NF-κB与糖皮质激素受体的研究进展

NF-κB与糖皮质激素受体的研究进展nf-κb (nuclear factor kappa b, nf-κb)是近年的研究热点之一。

它是信号传导通路中重要一点，通过调控多种基因的表达,参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程[1,2]。

所以它与临床各专业均密切相关。

nf-κb最初是由sen等在b淋巴细胞核提取物中发现的一种核蛋白，它能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强κb序列（5′
-gggactttcc-3′）特异结合，并能促进κ链表达。

进一步研究表明nf-κb是一种重要的核转录因子，有复杂的体系组成，它不仅存在于b细胞，而且也存在于t细胞、非淋巴细胞、hela细胞等多种细胞，与调控免疫应答、炎症反应、细胞增殖、分化和细胞凋亡等多种生理、病理过程中必需的多种细胞因子、粘附分子等基因启动子或增强子上的κb位点特异结合，启动和调节这些基因的转录，在机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等方面发挥重要作用。

1 nf-κb/rel蛋白家族
核转录因子nf-κb是二聚体的dna结合蛋白，其亚基由转录激活子rel家族成员组成。

rel家族包括p105/p50(nf-κb 1)、
p100/p50(nf-κb2) 、p65(rel a) 、c rel和rel b五种蛋白[17]以及果蝇的dorsal和dif两种蛋白[3]。

.所有rel家族成员由550-569个氨基酸构成。

n端含高度保守的rel同源区（rel homology
domain,rhd）。

rhd 包括核定位信号（nuclear localization signal,nls）、亚基二聚化、核定位、识别与结合dna的序列及结合nf-κb抑制蛋白（iκb）的序列。

rhd的主要功能为参与rel蛋白与dna间的特异结合，介导nf-κb由细胞质向细胞核转移的nls[4]。

根据结构、功能和合成方式等方面的差异，又可将rel家族蛋白分为两类：一类是前体蛋白p100和p105，其末c端含锚蛋白重复基序，它们分别是p20和p52；另一类rel蛋白，其c末端含有一个或多个反式激活域（transcativation domain, td）,具有激活基因转录的功能，包括rela（p65）、c-rel和relb 。

细胞中nf-κb主要的活性形式是p65与p50或pp52形成的异源二聚体，它广泛存在于多种细胞中，而relb主要存在于胸腺、淋巴结、peyer斑，c-rel主要表达于造血细胞、淋巴细胞。

通过基因敲除技术发现，除p65外，敲除上述任何4种rel蛋白中的一种，小鼠都会出现免疫缺陷，但不会出现进行性感染，敲除上述4种中的两种以上rel蛋白，如p50-/- relb -/- p50 -/- p52-/-
nf-κb与机体非特异性免疫和特异性免疫的调节具有密切关系[19]。

2 nf-κb 抑制蛋白（iκb）
蛋白家族iκb在哺乳动物中包括8个成员：iκbα、iκbβ、iκbγ、iκbε、iκb-r、bcl-3、p100和p105。

其中最常见的是
iκbα、iκbβ和iκbε。

由于该家族的共同特征是c末端含有
3-7个锚蛋白重复序列，所以p100和p105也列入iκb家族[5]。

i κb的锚蛋白重复序列与nf-κb的rhd之间通过蛋白质相互作用而结合形成三聚体，从而遮蔽了nts序列，抑制nf-κb的活性并将其滞留在胞质中。

当细胞受到刺激，iκb裂解，与rel蛋白二聚体解聚，暴露出nf-κb亚基上核定位序列和具有基因转录活性的反式激活域，nf-κb从胞浆移位入胞核，发挥基因转录调控的作用。

iκb蛋白的主要功能是对nf-κb的活化起抑制作用。

现在研究认为在正常情况下，nf-κb的失活状态和nf-κb的胞浆定位是通过nf-κb在胞核和胞浆间穿梭的动态平衡中实现的[6、7、8]。

3 nf-κb活性的调节
在体内，nf-κb活性的调节是一个精细的过程，其中反馈调节是其主要的调节方式，包括：①经细胞外的正反馈调节途径nf-κb活化后，可增强tnf-α和il-1β基因转录，使tnf-α和il-1β的产生和释放增加，进而再次激活nf-κb。

②经细胞内、外的负反馈途径在细胞内，iκbα和p105基因的启动子中含多个nf-κb结合序列，nf-κb活化后iκbα和p105基因的转录可被上调。

iκbα和p105蛋白表达增加，使nf-κb胞核和胞浆间穿梭的动态平衡向胞浆间倾斜，下调细胞核中nf-κb的活性，从而终止炎症介质的转录，限制急性炎症反应。

nf-κb的活化也可使p50同源二
聚体增多，此二聚体不能被iκb有效结合，且缺乏转录激活区，易位至细胞核后，可与nf-κb竞争结合κb序列，抑制nf-κb活性。

此外，nf-κb的活性还可通过对nf-κb蛋白的直接修饰实现，如磷酸化或遍在蛋白化[8]。

在pka催化亚基或ikk2作用下，p65上ser276、ser529和ser326的磷酸化在nf-κb的基因转录调控效应中起重要作用。

通过对nf-κb蛋白的修饰，一方面可影响nf-κb与dna的结合能力、基因转录调节活性。

另一方面还可影响nf-κb与iκb的结合能力，间接改变nf-κb基因转录调节活性。

参考文献
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complexes [j].proc natl acad sci,200,97(3):1014-1019
[8]malek s,chen y,.huxford t, et al. iκbβbut not iκb αfunctions as a classical cytoplasmic inhibitor of nf-κb dimmers by masking both nf-κβ nuclear localization sequences in resting cells[j].j biol
chem,2001,276(48):45225-45235
作者单位：150000 哈尔滨市胸科医院。