优点
• 减少偏性 • 客观评价不良事件：安慰剂组的病人 也会报告不良事件 关于减少偏性 • 设计阶段：
实验设计
1
研究分类
• 观察性研究 ---不施加任何干预---调查设计
–以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
• 实验性研究---人为给予干预措施---实验设计
–实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以 严格控制 –临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须 经过周密设计以控制误差和偏倚
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 –5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床 试验：有效率8%-85%——病例选择：病 情发展程度、好转标准
• 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
9
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素 在各组分布尽可能相同（均衡） • 基本思想：对各层分别制作随机安排表 • 一般用于各层样本量比较大 • 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等
22
常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
• 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则 组合太多且病人收集有一定困难 • 分层随机化方法：各层分别随机，可用简 单随机或区组随机 • 分层随机化安排：病人入选时首先确定属 于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
21
常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
13
随机化原则
• 随机化的目的：
– 随机化是统计分析的基础 – 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试 验组和对照组具有可比性，控制试验误 差 – 避免主观安排带来的偏性；
14
随机化原则
• 随机≠ 随机≠随便
–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 –医生的选择性：对病人分组 –其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 –后果 ： 影响疗效的判断 ； 由于不随机 ， 各 后果： 后果 影响疗效的判断； 由于不随机， 组差异不符合概率论和统计学原理， 组差异不符合概率论和统计学原理，使统计 学检验结果无效
12
随机化
• Fisher在1935年首先提出随机化概念 并应用在农业实验中。 • 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体） – 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 – 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
• 系统误差，偏倚bias
–非实验因素造成的实测值与真实值之差 –呈现一定的方向性 –选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入 阶段 –测量偏倚：正式研究的全过程中 4
实验设计的要素
• 实验设计三要素
试 对 象 – 受试对象subject – 处理因素treatment – 实验效应effect 受 处理因素 效 应 验 实
18
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
• 区组（block）：由若干特征相似的 试验对象组成 • 区组随机：每个区组内的处理顺序要 随机 • 受试对象按区组因素排序、编号：动 物体重由轻到重，时间由前到后
19
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
2．编制随机数字表：第三方统计师 3．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方
29
盲法的实施
4. 随机数字表的保存：密封，由制作者、 sponsor或SDA（协作员）保存 5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物 7. 开始临床观察… … 8. 临床观察完成… … 9. 数据整理和分析
11
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异 • 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） • 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗） • 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理 • 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 服用感冒药A 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
对照的意义: 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差：
10
常用的对照
• 按对照形式:
–组间平行对照 –配对对照
• 对照内容
–空白对照 –标准对照 –阳性对照等
6
实验设计的原则
• 实验设计三原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication
7
对照的原则
• 例: 云雾法治疗青少年假性近视
–100名小学生, 配150度的老化镜, 课间 戴上远眺20-25分钟，视力恢复 –？ –？？
8
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
15
感冒的例子
随 200名感 冒患者 机 不服用药物A 服药 100 症状 不服药 100 1W后体温下降，症状缓解 1 后体温降 1 3 后体温降
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服用药物A
1W后体温下降，症状缓解
体温
随机化方法
• 随机化分组
–抽签 –随机数字
• 产生随机数
–手工方法 –利用随机数字表 –统计软件利用数学方法在计算机中随机 生成---伪随机数
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盲法的实施--盲法的实施---揭盲 ---揭盲
10. 双盲试验的揭盲 – 打开随机数字表信封 – 输入随机数字并完成分析 – 得知试验组和对照组疗效的差别 – 完成统计分析
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实验设计的基本内容
• 建立研究假设---研究目的 • 确定研究对象：纳入和排除标准 • 确定处理因素：试验组和对照组的处理和非处理 因素 • 明确观察指标及其测量方法：客观、灵敏、精确 • 计算样本含量 • 随机化安排 • 实验进度及具体安排 • 统计分析方法 • 医德问题 • 经费预算 • 实验管理
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重复的原则
• 重复：在相同的试验条件下进行试验 全程的重复
–样本含量的大小 –重复次数的多少
• 目的：减少非处理因素的影响
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重复的原则
• 受试对象的重复：要有足够的样本含 量（sample size） • 样本含量的估计
常用的随机化方法---简单随机化( 常用的随机化方法---简单随机化(完 ---简单随机化 全随机分组) 全随机分组)
• 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分
组
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
• 社区干预实验 • 临床疗效实验：临床试验
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医学研究的特点
• 最终对象是人 • 人的个体变异大，一致性差 • 先要进行动物实验，不允许直接在人 体进行试验 如何控制好误差?
