中枢神经系统假丝酵母菌感染

中枢神经系统假丝酵母菌感染引言中枢神经系统(central nervous system, CNS)假丝酵母菌(Candida)感染最常累及脑膜。

然而，也可出现颅内脓肿，既可为单纯表现或也可与脑膜炎并存[1,2]。

脓肿通常为小型微脓肿，呈多发性，并且在免疫低下宿主中还伴有播散性感染[3]。

假丝酵母菌脑膜炎可以是播散性假丝酵母菌病(该情况最常见于早产儿)的一种表现[4-6]，可发生于留置脑室引流装置的情况下[7-10]，也可为单纯的慢性脑膜炎[3,11,12]。

除通过血行播散外[4,5,13]，假丝酵母菌也可在进行颅骨切开术时[7]或者通过脑室分流[7-10]进入CNS。

本文将总结假丝酵母菌脑膜炎的临床特点、诊断和治疗，以及其他CNS感染。

假丝酵母菌感染的概述详见其他专题。

假丝酵母菌菌血症及侵袭性假丝酵母菌病也见其他专题。

流行病学假丝酵母菌脑膜炎最常见于早产新生儿和神经外科手术后[4,5,7-10,14]。

而且与其他大多数部位的假丝酵母菌感染一样，发生CNS感染的患者通常免疫功能低下[3,12,13]。

(参见“成人假丝酵母菌菌血症的流行病学及发病机制”，关于‘危险因素’一节和“新生儿假丝酵母菌感染的流行病学及危险因素”和“儿童假丝酵母菌菌血症及侵袭性假丝酵母菌病的临床表现与诊断”，关于‘危险因素’一节)微生物学CNS假丝酵母菌感染几乎都由白色假丝酵母菌(C. albicans)所致[3,4]，但也可由其他菌种引起，例如近平滑假丝酵母菌(C. parapsilosis)和热带假丝酵母(C. tropicalis)[9,13]。

光滑假丝酵母菌(C. glabrata)偶可引起CNS感染[4,9]。

(参见“成人假丝酵母菌菌血症的流行病学及发病机制”，关于‘流行病学’一节)临床特点假丝酵母菌脑膜炎的症状常与急性细菌性脑膜炎一样，例如发热、颈僵硬、神志改变及头痛。

(参见“成人急性细菌性脑膜炎的临床特征和诊断”)中性粒细胞减少患者可能只有发热表现，而新生儿常以脓毒症及多脏器衰竭的征象为主。

多发性大脑微脓肿患者可发生弥漫性脑病[3]。

另外，血行播散的患者中可见其他播散征象，例如眼内炎、心内膜炎、皮肤病变及肾脏受累[3,15]。

(参见“成人假丝酵母菌菌血症和侵袭性假丝酵母菌病的临床表现与诊断”和“假丝酵母菌菌种所致内源性眼内炎的治疗”和“假丝酵母菌心内膜炎和化脓性血栓性静脉炎”和“膀胱和肾脏的假丝酵母菌感染”)早产新生儿—一项为期10年的回顾性研究纳入106例系统性假丝酵母菌病患者，评估了早产新生儿的假丝酵母菌脑膜炎特征[4]。

研究发现如下：●23例(22%)患儿发生了脑膜炎，占入住新生儿重症监护病房的患儿的0.4%。

●中位胎龄为26周，临床疾病发作时的中位年龄为产后8日。

●患儿病情严重，伴有呼吸失代偿、酸中毒及低血压。

少数患者有播散性感染的其他征象，如超声发现心内赘生物、眼内炎及低回声肝脏病变。

新生儿假丝酵母菌脑膜炎的临床表现详见其他专题。

(参见“新生儿假丝酵母菌感染的临床表现和诊断”，关于‘中枢神经系统感染’一节)CNS分流和其他设备—引流装置感染通常发生在外科操作后数月内，原因很可能是手术期间污染，而不是引流装置受到血行感染[7-10]。

