C12多肿瘤标志物联合检测的意义
血清肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤诊断中的临床应用
血清肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤诊断中的临床应用随着医疗技术的不断进步，人们对于恶性肿瘤的治疗与诊断需求也越来越高。
恶性肿瘤是一种威胁人类生命健康的疾病，而早期诊断对于肿瘤的治疗效果有着至关重要的作用。
而随着血清肿瘤标志物联合检测技术的发展，已经成为了一种重要的辅助手段，使得恶性肿瘤的诊断更加准确和及时。
今天，我们将介绍血清肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤诊断中的临床应用。
一、血清肿瘤标志物联合检测的概念和意义血清肿瘤标志物是指在肿瘤患者的血清中，因肿瘤产生或者因肿瘤细胞释放而导致其水平显著升高的一种蛋白质或其他生物分子。
血清肿瘤标志物的测定是利用生物化学方法，在人体组织、血液和体液中测定的一些特异性物质，这些物质或是肿瘤产物，或是体内对肿瘤存在着一定的反应，因而它与肿瘤的发生、生长和预后有关。
联合检测则是指同时检测多种血清肿瘤标志物，以提高对恶性肿瘤的诊断准确性。
血清肿瘤标志物联合检测的意义在于，不同的肿瘤可能会导致不同的血清肿瘤标志物水平升高，而且某些肿瘤可能不会导致任何血清肿瘤标志物水平升高。
单一的血清肿瘤标志物检测会存在一定的局限性，而联合检测则能够通过多种标志物的检测，提高对于恶性肿瘤的诊断准确性和辨识度。
1. 卵巢癌标志物联合检测卵巢癌标志物联合检测是指同时检测CA125、CA199、CA724、CA15-3等一系列与卵巢癌相关的血清肿瘤标志物。
CA125是目前临床应用较为广泛的卵巢癌标志物，而CA199、CA724、CA15-3则可作为辅助标志物，提高对卵巢癌的诊断准确性。
胃癌标志物联合检测主要包括AFP、CA724、CA199、CA72-4等一系列标志物的联合检测。
这些标志物分别对不同类型的胃癌有着不同的敏感性和特异性，联合检测可以提高对胃癌的检测准确性，尤其是对于早期胃癌的诊断具有重要意义。
前列腺癌标志物联合检测主要包括PSA和PAP的联合检测。
PSA作为目前前列腺癌的金标准标志物，但其敏感性和特异性并不理想，因此在临床上常常会与PAP等其他标志物进行联合检测，以提高前列腺癌的诊断准确性。
多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断的价值
Journal of Kunming Medical University CN53-1221R昆明医科大学学报2017，38（10）：101耀106多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断的价值罗劭蕾１），马丽菊２），马腾飞３），邵文萍２）（1）云南大学医学院，云南昆明650091；2）昆明医科大学第一附属医院检验科，云南昆明650032；3）云南大学生命科学院，云南昆明650091）［摘要］目的研究大肠癌患者血清中多种肿瘤标志物的表达变化情况，探讨其联合检测在诊断中的价值．方法采用C12肿瘤标志物蛋白芯片检测系统测定134例大肠癌患者及293例健康对照者血清中12种肿瘤标志物（CA125，CA153，CA199，CA242，CEA，AFP，NSE，Free-PSA，PSA，β-HCG，HGH，Ferritin）的水平，经统计学方法分析其表达差异并进行评估．结果大肠癌患者血清中CEA，CA199，CA242，AFP，CA125，β-HCG这6种肿瘤标志物水平明显高于健康对照者（＜0.05）．大肠癌组检测结果阳性率（74.63%）显著高于健康对照组（10.24%）．联合检测可以提高大肠癌诊断的灵敏度和特异度，CEA+CA199+CA242+CA125+AFP组合为大肠癌诊断的最优组合．结论多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断具有重要的辅助价值，其中，CEA+CA199+CA242+CA125+AFP联合检测可作为大肠癌的诊断指标，提高诊断效率．［关键词］大肠癌；肿瘤标志物；蛋白芯片；诊断［中图分类号］R735.3［文献标志码］A［文章编号］2095－610X（2017）10－0101－06Diagnostic Value of Combined Detection of Multiple TumorMarkers in Colorectal CancerLUO Shao-lei１），MA Li-ju２），MA Teng-fei３），SHAO Wen-ping２）（1）School of Medicine，Yunnan University，Kunming Yunnan650091；2）Clinical Lab，The1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Y unnan650032；3）School of life sciences，YunnanUniversity，Kunming Yunnan650091，China）［Abstract］Objective To investigate the serum expression of tumor markers in patients with colorectal cancer，and evaluate the value of combined detection