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医学Байду номын сангаас究中的误差
• 随机误差random error：
–由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的 实测值与真实值之间的差异 –随机的，呈现一定的规律性 –同一个人同一时间多次测定同一对象的血压
• 同一区组（block）中各组病人数相 等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测； 过大---中期分析时造成区组断裂
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC组
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实验设计三要素
• 受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同 质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定 • 处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象 直接或间接效应的因素
– 分清处理因素和非处理(混杂)因素 – 保持处理因素恒定不变，标准化
• 实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局
– – – – – 主观和客观 有效 精确 灵敏和特异 稳定
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– 随机化---评价：均衡性
• 实施阶段
– 盲法 – 实验条件的统一
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常用的盲法
• 双盲
–病人 –临床观察者和评定者
• 三盲
–病人 –临床观察者和评定者 –统计分析师
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盲法的实施
1．安慰剂的制备：
– 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难 – 制备：资格单位，需要经过检验 –安慰剂使用的一些问题：伦理问题
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临床试验中的特殊问题--临床试验中的特殊问题---盲法 ---盲法
• 盲法的必要性
– 病人：心理、配合程度、病情影响 – 治疗医师：处置态度和暗示 – 反应评定者：客观评价 偏 性
– 一个辐照食品的试验
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盲法的优点
• 减少偏性 • 客观评价不良事件：安慰剂组的病人 也会报告不良事件 关于减少偏性 • 设计阶段：
实验设计
1
研究分类
• 观察性研究 ---不施加任何干预---调查设计
–以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
• 实验性研究---人为给予干预措施---实验设计
–实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以 严格控制 –临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须 经过周密设计以控制误差和偏倚
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 –5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床 试验：有效率8%-85%——病例选择：病 情发展程度、好转标准
• 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
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对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素 在各组分布尽可能相同（均衡） • 基本思想：对各层分别制作随机安排表 • 一般用于各层样本量比较大 • 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
• 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则 组合太多且病人收集有一定困难 • 分层随机化方法：各层分别随机，可用简 单随机或区组随机 • 分层随机化安排：病人入选时首先确定属 于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
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随机化原则
• 随机化的目的：
– 随机化是统计分析的基础 – 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试 验组和对照组具有可比性，控制试验误 差 – 避免主观安排带来的偏性；
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随机化原则
• 随机≠ 随机≠随便
–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 –医生的选择性：对病人分组 –其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 –后果 ： 影响疗效的判断 ； 由于不随机 ， 各 后果： 后果 影响疗效的判断； 由于不随机， 组差异不符合概率论和统计学原理， 组差异不符合概率论和统计学原理，使统计 学检验结果无效
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随机化
• Fisher在1935年首先提出随机化概念 并应用在农业实验中。 • 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体） – 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 – 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
• 系统误差，偏倚bias
–非实验因素造成的实测值与真实值之差 –呈现一定的方向性 –选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入 阶段 –测量偏倚：正式研究的全过程中 4
实验设计的要素
• 实验设计三要素
试 对 象 – 受试对象subject – 处理因素treatment – 实验效应effect 受 处理因素 效 应 验 实
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
• 区组（block）：由若干特征相似的 试验对象组成 • 区组随机：每个区组内的处理顺序要 随机 • 受试对象按区组因素排序、编号：动 物体重由轻到重，时间由前到后
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
2．编制随机数字表：第三方统计师 3．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方
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盲法的实施
4. 随机数字表的保存：密封，由制作者、 sponsor或SDA（协作员）保存 5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物 7. 开始临床观察… … 8. 临床观察完成… … 9. 数据整理和分析
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常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异 • 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） • 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗） • 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理 • 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 服用感冒药A 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
对照的意义: 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差：
10
常用的对照
• 按对照形式:
–组间平行对照 –配对对照
• 对照内容
–空白对照 –标准对照 –阳性对照等
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实验设计的原则
• 实验设计三原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication
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对照的原则
• 例: 云雾法治疗青少年假性近视
–100名小学生, 配150度的老化镜, 课间 戴上远眺20-25分钟，视力恢复 –？ –？？
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对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
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感冒的例子
随 200名感 冒患者 机 不服用药物A 服药 100 症状 不服药 100 1W后体温下降，症状缓解 1 后体温降 1 3 后体温降
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服用药物A
1W后体温下降，症状缓解
体温
随机化方法
• 随机化分组
–抽签 –随机数字
• 产生随机数
–手工方法 –利用随机数字表 –统计软件利用数学方法在计算机中随机 生成---伪随机数
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盲法的实施--盲法的实施---揭盲 ---揭盲
10. 双盲试验的揭盲 – 打开随机数字表信封 – 输入随机数字并完成分析 – 得知试验组和对照组疗效的差别 – 完成统计分析
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实验设计的基本内容
• 建立研究假设---研究目的 • 确定研究对象：纳入和排除标准 • 确定处理因素：试验组和对照组的处理和非处理 因素 • 明确观察指标及其测量方法：客观、灵敏、精确 • 计算样本含量 • 随机化安排 • 实验进度及具体安排 • 统计分析方法 • 医德问题 • 经费预算 • 实验管理
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重复的原则
• 重复：在相同的试验条件下进行试验 全程的重复
–样本含量的大小 –重复次数的多少
• 目的：减少非处理因素的影响
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重复的原则
• 受试对象的重复：要有足够的样本含 量（sample size） • 样本含量的估计