lncRNA研究方案
LncRNA功能和其在疾病诊断和治疗中的应用研究
LncRNA功能和其在疾病诊断和治疗中的应用研究LncRNA是指长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其在转录调控、剪切调控、RNA修饰、蛋白质合成等方面都扮演着重要角色。
然而，对于LncRNA的功能和机制我们知之甚少。
随着生物大数据和分析技术的发展，LncRNA的研究引起了越来越多的关注和重视。
这篇文章将从LncRNA的功能入手，分析其在疾病诊断和治疗中的应用研究。
LncRNA在转录调控中的功能LncRNA的第一个功能是通过调控基因的转录来影响基因表达。
在这个过程中，LncRNA可以作为转录抑制子或转录激活子，通过与相应的组蛋白修饰因子、转录因子或RNA聚合酶等结合，调节基因的启动或停止。
例如，LncRNA lincRNA-p21可以作为紫外线诱导的p53靶基因p21的转录抑制子，通过抑制p21的转录，来影响细胞的周期和凋亡等生理过程。
LncRNA在剪切调控中的功能除了转录调控，LncRNA还可以参与剪切调控。
这一过程的重要性在肿瘤中表现得更为明显。
在恶性肿瘤中，LncRNA的功能经常被改变，以促进细胞生长、侵袭和转移。
例如，LncRNA MALAT1可以参与肿瘤细胞的侵袭，并影响细胞迁移和转移。
在这个过程中，MALAT1参与了细胞核和细胞质的剪切，以调节肿瘤细胞的转移和血管新生。
LncRNA在RNA修饰中的功能RNA修饰是生物体内RNA分子上各种化学修饰的总称。
LncRNA通过参与RNA修饰来影响基因表达和调控。
例如，LncRNA GAS5可以和p53相互作用，从而抑制m6A的形成，这种抑制可以降低肿瘤细胞增殖和扩散的风险。
LncRNA在蛋白质合成中的功能另外，LncRNA在蛋白质合成中也扮演着重要角色。
LncRNA可以作为模板被翻译为蛋白质，从而影响蛋白质合成。
例如，LncRNA ROR可以被翻译为ROR蛋白，这种蛋白质广泛参与了细胞周期调控和增殖。
LncRNA在疾病诊断和治疗中的应用研究LncRNA在转录调控、剪切调控、RNA修饰和蛋白质合成等方面的功能使其成为重要的生物标志物。
研究lncRNA的常见技术及原理LncRNA专题
研究lncRNA的常见技术及原理LncRNA专题本期专题将围绕lncRNA的常见技术与原理，主要介绍RT-PCR/qPCR/RT-qPCR/QD-FISH原位杂交技术/cDNA 末端快速扩增/RNA pull down/RIP技术/ChIRP等技术及原理，还介绍了相关研究思路。
快来和小编一起开启学习模式吧~1常见技术及原理1.RT-PCRRT-PCR（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR），由一条RNA单链转录为互补DNA（cDNA）称作“逆转录”，由依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶）来完成。
随后，DNA 的另一条链通过脱氧核苷酸引物和依赖DNA的DNA聚合酶完成，随每个循环倍增，即通常的PCR。
原先的RNA模板被RNA酶H降解，留下互补DNA。
RT-PCR的指数扩增是一种很灵敏的技术，可以检测很低拷贝数的RNA。
RT-PCR广泛应用于遗传病的诊断，并且可以用于定量监测某种RNA的含量。
RT-PCR的关键步骤是在RNA的反转录，要求RNA模版为完整的且不含DNA、蛋白质等杂质。
常用的反转录酶有两种，即鸟类成髓细胞性白细胞病毒（avian myeloblastosis virus，AMV）反转录酶和莫罗尼鼠类白血病病毒（moloney murine leukemia virus，MMLV）反转录酶。
2.qPCRReal-time-PCR和qPCR（Quantitative Real-time-PCR）是一码事，都是实时定量PCR，指的是PCR过程中每个循环都有数据的实时记录，因此可以对起始模板数量进行精确的分析。