of multiple tumor markers in clinical diagnosis.Methods The serum levels of12tumor markers（CA125，CA153，CA199，CA242，CEA，AFP，NSE，Free-PSA，PSA，β-HCG，HGH，Ferritin）in134patients with colorectal cancer and293healthy controls were analyzed by C-12protein chip.The results were analyzed by statistical methods.Results The serum levels of tumor markers，including CEA，CA199，CA242，AFP，CA125，β-HCG in patients with colorectal cancer were significantly higher than the healthy controls（＜0.05）.The positive rate of C-12protein chip was74.63%in patients with colorectal cancer，significantly higher than the positive rates in healthy controls（10.24%）. CEA+CA199+CA242+CA125+AFP combined detection had the highest efficiency.Diagnostic sensitivity and specificity was greatly improved by combined detection.Conclusions Combined detection of multiple tumor markers has significant value for the diagnosis in the patients with colorectal cancer. CEA+CA199+CA242+CA125+AFP combined detection can be used as markers for colorectal cancer diagnosis，［基金项目］国家自然科学基金资助项目（81160276）；云南省科技厅－昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（2011FB181）［作者简介］罗劭蕾（1991～），女，彝族，云南昆明市人，在读博士研究生，主要从事医学遗传学研究.［通信作者］邵文萍.E-mail:1214368582@第38卷102昆明医科大学学报大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是消化系统常见的恶性肿瘤之一．世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的最新一份癌症报告（GLOBOCAN2012）显示，大肠癌居全球恶性肿瘤新发病例的第3位（9.7%），居死亡病例的第四位（8.5%），其发病率在我国恶性肿瘤中居第四位（8.3%），死亡率居第5位（6.3%）[1]．研究显示，及早的筛查、诊断和治疗可以明显提高患者的生存率，改善预后[2]．多种肿瘤标志物联合检测的方法被广泛应用于临床辅助诊断，其对大肠癌的筛查、早期诊断、治疗、判断预后具有临床指导意义.本研究采用C-12蛋白芯片检测系统检测大肠癌患者血清中糖链抗原125（CA125）、糖链抗原153（CA153）、糖类抗原199（CA199）、糖链抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、神经元烯醇化酶（NSE）、游离型前列腺特异性抗原（Free-PSA）、前列腺特异性抗原（PSA）、绒毛膜促性腺激素β亚基（β-HCG）、生长激素（HGH）、铁蛋白（Ferritin）这12种肿瘤标志物的表达情况，同时采用健康人群的检测结果作为对照，对其表达情况进行分析和比较，以探讨多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断的应用价值．1资料与方法1.1研究对象实验组：选取2014年11月至2015年12月昆明医科大学第一附属医院门诊及住院大肠癌患者134例，其中男性75例，女性59例，平均年龄55岁（26～85岁），所有病例均为组织病理学确诊的患者．对照组：选取同期来院体检的健康体检者293例，其中男性195例，女性98例，年龄23～81岁，平均50岁．1.2仪器与试剂由湖州数康生物科技有限公司提供，包括多肿瘤标志物蛋白芯片试剂盒（C-12蛋白芯片）、HD-2001A生物芯片阅读仪、生物芯片图像分析系统软件．1.3实验方法1.3.1血清样本收集采集空腹静脉血2mL，离心（2000r/min×10min），取血清500μL，4℃条件下保存于冰箱待测．1.3.2检测方法所有步骤严格按照C-12蛋白芯片检测系统说明书进行操作．1.3.3检测项目正常值参考范围由C-12蛋白芯片试剂盒提供（表1）．若样本中某一项肿瘤标志物的检测值超过参考临界值则认为该指标阳性.