一项研究纳入3例神经外科相关假丝酵母菌脑膜炎患者并回顾了以前报道的另外15例患者，结果发现大多数患者使用过抗生素，9例患者有近期细菌性脑膜炎病史[7]。

另一项报道对24例分流有关的假丝酵母菌感染患者进行了评估，除1例患者外，其余均接受过脑室腹腔分流术[8]。

主要的诱发因素为近期有细菌性脑膜炎、接受过神经外科手术(不包括放置分流管)以及有腹部并发症(如肠道穿孔)。

脑室引流装置所致假丝酵母菌感染的相关症状和体征与引流装置导致的细菌感染(更多见)类似[7,8]。

除发热外，分流失败还会导致颅内压增高表现，例如头痛、恶心、呕吐及神志改变。

(参见“脑脊液分流管和其他装置引起的感染”)在儿童中，早产儿通常因脑积水而放置CNS分流装置。

一项研究纳入48例CNS分流相关感染儿童，发现8例(17%)的感染由假丝酵母菌所致[9]。

感染发生的时间为置入分流管后1个月至1年不等。

这些患儿的临床表现轻微且进展缓慢。

偶有假丝酵母菌感染设备的报道，例如向脑肿瘤递送化疗药物的植入卡莫司汀生物聚合物晶片，以及治疗帕金森病和其他运动障碍的脑深部电刺激器[16-18]。

慢性脑膜炎—慢性假丝酵母菌脑膜炎并不常见，其在临床上类似于结核病或隐球菌病所致的脑膜炎。

患者可能已感染了数周至数月才得到诊断。

一项纳入18例患者的回顾性研究显示，头痛、发热和颈强直为最常见表现，但也可出现呕吐、意识模糊、视觉障碍及脑神经麻痹[11]。

其中5例(28%)患者没有已知的基础疾病和假丝酵母菌病危险因素。

一项纳入14例有假丝酵母菌脑膜炎的HIV感染者(中位CD4细胞计数为135/μL)的回顾性研究表明[12]，主要临床特点为头痛和发热，无神经系统定位表现。

诊断如果患者有神经系统症状及下述一种或多种情况，则应考虑可能有CNS假丝酵母菌感染[3]：●脑脊液中分离出假丝酵母菌。

●在脑脊液分析显示细胞增多的患者，从另一个正常情况下无菌的部位分离出假丝酵母菌。

血培养发现假丝酵母菌种对诊断有帮助，但假丝酵母菌脑膜炎患者不一定能检出假丝酵母菌菌血症。

●假定的细菌性或分枝杆菌脑膜炎对相应治疗反应不佳。

脑脊液分析—通过腰椎穿刺获取脑脊液进行培养和分析是确立诊断的基本方法。

总体培养阳性率约为80%[3]。

不应将脑脊液培养阳性结果考虑为污染，特别对于免疫低下的患者；即便检出了其他病原体，也不应将假丝酵母菌培养阳性结果视为污染[3]。

用脑脊液进行β-D-葡聚糖分析可能有助于弥补脑脊液培养和分析的不足。

一项关于新生儿感染的回顾性研究显示，23例患儿中有17例(74%)的脑脊液中分离出了假丝酵母菌[4]。

初次脑脊液分析不一定都对诊断有帮助。

12例患儿的脑脊液白细胞计数正常。

平均脑脊液葡萄糖浓度为95mg/dL(5.3mmol/L)，只有5例患儿的葡萄糖浓度低于45mg/dL(2.5mmol/L)，平均脑脊液蛋白浓度为214mg/dL。

所有患儿的革兰染色均未检出酵母菌，8例新生儿的血培养中无病原体生长。

(参见“脑脊液：生理学与疾病状态时的检查实用性”)在神经外科手术所致假丝酵母菌脑膜炎的患者中，脑脊液的检查结果也有差异。

部分患者中性粒细胞增加，这种情况与细菌性脑膜炎类似[7]，而其他患者的脑脊液中细胞增多是以淋巴细胞为主[8]。

慢性脑膜炎患者的诊断更加困难，因为存在的病原体数量少且脑脊液标准培养的检出率低。

在上文纳入18例患者的回顾性研究中，发现了如下结果[11]：●脑脊液分析显示单个核细胞或中性粒细胞增多、蛋白浓度升高以及葡萄糖浓度降低。

●仅3例患者的脑脊液涂片检查为阳性。

●8例患者的初次脑脊液培养为阳性。

4例患者通过特殊培养技术发现有假丝酵母菌生长，但3例患者的普通培养结果仍为阴性。

对于慢性假丝酵母菌脑膜炎患者，常需获取大量脑脊液(10-20mL)才足以进行培养。

应该要求微生物实验室培养整个脑脊液样本，或者通过Millipore过滤器来过滤样本并将滤器置于合适的培养基上培养。

(参见“慢性脑膜炎概述”，关于‘脑脊液检查和其他实验室检查’一节)1,3-β-D-葡聚糖是许多真菌的细胞壁组分，通过β-D-葡聚糖分析可进行检测。

各种侵袭性真菌感染(包括侵袭性假丝酵母菌病)患者的血清β-D-葡聚糖分析结果可能为阳性。

根据假丝酵母菌脑膜炎的病例报告以及注射霉菌污染甲泼尼龙所致真菌性脑膜炎暴发的经历，对于慢性假丝酵母菌脑膜炎患者，在脑脊液培养时辅以脑脊液β-D-葡聚糖分析也可能有用[19]。