3.RT-qPCRRT-qPCR（Real-time Quantitative PCR），实时荧光定量PCR 就是在PCR反应体系中加入荧光基团，利用荧光信号积累实时监测整个PCR扩增反应中每个循环扩增产物量的变化，最后通过Ct值和标准曲线的分析对起始模版进行定量分析的方法。
lncrna可变剪接研究方法
lncrna可变剪接研究方法lncRNA（长非编码RNA）是指长度在200个核苷酸以上但无编码蛋白质的RNA分子。
近年来，越来越多的研究表明lncRNA在生物过程中发挥重要的调控作用。
其中，lncRNA的可变剪接现象备受关注，因为它能够进一步丰富lncRNA的多样性，增加其功能的复杂性。
本文将介绍几种常用的lncRNA可变剪接研究方法。
1. rRNA消除法（ribosomal RNA depletion）：由于lncRNA在细胞中的表达水平较低，rRNA的影响会干扰lncRNA的检测。
因此，可以通过富集和去除rRNA序列的方法来减少rRNA干扰。
常用的方法包括：使用rRNA消除试剂盒或使用多次碱解rRNA。
2.外显子连接测序（Exon Junction Sequencing）：该方法可用于检测lncRNA的可变剪接事件。
通过测定转录本的外显子连接情况，可以识别出不同可变剪接形式。
可以采用Illumina平台进行测序，并利用专门设计的分析软件进行数据分析。
3.全长转录组测序（Full-length transcriptome sequencing）：该方法可以直接获得lncRNA的全长信息，以便更好地探究lncRNA的可变剪接。
PACBio和Oxford Nanopore等技术可用于测序全长转录本。
此外，对于可变剪接的研究，需要借助专门的分析软件来分析和鉴定可变剪接的事件。
4.可变剪接芯片（Splicing array）：芯片技术可以同时检测大量的可变剪接事件。
通过将lncRNA的外显子和内含子序列探针固定在芯片上，可以分析可变剪接事件的存在和表达水平。
此外，还可以结合RT-PCR验证芯片结果。
5.结构域预测：可变剪接通常涉及lncRNA的结构域选择。
通过结构域预测工具（如RNAfold、Mfold等），可以预测lncRNA的二级结构，从而预测可能的可变剪接事件。
总结起来，研究lncRNA的可变剪接需要使用一系列的实验和计算方法。
长链非编码RNALncRNA研究，读这篇文章就足够了！
长链⾮编码RNALncRNA研究，读这篇⽂章就⾜够了！1.认识⼀下长⾮编码RNA定义⾮编码RNA (non-coding RNA，ncRNA)指不翻译成多肽的RNA。
按照长度不同，短于200nt的归为⼩⾮编码RNA (small ncRNAs，sncRNAs)，长于200nt的归为长⾮编码RNA (longncRNAs，lncRNAs)。
分类根据染⾊体上与编码基因的相对位置将lncRNA分为反义型(antisense lncRNAs)、内含⼦型(intronic lncRNAs)、反向型(divergent lncRNAs)、基因间型(intergenic lncRNAs)、启动⼦上游型(promoter upstream lncRNAs)、启动⼦型(promoter-associated lncRNAs)、转录起始位点型(transc ription start site-associated lncRNAs) [1, 2] (图1)。
图1. 根据染⾊体上与编码基因的相对位置对ncRNA进⾏分类。
lncRNAs作⽤范围⼴泛，机制⾮常复杂，这⾥从基因调控的⾓度重点讲⼀讲。
为了⽅便⼤家的理解，咱们来看看lncRNA的特点。
简单讲，lncRNA的本质是RNA，是由核苷酸组成的长链，有以下⼏个优势：(1) 可以轻松的与同源DNA序列(转录lncRNA的基因以及序列相似的基因)结合；(2) 可以轻松的与同源RNA序列结合；(3) 其丝带般的特点可以折叠成复杂的⼆级结构，轻松与多种蛋⽩质结合。
也就是说，lncRNA情商极⾼，与上层领导(DNA)关系暧昧，与同事(RNA)关系很铁，与下属(蛋⽩质)关系紧密。
这样⼋⾯玲珑的lncRNA那肯定是相当吃得开啊。