肿瘤标志物参考临界值＜35＜35＜35＜20＜3＜13＜5*＜322/219＜7.5＜1＜5＜20肿瘤标志物CA125（kU/L）CA153（kU/L）CA199（kU/L）CA242（kU/L）β-HCG（μg/L）NSE（μg/L）CEA（μg/L）Ferritin（μg/L）HGH（μg/L）Free-PSA（μg/L）PSA（μg/L）AFP（μg/L）注：*表示男性/女性.表1C-12蛋白芯片各肿瘤标志物的参考临界值Tab.1The critical values of tumor markers in C-12 protein chips1.4统计学处理使用SPSS进行统计分析，计量资料以均值数±标准差（x±s）表示，采用检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；＜0.05为差异有统计学意义．对单项肿瘤标志物检测结果绘制ROC曲线．临床意义评价指标分别为灵敏度、特异度、约登指数、阳性预测值和阴性预测值．联合检测时，其中一项升高即为联合检测阳性．2结果2.112种肿瘤标志物单项检测结果将大肠癌组与正常对照组的各项肿瘤标志物单项检测值进行比较（表2），CEA、CA199、CA242、CA125、AFP、β-HCG的检测值大肠癌组显著高于正常对照组，差异有统计学意义（＜0.05）．which may improve diagnostic efficiency.［Key words］Colorectal cancer；Tumor markers；Protein chip；Diagnosis2.3肿瘤标志物单项检测指标对大肠癌诊断的评价12种肿瘤标志物单项检测指标对大肠癌诊断的灵敏度、特异度见表4．12种肿瘤标志物的特异度都较高，CEA 、CA242、CA199、CA125、AFP 、Ferritin 和β-HCG 灵敏度较高（χ2＝114.17、88.58、69.58、41.89、41.82、17.32、13.67，＜0.01），说明这7种肿瘤标志物对大肠癌诊断有一定价值．与正常对照组比较，*＜0.05，**＜0.01.罗劭蕾，等．多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断的价值103第10期表2大肠癌组与正常对照组12种血清肿瘤标志物的检测结果（x ±s ）Tab.2The value of serum tumor markers in colorectal cancer patients and normal people （x ±s ）肿瘤标志物大肠癌组（n ＝134）正常对照组（n ＝293）CA199（kU/L ）49.17±92.10** 6.46±4.53NSE （μg/L ） 3.69±9.39 2.28±0.71CEA （μg/L ）18.71±29.05** 1.31±0.88CA242（kU/L ）32.49±57.29** 3.08±2.06Ferritin （μg/L ）114.26±112.3198.49±97.84β-HCG （μg/L ） 1.00±1.64*0.65±1.60AFP （μg/L ）15.40±38.05** 1.57±9.01Free-PSA （μg/L ）0.36±0.870.33±0.18PSA （μg/L ）0.93±1.170.93±0.69CA125（kU/l ）32.22±73.28**8.46±5.94HGH （μg/L ） 1.00±1.640.87±0.56CA153（μg/L ）8.89±12.258.22±6.192.2大肠癌组与正常对照组C-12蛋白芯片检测阳性率比较大肠癌组C-12蛋白芯片检测阳性率显著高于正常对照组（χ2=180.02，＜0.01），见表3．表3大肠癌组与正常对照组C-12蛋白芯片检测阳性率比较（n ）Tab.3Comparison of the positive rate between colorectal cancer patients and normal people （n ）组别n 阳性阴性阳性率（%）大肠癌组1341003474.63正常对照组2933026310.24表412种肿瘤标志物单项检测指标对大肠癌诊断的评价Tab.4The single assay of tumor marker in clinical evaluation of colorectal cancer 肿瘤标志物大肠癌组（n ＝134）正常对照组（n ＝293）灵敏度（%）特异度（%）χ2CA19937527.6198.2969.58＜0.01NSE 31 2.2499.66 1.82＞0.05CEA 51338.0698.98114.17＜0.01CA24237027.61100.0088.58＜0.01Ferritin 1228.9699.3217.32＜0.01β-HCG 91 6.7299.6613.67＜0.01AFP 20114.9399.6641.82＜0.01Free-PSA 86 5.9797.95 3.31＞0.05PSA 63 4.4898.98 3.77＞0.05CA12523317.1698.9841.89＜0.01HGH 20 1.49100.00 1.78＞0.05CA153634.4898.983.77＞0.05表5CEA 、CA199和CA242单项检测的ROC 曲线分析Tab.5The analysis of ROC curve for CEA 、CA199和CA2422.4ROC 曲线分析CEA 、CA199和CA242对大肠癌诊断的评价选取单项检测结果较好的CEA 、CA199和CA242三项肿瘤标志物绘制ROC 曲线（图1）．曲线下面积越大，诊断能力越强，面积在0.5以下时无诊断能力，面积在0.5～0.7时准确性较低，面积在0.7~0.9时准确性较高，面积在0.9以上时准确性最高[3]．