需注意，该检测在多种不同真菌感染时均可呈阳性，而且脑脊液中的阳性阈值还不确定。

因此，必须谨慎解读结果。

(参见“成人假丝酵母菌菌血症和侵袭性假丝酵母菌病的临床表现与诊断”，关于‘β-D-葡聚糖和其他抗原测定’一节)神经影像学检查—CT可以发现脑积水，这在CNS分流装置感染者中特别常见[8,9]。

然而，CT扫描经常显示正常结果且可能未检出微脓肿[3,13,20]。

相比而言，MRI可检出微脓肿，表现为多发、增强的小型环状病灶，有时还有出血迹象[21]。

发现这类病灶时，也可用MRI 监测患者对抗真菌治疗的反应。

(参见下文‘疗程’)治疗抗真菌治疗—假丝酵母菌脑膜炎的标准初始治疗为两性霉素B+氟胞嘧啶[22]。

使用两性霉素B是因为其具有针对几乎所有假丝酵母菌种的杀真菌活性，即使该药在脑脊液和脑内的水平偏低[23,24]。

加用氟胞嘧啶是因为其有抗假丝酵母菌活性，并且很容易进入脑脊液和脑组织内[24]。

治疗成人CNS假丝酵母菌感染时，我们推荐使用两性霉素B脂质剂型(静脉给药，一次5mg/kg、一日1次)，选择性加用氟胞嘧啶(表1)。

应优先考虑使用两性霉素B脂质体(AmBisome)，因为与其他两性霉素B脂质剂型或两性霉素B-去氧胆酸复合物相比，两性霉素B脂质体在脑内的浓度似乎更高[22,23]。

新生儿应使用两性霉素B-去氧胆酸复合物(静脉给药，一次1.0mg/kg，一日1次)。

与成人相比，新生儿能更好地耐受去氧胆酸剂型，并且在新生儿中几乎没有使用脂质剂型的经验[4,25]。

由于新生儿使用氟胞嘧啶常会出现不良反应，故不推荐[26]。

使用两性霉素B联合或不联合氟胞嘧啶进行治疗应持续至少数周，直到患者出现临床改善及脑脊液检查结果改善。

我们倾向于每周复行腰椎穿刺，直到白细胞计数降低及培养不再检出假丝酵母菌。

肾功能正常患者的氟胞嘧啶(5-FC)剂量为一次25mg/kg，口服，一日4次。

应该密切监测血清药物水平，以避免出现骨髓毒性，尤其是对于肾功能障碍的患者。

如果可行，推荐在治疗3-5日后监测血清5-FC浓度，并且应在给药2小时后取样检测。

目标峰浓度为50-80μg/mL，应该避免浓度超过100μg/mL。

如果肾功能恶化或者出现白细胞减少或血小板减少，则应复查血清药物浓度。

随着肾功能减退(常由两性霉素B所致)，氟胞嘧啶的毒性作用更加常见，患者必须接受特别仔细的监测。

若两性霉素B引起肾毒性，则应减少氟胞嘧啶的剂量。

所有接受氟胞嘧啶治疗的患者均应定期监测全血细胞计数(complete blood count, CBC)。

无法检测血清氟胞嘧啶浓度时，一周监测2-3次CBC可以间接评估药物是否过量。

其他原因无法解释的中性粒细胞或血小板计数减少可能反映的是氟胞嘧啶毒性，此时应停用氟胞嘧啶或减少其剂量。

(参见“两性霉素B的肾毒性”和“氟胞嘧啶(5-FC)的药理学”，关于‘血药浓度监测’一节)氟康唑极易进入CNS，并能有效对抗导致CNS感染的大多数假丝酵母菌分离株[27]。

然而，单用氟康唑或氟康唑联合氟胞嘧啶的治疗结局有所差异[9-11,28]。