2.lncRNA参与转录前调控顾名思义，转录前调控就是对转录事件发⽣之前的准备阶段进⾏调控，主要指染⾊质开放或关闭状态的调控——想要使原来不转录的基因开启转录，就需要染⾊质从关闭状态转换为开放状态；想要使原来转录的基因不再转录，就需要染⾊质从开放状态转换为关闭状态。
外泌体lncRNA芯片研究方法及思路
外泌体lncRNA芯片研究方法及思路
一、技术简介
外泌体(Exosome)是由细胞分泌而来的微小囊泡，直径约为30-200 nm，形态也呈现出多样性。
长链非编码RNA（long non-coding RNA）是一类转录本长度超过200nt、不编码蛋白的RNA。
近年来的研究表明lncRNA能在标贯遗传、转录及转录后水平上调控基因表达，参与了X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程，与人类疾病的发生、发展和防治都有着密切联系。
lncRNA芯片对lncRNA进行功能研究也被更多的关注，通过设计不同的lncRNA探针，可以更加快速、高通量地筛选出疾病或特定生物学过程中差异表达的lncRNA和mRNA信息，最终找到lncRNA的靶基因位点深入分析调控机制。
二、测序流程：
1. RNA提取
2. 逆转录合成cDNA1链
3. 合成cDNA2链
4. 体外转录合成cRNA
5. 随机引物合成正义链DNA
6. DNA产物片段化
7. Cy3标记
8. 芯片杂交
9. 数据分析
三、数据分析
1. 芯片数据质控和标准化
2. 主成分分析
3.mRNA表达模式聚类分析
4. GO富集分析
5. KEGG富集分析
6. lncRNA表观模式聚类分析。
lncRNA功能实验
喉癌预后相关的遗传变异及其分子机制研究拟采取的研究方案及可行性分析（包括研究方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）；(1)研究方案1）全基因组遗传变异与喉癌复发转移相关的研究SNP全基因组关联分析：前期基础工作已经完成高密度SNP芯片对993例研究对象进行外周血DNA的全基因组检测，经过对患者的随访，将其中生存资料完整的98例患者（死亡49例，生存49例）纳入生存分析，采用Cox回归模型比较在全基因组水平上所有LncRNAs基因中SNP（共计15231个）与喉癌患者总生存的关联，揭示与喉癌患者生存相关的SNP，共计发现位于15个LncRNA上（LOC440704、LINC00907等）的19个SNP （rs6651108、rs2292986等）与患者生存显著关联（P<10-4）。
相关遗传变异的大样本量验证：将筛查出15个LncRNAs基因中有显著差异的19个遗传变异在另一独立大样本量病例中进行验证（约1000例，该部分工作准备SNP位点基因分型），对验证后与患者生存仍显著关联的SNP进行后续功能研究。
2）相关遗传变异的生物学效应研究遗传变异位于LncRNAs基因功能区域：对位于LncRNAs基因启动子区或3’UTR的遗传变异，利用荧光素酶报告基因实验、电泳迁移率变动试验（EMSA）等技术探讨其对LncRNAs表达的影响以及是否影响了转录因子与启动子区的结合能力，或者影响LncRNAs基因mRNA稳定性，此外，在组织标本中检测遗传变异在体内对基因表达的影响。
3）靶长链非编码RNA（LncRNA）功能研究○1表型研究体外：在喉癌细胞系高表达或低表达LncRNA，检测喉癌细胞系的侵袭和转移实验、细胞增殖试验、细胞周期和凋亡检测、集落形成实验。
体内：结合前期工作中我们建立的动物模型，裸鼠体内进行侵袭和转移试验，分析LncRNA高表达或低表达后与喉癌细胞预后的相关性。
○2分子机制研究确定LncRNA靶基因：a. 构建LncRNA稳定高表达细胞系和稳定低表达细胞系b. Microarray表达谱芯片检测分析差异表达基因c. 在400余例配对正常组织和喉癌组织中进行验证d. 研究LncRNA参与喉癌细胞转化（Epithelial- mesenchymal transition, EMT）的作用，以及在喉癌预后中的作用机制(2) 拟采取的研究方案技术路线。
lncRNA研究策略与技术