CEA 、CA199和CA242的曲线下面积分别为0.809、0.765和0.783（表5），说明CEA 、CA199和CA242三项均对大肠癌有较好的诊断能力．图1CEA 、CA199和CA242单项检测的ROC 曲线Fig.1ROC curve of CEA 、CA199and CA242检测指标CEA CA199CA242ROC 曲线下面积0.8090.7650.783标准误0.0280.0270.02695%CI0.757～0.8610.710～0.8190.732～0.834＜0.01＜0.01＜0.012.5多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌诊断的评价选取单项检测结果较好的CEA 、CA199、CA242、CA125和AFP 5项进行分析（见表6）．结果显示，12项肿瘤标志物联合检测的灵敏度最高（74.63%），其次为CEA+CA199+CA242＋CA125＋AFP 组合（66.42%），与12项联检的灵敏度无统计学差异（＞0.05）．对灵敏度和特异度进行综合评价，12项肿瘤标志物联检的约登指数最高，为0.64，其次为CEA+CA199+CA242＋CA125＋AFP 组合（0.62），两者差异无统计学意义．综上，大肠癌诊断的肿瘤标志物最优组合为CEA+CA199+CA242+CA125+AFP ，多项肿瘤标志物联检能提高大肠癌诊断的阳性率．3讨论大肠癌发病率高，早期患者往往缺乏特异性的临床症状，难以确诊，所以大肠癌的早期诊断成为众多学者关注的问题．测定血清肿瘤标志物是临床上最常用的肿瘤诊断方法之一，其对肿瘤的早发现、早诊断、早治疗，提高患者生存率和治愈率具有重要意义[4]．肿瘤标志物的产生和水平变化受到多种因素的影响，单纯检测一种肿瘤标志物的灵敏度和特异度较低，容易造成漏检和误检，所以目前临床上多采用联合检测多种肿瘤标志物的方法来提高诊断的灵敏度和特异度[5]．近年来蛋白芯片技术的发展为快速联合检测提供了可能性，这种检测方法快捷简便，经济且无创，在临床上得到广泛应用.本研究发现单项检测指标中CEA （38.06%）、CA242（27.61%）、CA199（27.61%）、CA125（17.16%）、AFP （14.93%）灵敏度较高．ROC 曲线显示CEA 、CA242、CA199三项对大肠癌有较好的诊断能力．联合检测的结果显示CEA ＋CA199＋CA242＋CA125＋AFP 为最优诊断组合．多项联合检测的灵敏度显著高于单项检测，差异具有统计学意义，虽然其诊断灵敏度略低于12项肿瘤标记物联合检测，但是差异无统计学意义．癌胚抗原CEA 可以调节肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞的敏感性，使肿瘤细胞逃避免疫攻击．有相当一部分的大肠癌患者在尚未出现临床症状时的潜伏期血清CEA 已经含量升高[6]，CEA 可随大肠癌病理类型变化而改变，且与肿瘤的侵袭和转移相关[7]，是目前与大肠癌相关性较高的一项肿瘤标志物[8]．CA242，CA199和CA125均为糖类抗原，细胞癌变时，由于糖基转化酶的失活或某些胚胎时期活跃、成熟期趋于静止的转化酶被激活，从而引起糖类抗原性质改变[9]．据文献报道，大肠癌患者血清CA242，CA199和CA125表达升高，这几项肿瘤标志物与第38卷104昆明医科大学学报表6多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌诊断的评价Tab.6The combined detection of tumor marker in clinical evaluation of colorectal cancer肿瘤标志物敏感度（%）特异度（%）约登指数阳性预测值（%）阴性预测值（%）CEA38.0698.980.3794.4477.75 CA19927.6198.290.2688.1074.81 CA24227.61100.000.28100.0075.13 CA12517.1698.980.1688.4672.32 AFP14.9399.660.1595.2471.92 CEA+CA19950.7597.270.4889.4781.20 CEA+CA24252.2498.980.5195.8981.92 CEA+CA12544.0397.950.4290.7779.28 CEA+AFP44.7898.630.4393.7579.61 CA199+CA24245.5298.290.4492.4279.78 CA199+CA12538.8197.270.3686.6777.66 CA199+AFP38.0697.950.3689.4777.57 CA242+CA12538.0698.980.3794.4477.75 CA242+AFP33.5899.660.3397.8376.64 CA125+AFP26.1298.630.2589.7474.48 CEA+CA199+CA24260.4597.270.5891.0184.32 CEA+CA199+CA12556.7296.250.5387.3682.94 CEA+CA199+AFP55.9796.930.5389.2982.80 CEA+CA242+CA12555.9797.950.5492.5982.95 CEA+CA242+AFP55.2298.630.5494.8782.81 CEA+CA125+AFP49.2597.610.4790.4180.79 CA199+CA242+CA12551.4997.270.4989.6181.43 CA199+CA242+AFP48.5197.950.4691.5580.62 CA199+CA125+AFP44.7896.930.4286.9679.33 CA242+CA125+AFP41.7998.630.4093.3378.75 CEA+CA199+CA242+CA12564.1896.250.6088.6685.45 CEA+CA199+CA242+AFP62.6996.930.6090.3285.03 CEA+CA242+CA125+AFP58.9697.610.5791.8683.87 CEA+CA199+CA125+AFP61.1995.900.5787.2384.38 CA199+CA242+CA125+AFP54.4896.930.5189.0282.32 CEA+CA199+CA242+CA125+AFP66.4295.900.6288.1286.20 Twelve markers detection74.6389.760.6476.9288.55大肠癌的病理变化、侵袭和转移相关，可以用于判断患者的预后和生存率，对大肠癌有一定的诊断价值[7，10-11]．AFP常用于肝癌的诊断[12]，有研究发现AFP可用于筛查产甲胎蛋白胃癌[13]．的研究发现，AFP在大肠癌中表达水平升高，提示其可能与消化系统恶性肿瘤有一定关系．综上所述，多肿瘤标志物蛋白芯片技术应用于大肠癌的筛查、诊断、治疗和预后等有一定的临床价值．蛋白芯片技术的不断进步和发展将会给肿瘤的诊疗带来新的思路．但是，由于肿瘤细胞的复杂性和多样性，联合检测在提高阳性率的同时，不可避免的带来了假阳性和假阴性的问题．因此，积极寻找特异度和灵敏度高的肿瘤标志物，并结合影像学、病理学进行综合评判，是提高肿瘤诊断准确性的最好方法之一．罗劭蕾，等．多种肿瘤标志物联合检测对大肠癌临床诊断的价值105第10期［参考文献］［1］International agency for research on cancer.globocan2012: estimated cancer incidence，mortality and prevalenceworldwide in2012［EB/OL］.［2016-03-13］.http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.［2］MCKEOWN E，NELSON D W，JOHNSON E K，et al.Cur-rent approaches and challenges for monitoring treatment re-sponse in colon and rectal cancer［J］.J 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C-12多肿瘤标志物联合检测指标临床意义
备注：“＊”代表肿瘤标志物与肿瘤的相关程度，“＊”越多表示越相关，肿瘤标志物与肿瘤不是一一对应的，不能机械的用单一指标来对照，应整体、系统地来判断。（本表仅拱临床医生参考）
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前列腺病人PSA/f-PSA比值 明显小于前列腺增生病人。 结合CA242和CEA可对直肠癌 诊断的敏感性提高35%。
C-12
糖类抗原 CA19-9 神经元特异性 癌胚抗原 糖类抗原 烯醇化酶NSE CEA CA242
Cutoff值 35KU/L 13μg/L 5μg/L 20KU/L
多肿瘤标志物联合检测临床意义
人绒毛膜促 性腺激素 β-HCG
3IU/L
铁蛋白 Ferritin
男：322μg/L 女：219μg/L
甲胎蛋白 AFP
前列腺抗原 PSA/f-PSA
糖类抗原 CA125
生长激素 HGH
糖类抗原 CA153
备
注
20μg/L
5μg/L/1μg/L
35KU/L
7.5μg/L
35KU/L
AFP>200ng/ml持续8周，转 氨酶正常、排除妊娠等因素 则倾向于原发性肝癌。
肝癌 肺癌 胃癌 食道癌 前列腺癌 结直肠癌 乳腺癌 卵巢癌 胰腺癌 子宫内膜癌
空腔脏器如 胃肠道、呼 吸道泌尿道 。乳腺卵巢 等肿瘤标的 标志，物肿 瘤状态时异 常增高，手 术切除后6 周，可恢复 正常，否 则，提示有 残存肿瘤， 吸烟者会出 现假阳性。
肿瘤标志物的联合检测及意义
肿瘤标志物的联合检测及意义1、甲胎蛋白（AFP） AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。
AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。
血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。
急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。
生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。
2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。
血清CEA正常参考值＜5μg/L。
CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。
部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。
CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。
3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。
CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。
其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。
良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。
4、癌抗原15-3（CA15-3） CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。
对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。
其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。
5、糖类抗原19-9（CA19-9） CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。
多肿瘤标志物联合检测的临床意义
＊通讯作者
书的顺序分别放入 试 剂 槽 中，将 分 离 好 的 血 浆 样 品 放入样品架内，采用 的 是 流 式 荧 光 联 检 技 术 对 样 品 ＴＭ 进行定量检测。试剂盒提供的 ＴＭ 正常参考范 围是：ＣＡ１９－９＜３７ Ｕ／ｍＬ，ＮＳＥ＜２５ｎｇ／ｍＬ，ＣＥＡ ＜５ｎｇ／ｍＬ，ＣＡ１２５＜３５ Ｕ／ｍＬ，ｆｒｅｅ－β－ｈＣＧ＜４ｎｇ／ ｍＬ，ＣＹＦＲＡ２１－１＜５ｎｇ／ｍＬ，ＡＦＰ＜２０ｎｇ／ｍＬ，Ｆ－ ＰＳＡ＜１ｎｇ／ｍＬ，Ｔ－ＰＳＡ＜４ｎｇ／ｍＬ，Ｆ－ＰＳＡ／Ｔ－ＰＳＡ ＞０．１５，ＳＣＣＡ＜１．５ｎｇ／ｍＬ，ＣＡ２４２＜２０ Ｕ／ｍＬ 和 ＣＡ１５－３＜２５ Ｕ／ｍＬ。 检 测 结 果 不 在 以 上 临 界 值 内 即判断为阳性。
本 实 验 用 的 实 验 仪 器 包 括 ：自 动 平 衡 离 心 机 （型 号：ＤＴ５－２）；ＴＥＧＥＮ 透 景 （上 海 透 景 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 ）；Ｌｕｍｉｎｅｘ２００ 多 功 能 流 式 点 阵 仪 （上 海 透 景生命科技有 限 公 司）；ＴＥＳＭＩ全 自 动 高 通 量 免 疫 检 测 系 统 （型 号：Ｆ３９９９）；反 应 杯 和 吸 头 （上 海 透 景 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 ）。
血 清 标 本 来 自 本 院 ２０１７ 年 ４ 月 至 ２０１８ 年 ５ 月 的临床样 品 ２７０ 例，其 中 健 康 体 检 ６０ 例，男 性 ３３ 例 ，平 均 年 龄 ５６ 岁 ，女 性 ２７ 例 ，平 均 年 龄 ５９ 岁 。 良 性疾病５０例，男 性 ３４ 例，平 均 年 龄 ７０ 岁，女 性 １６ 例 ，平 均 年 龄 ６９ 岁 。 肺 癌 ５４ 例 ，男 性 ３５ 例 ，平 均 年 龄６４岁，女 性 １９ 例，平 均 年 龄 ６３ 岁。 肝 癌 ４５ 例， 男性２５ 例，平 均 年 龄 ５５ 岁，女 性 ２０ 例，平 均 年 龄 ６１岁。胃 癌 ３６ 例，男 性 ２３ 例，平 均 年 龄 ６０ 岁，女 性１３ 例，平 均 年 龄 ６２ 岁。 直 肠 癌 ３７ 例，男 性 ２１ 例 ，平 均 年 龄 ５９ 岁 ，女 性 １６ 例 ，平 均 年 龄 ６２ 岁 。 １．２ 仪 器 与 试 剂
关于肿瘤标志物联合检测的分析与考虑
发布日期20070129栏目生物制品评价>>生物制品质量控制标题关于肿瘤标志物联合检测的分析与考虑作者高恩明部门正文内容审评五部高恩明多年来，随着对肿瘤诊断的不断深入，国际上发现了许多肿瘤标志物，并研制出肿瘤标志物诊断试剂盒，为肿瘤的治疗、诊断提供了参考。
近年来，国内一些企业为了方便临床检验并降低试剂盒的成本，试图将几种肿瘤标志物放在一张芯片（或其它载体）上联合检测。
应该指出，联合检测是先进技术的体现，但是只有在组合合理的情况下才能达到事半功倍的效果，否则，组合不合理可能造成医疗资源的浪费，事倍功半。
那么，怎样的组合是合理的，我们可以先分析肿瘤标志物的临床检测意义以及临床如何使用肿瘤标志物的。
通常认为，肿瘤标志物的临床检测的意义有以下几个方面：（1）临床医生根据对某种肿瘤标志物的定量检测以监测病人的治疗效果，作为疗效评价指标之一；或者作为病人愈后的跟踪指标，分析病人是否有复发倾向。
在此需指出，肿瘤标志物作为疗效监测和愈后的跟踪是目前最有意义最有价值的用途。
（2）临床筛查，筛查的意义与疗效监测相关。
（3）辅助诊断，临床辅助诊断的价值很有限。
一个病人初次来到医院就诊，医生根据临床症状怀疑病人患某种肿瘤，提出进行相关检查，包括CT、B超、肿瘤标志物等等，医生根据各种检查进行综合分析，诊断病人是否患有肿瘤及肿瘤部位。
在此定量检测肿瘤标志物的目的最主要的是筛查哪种肿瘤标志物有异常升高和升高的程度，其次是辅助诊断。
到目前为止，没有特异性的针对一种肿瘤的标志物，通常某种肿瘤可能有一种或几种标志物异常升高，因此医生提出检测某一组标志物，以下为临床医生通常的检测项目，但因医生而异，仅供参考。