lncRNA研究策略与技术研究背景：长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一类不编码蛋白的RNA分子，长度在200 bp 以上，起初被认为是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能；近期的研究说明lncRNA具有保守的二级结构，可以与蛋白、DNA和RNA相互作用，参与多种生物学过程的调控，尤其在肿瘤当中发挥了重要的调控角色，如染色质修饰、转录激活和抑制、转录后调解以及作为miRNA的诱导分子干扰基因的表达等，图1所示。
随着高通量测序技术的发展，越来越多的lncRNA被注释，但是绝大多数的lncRNA的功能仍然不清楚，因此lncRNA的研究是一片非常广阔的未知领域，具有极大的研究价值和意义。
图1. lncRNA参与肿瘤生物学调控，红色线状图表示lncRNA锐博生物提供研究思路：差异lncRNA筛选的研究方法：案例解读：案例(一)RNA seq发现lincRNA1. 2011年，Rinn研究小组对24种组织样本进行RNA测序发现了8000多个人的lincRNAseq预测lincRNAlincRNA的数量及交集及用软件组装的结果2. lincRNA的表达具有组织特异性图3. lincRNA和mRNA在不同组织当中的表达情况案例(二)lncRNA可以成为各种肿瘤的生物标志物2012斯坦福大学医学院研究人员进行首个大型的癌症lncRNA表达谱分析。
对64个肿瘤样品高通量测序，在各种肿瘤类型之间找出差异表达的1065个已知的以及1072新的lncRNA。
lncRNA表达谱分析案例(三)lncRNA表达谱芯片结合lncRNA-mRNA共表达网络筛选关键lncRNA第二军医大学的研究人员利用2/3肝部分切除(PH)小鼠在不同的时间点，针对肝脏再生过程进行了全基因组lncRNA芯片表达谱分析。
通过lncRNA和mRNA共表达网络分析找到了一个非常有意义的长链非编码RNA(lncRNA-LALR1)，并结合体内外实验证实在肝再生过程中lncRNA-LALR1通过激活Wnt/β-Catenin信号加速细胞周期进程，促进了肝细胞增殖。
LncRNA的生物学功能和临床应用研究
LncRNA的生物学功能和临床应用研究随着基因科学和表观基因组学的快速发展，越来越多的非编码RNA分子被发现并深入研究。
其中，长非编码RNA（LncRNA）因其长度超过200个核苷酸而备受关注。
LncRNA是一类功能多样化、高度可塑的RNA分子，其发挥的作用涵盖了基因转录调控、RNA加工稳定、蛋白翻译后调控等多个方面，已成为分子生物学领域研究热点之一。
本文将从LncRNA的生物学功能入手，介绍其与基因表达调控等方面的关系，并探究其在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等领域中的应用前景。
LncRNA在基因表达调控中的作用LncRNA是细胞内最复杂和最多变的RNA类别之一，其参与基因表达调控的机制主要包括以下方面。
一、LncRNA引发表观遗传学修饰LncRNA可以与DNA、RNA和蛋白质相互作用，调节染色体三维结构、DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学修饰，从而影响基因表达。
例如，研究发现LncRNA NEAT1可以作为scaffolding RNA与染色质和亲缘关系密切的蛋白质SPEN、EZH2交互，从而招募组蛋白修饰因子，维持染色质的紧密度和静置状态，进而调节基因的转录水平。
二、LncRNA通过RNA间互作调控基因表达LncRNA可以与RNA产生RNA间互作，通过影响RNA的稳定性、识别和转运等机制调节基因表达。
例如，LncRNA MALAT1可以与预mRNA、snoRNA等产生RNA-RNA互作，与SR蛋白共同形成核质RNA-RBP复合物，并调节基因剪接、RNA的稳定性、翻译后转录调控等多个方面。
三、LncRNA可以作为miRNA的“海绵”调控其靶基因LncRNA具有高度保守性和多样性，其结构与miRNA粘着配对区域互补，从而可以作为“miRNA海绵”调控miRNA的靶基因。
例如， LncRNA GAS5具有miR-21的结合靶位点，可通过与miR-21结合，调节miR-21对其靶基因的下游控制作用，从而发挥其生物学功能。
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lncRNA 研究技术手册
一、lncRNA 概述
lncRNA (Long noncoding RNAs,lncRNAs)长链非编码RNA ，起初被认为是基因组转录的不具有生物学功能的“噪音”，是RNA 聚合酶II 转录的副产物。
然而，近年来的研究表明，lncRNA 参与了X 染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，lncRNA 的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。
随着研究的推进，各类lncRNA 的大量发现，lncRNA 的研究将是RNA 基因组研究非常吸引人的一个方向，使人们逐渐认识到基因组存在人类知之甚少的“暗物质”。
lncRNA 的功能分为3方面：
1）通过修饰染色体参与表观调节-与mRNA 相互作用；
2）通过与转录因子的相互作用参与转录调节-与蛋白（转录因子）相互作用；
3）通过影响mRNA 处理过程参与转录后调节-ceRNA 作用模式。
三种lncRNA 机制作用方式，1和2主要发生于细胞核，3则发生在胞质。
从研究难度来说，1>2>3：1）的RNA interaction 与array 并无成熟的研究模式；2）需要RIP 和RNA pull-down ，实验执行难度大风险高；3）转录后调节的研究方法-ceRNA 作用模式可行性及阳性率较高，是目前研究最热门的lncRNA 作用方式。
lncRNA 的ceRNA 作用模式：lncRNA 作为竞争性内源RNA(competing endogenousRNA ，ceRNA)，与microRNA 结合，在细胞中起到microRNA 海绵的作用。
从而降低microRNA 的活性，间接上调microRNA
相关靶基因的表达。
图：lncRNA 的ceRNA 作用模式
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二、汉恒生物-lncRNA 研究专家
汉恒生物lncRNA 研究团队，为您提供基于ceRNA 调控机制的lncRNA 系统研究方案。
大致流程如下：
1）验证lncRNA 的表达水平和细胞内亚定位；
2）通过网络数据库，预测lncRNA 可能结合的miRNAs ；
3）lncRNA 结合的miRNAs 的信息学筛选及荧光素酶进一步筛选验证；
4）miRNA 靶基因预测与功能富集分析；
5）miRNA 靶基因的筛选、验证及相关功能研究；
6）lncRNA-miRNA-mRNA
调控网络的验证。
图2汉恒生物lncRNA 研究流程示意图
汉恒生物科技(上海)有限公司地址：上海市浦东新区蔡伦路150号1号楼2楼
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三、汉恒生物-lncRNA 研究实例
四、研究步骤解析：
1、验证lncRNA 的表达水平和细胞内亚定位：
汉恒生物拥有成熟的lncRNA-qPCR 验证技术，可验证HOTAIR 在不同样本中的表达差异性（如肺癌组织和癌旁组织样本），本例中，HOTAIR 在癌组织中的表达量高于癌旁组织。
qPCR 筛选HOTAIR 内源表达丰度高的肺癌细胞系用于后续细胞功能学实验。
由于
lncRNA-miRNA-mRNA 调控机制的前提是
lncRNA 在细胞质表达，汉恒生物提供的核质分离和qPCR 技术，可确定HOTAIR 是否在细胞质中表达。
2、通过网络数据库，预测HOTAIR 可能结合的miRNAs ：
3、lncRNA 结合的miRNAs 的信息学筛选及荧光素酶进一步筛选验证：
将HOTAIR 序列克隆构建至报告基因载体psiCHECK ，合成上述预测到的miRNA mimics 及对照，在293T 细胞内同时转染miRNA mimics 和psiCHECK-HOTAIR ，多功能酶标仪检测报告基因的表达水平，并筛选报告基因表达下调的miRNAs （可能有多个，本例中假定选择hsa-miR-17-5p 进行后续研究）。