乳腺癌检测:CEA/CA125/CA153/TPS(或TPA),非小细胞癌检测:CEA/CK19(又称CYFRA21-1)/SCC/CA125小细胞肺癌检测：CEA/NSE消化道肿瘤检测：CEA/CA199/CA242/CA50肝癌检测：AFP前列腺癌检测：游离PSA/总PSA卵巢癌检测：CA125/CP2/CA199/CK7/CK20子宫内膜癌检测：CA125宫颈癌检测：SCC滋养细胞肿瘤检测：HCG病人被确诊为肿瘤之后，通常至少有一项肿瘤标志物异常升高，该项肿瘤标志物在病人治疗过程中的定量检测被认为是最有意义的，根据该项肿瘤标志物量的变化来评价疗效。
C-12多肿瘤标志物联合检测应用范围
C-12多肿瘤标志物联合检测应用范围C-12的应用范围一、常规体检的肿瘤筛查（更适用于早期肿瘤筛查）。
目前常规方法的局限性在于仅能发现0.5cm以上的肿块，但当肿块长到如此大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的甚至已经发生转移，导致很多病人丧失最佳治疗期，肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位病变通常需3-2年的时间，因此早期肿瘤的及时发现成为治疗肿瘤的最关键环节。
应用C-12进行肿瘤的早期筛查，可最大程度发现早期常见肿瘤，以达到早发现、早预防、早治疗的目的。
人体中一种肿瘤实际可分泌出多种标志物抗原，所以用检测单一肿瘤标志物或几项组合的方法存在着灵敏度和特异性低的局限性。
C-12多肿瘤标志物蛋白芯片检测通过12项肿瘤标志物检测（可以同时检测CEA、AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CA242、PSA、free-PSA、NSE、β-HCG、HGH、Ferritin十二种肿瘤标志物）对常见的10大肿瘤（肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、结/直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌）对胆囊癌、淋巴瘤等疾病也较高的临床意义。
进行C-12联合检测分析，极大地提高了检测的灵敏度和特异性，达到提示肿瘤是否发生，以及可提示肿瘤发生的部位和种类(可定性、定量），适用于临床对肿瘤的快速准确检测，更适用于无症状人群的早期肿瘤筛查。
适用于各类体检：预防保健性体检、社会体检、鉴定性体检等。
二、肿瘤高危人群肿瘤筛查，高危人群包括：1）各慢性炎症和慢性疾病患者（癌前病变风险患者）；2）35岁以上人群；夫妻一方患癌者；3）有肿瘤家族史或肿瘤高发区居民；4）常触致癌物质人群；5）免疫系统缺陷者；6）长期使用激素类药品或制剂者；7）长期酗酒、抽烟者；经常熬夜者；8）肥胖或明显体重减轻；9）嗜高脂肪、高热量、低纤维食物者；10）经常有腹泻、便秘、经常腹胀、或痉孪者；11）生活紧张工作压力大的人群；12）长期缺乏体育锻炼者等；三、临床疑似肿瘤患者的辅助诊断临床疑似肿瘤患者的辅助诊断；对临床已经出现疑似肿瘤症状或影像学检查发现有占位性病变的患者的辅助诊断。
肿瘤标志物联合检测及临床检测意义
肿瘤标志物联合检测及临床检测意义肿瘤标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学类物质。
它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。
仅仅靠单一的TM检测对疾病的诊断，灵敏性和特异性都是不够的。
在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。
因此，本文对几种常见恶性肿瘤开展的联合检测项目进行简要评价及叙述，以提高对肿瘤标志物联合检测的认识。
1肿瘤标志物的分类肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液，体液中）。
肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，体液中的肿瘤标志物一般分为，胚胎抗原类（AFP、CEA）、糖链蛋白类（CA125、CA15-3、CA19-9、CA50）、激素类、酶和同工酶类及癌基因产物类等。
2常用的肿瘤标志物介绍2.1甲胎蛋白(AFP)：一种肿瘤标志物。
正常时由卵黄囊及胚胎肝产生，出生一年后维持低水平，肝病时升高，明显增高见于肝细胞性肝癌和畸胎瘤，已作为临床诊断原发性肝癌的常规指标之一。
急性肝炎、肝硬化一般<300μg/L；>400μg/L一般可诊断为肝癌；其它消化道肿瘤如胃癌、胰腺癌、结肠癌、畸胎瘤、卵巢癌、睾丸癌亦可增高。
2.2癌胚抗原(CEA)：是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。
当CEA高于20μg/L时，则意味着可能有消化道肿瘤。
CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。
2.3癌抗原125（CA125）：是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。
胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。
良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。
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C12多肿瘤标志物联合检测的意义