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4、miRNA 靶基因预测与功能富集分析：
对hsa-miR-17-5p
进行靶基因预测，结果如下：
通过功能富集分析将肺癌相关的基因筛选出来：
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5、miRNA 靶基因的筛选、验证及相关功能研究：
（1）初筛：qPCR 验证靶基因在癌组织和癌旁组织中的表达量差异，筛选与lncRNA 表达呈正相关的靶基因（本例选择在癌组织中高表达的靶基因）；
（2）进一步筛选：在肺癌细胞系中下调HOTAIR 表达（使用汉恒生物的慢病毒或腺病毒工具），qPCR 验证上述靶基因表达水平。
选择HOTAIR 干扰后，表达量也明显下调的靶基因作为研究对象，本例中假定为CDK6基因。
查询CDK6的功能，发现它主要与细胞周期相关。
（3）在肺癌细胞系中过表达hsa-miR-17-5p （使用汉恒生物的慢病毒或腺病毒工具），WB 和qPCR 检测CDK6的表达水平；
（4）在肺癌细胞系中过表达hsa-miR-17-5p （使用汉恒生物的慢病毒或腺病毒工具），通过细胞周期和细胞增殖等实验，确定hsa-miR-17-5p 对细胞功能的影响；
（5）双荧光素酶报告基因实验：构建CDK63’UTR 报告基因载体，将hsa-miR-17-5p mimics 与报告基因载体共转293T 工具细胞，多功能酶标仪检测报告基因的表达水平，阐明hsa-miR-17-5p 作用于CDK6的分子机制；
注：为了实验的严谨性，可加入CDK63’UTR 区hsa-miR-17-5p 预测结合区域的突变体作为对照，进一步说明问题。
6、肺癌细胞系中干扰HOTAIR ，检测CDK6表达水平及细胞功能学研究：
在肺癌细胞系中干扰HOTAIR （使用汉恒生物的慢病毒或腺病毒工具），然后分别进行如下实验：
1）WB 和qPCR 检测CDK6表达水平；
2）qPCR 检测hsa-miR-17-5p 表达水平；
3）细胞周期和细胞增殖等实验，研究HOTAIR 对细胞功能的影响；
7、lncRNA-miRNA-mRNA 调控网络的验证：
汉恒生物-lncRNA-miRNA-mRNA 调控机制研究解决方案：基于ceRNA 作用方式和双荧光素酶报告基因实验，证明lncRNA 可rescue 下游miRNA 对其靶基因的抑制作用。
6本实例的具体流程如下：
（1）构建HOTAIR 报告基因载体，将它和hsa-miR-17-5p mimics 共转至293T 工具细胞中，多功能酶标仪检测报告基因的表达水平，直接证明HOTAIR 对hsa-miR-17-5p 的海绵吸附机制；
（2）使用步骤5（5）中构建的CDK63’UTR 报告基因载体，并构建HOTAIR 过表达载体，将两者共转至293T 工具细胞中，多功能酶标仪检测报告基因的表达水平，可间接证明HOTAIR 通过海绵吸附hsa-miR-17-5p ，从而上调CDK6靶基因的表达。
注：为了实验的严谨性，上述双荧光素酶实验可分别加入HOTAIR 序列或CDK63’UTR 区hsa-miR-17-5p 预测结合区域的突变体作为对照，进一步说明问题。
五、参考文献：
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4、Long noncoding RNA BC032469,a novel competing endogenous RNA,upregulates hTERT expression by sponging miR-1207-5p and promotes proliferation in gastric cancer.LüMH,Tang B,Zeng S,Hu CJ,Xie R,Wu YY,Wang SM,He FT,Yang SM.Oncogene.2016Jul 7;35(27):3524-34.
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