癌症的病因极其复杂，大多数肿瘤从病因上预防较困难；而肿瘤的发生发展是渐进的过程，大多数患者就诊时已属于中、晚期，失去了根本性治疗的机会。
因此，早期发现、诊断和治疗是提高治愈率、改善治疗愈后关键。
由于肿瘤标志物往往在肿瘤早期甚至肿瘤未形成肿块之前就可以被检测到，因此，肿瘤标志物检测已成为目前肿瘤早期发现的有效措施。
肿瘤标志物检测已被列入健康查体的常规检测项目，以便于发现很多没有临床症状的早期肿瘤。
目前，大多数医院开展的还都是单项肿瘤标志物检测如CEA,CA199，CA125等等单项，由于肿瘤标志物并非肿瘤细胞所特有，而是由于肿瘤细胞的存在而使其表达量明显增加。
到目前为止还未发现有理想的具有100%灵敏度和100%特异性肿瘤标志物，现有的肿瘤标志物和肿瘤不是完全的一一对应关系，而只是一种相关性，因此，单项肿标检测的检出率一般只在40-50%，鉴于此，医学专家认为要提高早期肿瘤的检出率必须进行多肿瘤标志物联合检测！比如肝癌患者，AFP+CEA+CA199联合检测是一个常用的组合，但是有的肝癌患者这三项都呈阴性，而只有CA125升高，因此这样的患者用三项联合检测就检查不出来，C12多肿瘤标志物联合检测却能检测出来。
C12多肿瘤标志物联合检测（简称C12）是目前国际上应用于早期肿瘤筛查的最先进的技术，它是对12种肿瘤标志物进行联合检测，以达到对10种常见的恶性肿瘤（原发性肝癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌）初步的筛查和监测，为医生提供临床诊断的有效依据。
该系统采用多指标并行诊断，增加了肿瘤检测的敏感性和特异性，大大提高了上述肿瘤的检出率，据对全国300多家医院几十万例患者统计表明，其检出率达80%以上。
最新批文，国食药监械（准）字2009第3400877号，是我国第一款应用于临床的诊断芯片。
目前国内已有300多家医院引入了C12多肿瘤标志物蛋白芯片的检测系统，在山东省范围内像省人民医院、山大齐鲁医院、省肿瘤医院、青岛大学附属医院等知名医院均已采用，江苏、湖南、福建三省已经把C12纳入医疗保障药品目录。
中国人寿保险公司将C12设为肿瘤预防疾病保险项目在上海、沈阳、成都、长沙、威海等实施。
准确率（符合率）问题：C12与罗氏E170、2010、雅培比较，他们的符合率达到90%以上，而且在灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值等方面均有很高的一致性，所以C12对肿瘤标志物的检测具有较高的实用价值，（数据来源：上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院、上海交通大学附属胸科医院、上海同济大学附属东方医院、复旦大学附属华东医院等。
）
与TAM肿瘤相关物质检测的区别：TAM增高的话需要注意进一步检查排除是否存在有肿瘤的可能性，但这些指标的特异性并不高的，影响因素也很多，所以临床上主要用于肿瘤的初步筛查，并不能用于肿瘤的确诊的。
对18项肿瘤相关物质，其检测结果不是把每一项的指标都显示出来，而只显示一个总指标是否升高，是阳性或阴性，如果是阳性，并不能确诊是哪方面有肿瘤嫌疑，无法给医生一个明确的指引，还需要另外再做其他单项肿瘤标志物检测或其他如胃镜、CT、彩超、核磁等检查。
例如：TAM115.47，TAM 124.81 ，TAM 109.19 ，单纯这几个数字根本无法指引医生是哪方面的问题！
TAM 只是肿瘤检测方法的一种。
TAM检测值只是作为肿瘤风险的评估指标，并不可以作为确诊指标。
1.肿瘤相关物质检测值的参考范围为＜95U/ml.
A.当检测值＜95U/ml时，提示体内肿瘤相关物质的总含量在正常范围内，患有肿瘤的风险低。
确诊
肿瘤患者经有效治疗后检测值低于95U/ml为正常现象。
B.当检测值处于95----120时，提示体内肿瘤相关物质总含量高于正常值，在排除影响因素后，建
议作为科室相关病症处理，可于一个月后进行复查。
C.当检测值＞120时，提示为肿瘤高度怀疑人群，患肿瘤的风险较高，排除影响因素建议结合病人
实际情况及气体方法进一步诊断。
如未发现异常，可于一个月后进行复查。
3.当检测值超过临界值时，如果在一段时间内检测值不明显上升，用其他方法诊断正常，则被检者只
是一般的高危人群。
可视为未进入肿瘤期或处于癌前期。
如果检测值在一段时期内明显持续上升，患肿瘤的危险就大大增加。
而C12多肿瘤标志物联合检测其报告单会把12项每个小项肿标都显示出来，可以给医生明确的指引方向！
与目前医院广泛应用的单指标肿瘤标志物检测的比较：
①单指标肿瘤标志物检测一次只能对一个指标进行检测，C12一次就可以检测出12种肿瘤标志
物的含量，减少了多次检测繁琐的工作。
②现在医院常用的单指标肿瘤标志物检测主要是针对某种肿瘤标志物进行检测，一般情况下患者
只有在身体的某一部位或器官有不适感觉后才会有针对性去做某个器官的单指标肿瘤标志物
的检测，假如检测出肿瘤也基本上都是中期或者晚期，根本做不到对肿瘤的早期发现。
而C12
可以在无临床症状的情况下对早期的肿瘤进行一个全面的筛查，做到早期发现，此时不仅能够
查出是否有肿瘤的存在，而且能对肿瘤进行大致定位，提醒肿瘤有可能发生的位置。
③肿瘤标志物与肿瘤并非一一对应关系，使用多肿瘤标志物进行联合检测可大大提高肿瘤的检出
率，多重把关，减少误诊率。
当然两种肿瘤检测手段是一个并存互补的关系，我们可以通过C12对全身肿瘤进行一个全面的筛查，确定肿瘤有可能发生的位置减少误诊率，然后再有针对性地用单指标肿瘤标志物检测等其他诊断方式综合分析进行最后的确诊。