_型干扰素的免疫调节作用研究进展_吴倩

ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ａｌｌｅｒｇｉｃ　ａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ，２０１２，３０（１２）：２６９２－２６９９．［１６］　Ｄｉ　Ｉａｎｎｉ　Ｍ，Ｄｅｌ　Ｐａｐａ　Ｂ，Ｄｅ　Ｉｏａｎｎｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓ　ｒｅｃｒｕｉｔ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　Ｔ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｈｅｍａ－ｔｏｌ，２００８，３６（３）：３０９－３１８．［１７］　Ｇｅ　Ｘ，Ｂａｉ　Ｃ，Ｙａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ａｉｒ－ｗａｙ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ＣＤ４（＋）ＣＤ２５（＋）ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａｓｔｈｍａｔｉｃ　ｍｏｕｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔ，２０１３，３７（７）：６７５－６８６．［１８］　李建国，颛孙永勋，冉丕鑫，等．骨髓间充质干细胞对哮喘小鼠ＣＤ４＋ＣＤ２５＋调节性Ｔ细胞及气道炎症的影响［Ｊ］．中国组织工程研究及临床康复，２００８，１２（４７）：９３０２－９３０５．［１９］　Ｇｕｏ　Ｚ，Ｚｈｅｎｇ　Ｃ，Ｃｈｅｎ　Ｚ，ｅｔ　ａｌ．Ｆｅｔａｌ　ＢＭ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎ－ｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　Ｔｈ１７ｃｅｌｌｓ，ｂｕｔ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｈ１ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｉｍ－ｍｕｎｏｌ，２００９，３９（１０）：２８４０－２８４９．［２０］　Ｒａｆｅｉ　Ｍ，Ｃａｍｐｅａｕ　ＰＭ，Ａｇｕｉｌａｒ－Ｍａｈｅｃｈａ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｓ－ｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ＣＤ４Ｔｈ１７Ｔｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａ　ＣＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｌｉｇａｎｄ　２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍａｎｎｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１８２（１０）：５９９４－６００２．［２１］　刘华，陈亚娜，郑燕，等．人脐带间充质干细胞对宫颈癌Ｈｅｌａ细胞增殖的影响［Ｊ］．山东大学学报（医学版），２０１３，５１（６）：２９－３３．［２２］　Ｙｅ　Ｈ，Ｃｈｅｎｇ　Ｊ，Ｔａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ－ｄｅ－ｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ＴＧＦ　ｂｅｔａ　ｃｏｎｔｒｉｂ－ｕｔｅｓ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０１２，３０（７）：５１３－５１８．［２３］　Ｄｅ　Ｂｏｅｃｋ　Ａ，Ｐａｕｗｅｌｓ　Ｐ，Ｈｅｎｓｅｎ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｐａｒａｃｒｉｎｅ　ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ　１／ＨＥＲ３ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１３，６２（４）：５５０－５６０．收稿日期：２０１３－０６－３０　修回日期：２０１３－０８－２６　责任编辑：张丽芬·综　述·Ⅲ型干扰素的免疫调节作用研究进展吴倩，李鸣，张源潮山东大学附属省立医院风湿免疫科，山东济南　２５００２１摘要：Ⅲ型干扰素（ＩＦＮ），包括ＩＦＮ－λ１、ＩＦＮ－λ２、ＩＦＮ－λ３，是ＩＦＮ家族的新成员，由人外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）、树突细胞等受病毒感染、ｐｏｌｙ（Ｉ∶Ｃ）或脂多糖刺激后分泌。

它们与细胞表面受体结合后，激活ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号转导通路，发挥免疫调节功能，对树突细胞共刺激分子表达、细胞因子及趋化因子的分泌都产生一定影响。

本文就ＩＦＮλｓ对树突细胞、细胞因子及趋化因子的影响进行综述。

关键词：λ干扰素、免疫调节、树突细胞、细胞因子、趋化因子中图分类号：Ｒ３９２．１１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７４－８１６６（２０１３）０９－０６８５－０３ ２００２年１０月，在意大利都灵举行的“细胞因子与干扰素”会议上，Ｋｏｔｅｎｋｏ　ＳＶ和Ｓｈｅｐｐａｒｄ　Ｐ分别做了有抗病毒功能的细胞因子ＩＦＮ－λｓ或称为ＩＬ－２８／２９的相关报告。

２００３年初，他们的两篇论文同时在《Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ》杂志发表［１－２］。

ＩＦＮ－λｓ包括ＩＦＮ－λ１、ＩＦＮ－λ２和ＩＦＮ－λ３，也本文为“泉城之秋———陆台莱姆病研讨会暨免疫病学中国泰山论坛”征文作者简介：吴倩，博士，医师，主要从事系统性红斑狼疮的发病机制研究通讯作者：张源潮，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｒｙａｎｇ７２０＠１６３．ｃｏｍ分别被命名为ＩＬ－２９、ＩＬ－２８Ａ和ＩＬ－２８Ｂ，其位于１９ｑ１３．１３染色体上的ＡＣ０１１４４４５．６基因位点，由病毒感染、干扰素诱导剂ｐｏｌｙＩ∶ｐｏｌｙＣ或脂多糖（ＬＰＳ）刺激人外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）、树突细胞或巨噬细胞后产生。

ＩＦＮ－λｓ的异二聚体型受体由ＣＲＦ－２－１２的Ｒ１型受体链和ＣＲＦ－２－４的Ｒ２型受体链组成［１］，ＩＦＮ－λｓ与受体结合后能发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。

本文就ＩＦＮ－λｓ的免疫调节功能———对树突细胞、细胞因子及趋化因子的影响进行综述。

５８６慢性病学杂志２０１３年９月第１４卷第９期　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｐａｔｈｅｍａｔｈｏｌ　Ｊ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３，Ｖｏｌ．１４Ｎｏ．９１　树突细胞研究表明ＩＦＮ－λｓ对树突细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ）表面的共刺激分子、趋化因子受体等表达及免疫刺激能力都产生影响［３－４］。

Ｍｅｎｎｅｃｈｅｔ等［３］用ＲＴ－ＰＣＲ检测发现外周血ＤＣｓ及单核细胞经粒细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）或ＧＭ－ＣＳＦ和ＩＬ－４或ＧＭ－ＣＳＦ和ＩＦＮ－β诱生出的ＤＣｓ及单核细胞经ＧＭ－ＣＳＦ或ＧＭ－ＣＳＦ和ＩＦＮ－β诱生出的巨噬细胞表达ＩＦＮ－λｓ的受体ＣＲＦ－２－１２ｍＲＮＡ。

在单核细胞诱导ＤＣｓ分化成熟的过程中，ＣＲＦ－２－１２ｍＲＮＡ的水平逐渐升高，单核细胞完全分化成ＤＣｓ时，ＣＲＦ－２－１２ｍＲＮＡ的水平达到高峰。

研究还发现，未成熟的ＤＣｓ经ＩＦＮ－λｓ处理２４ｈ后，高表达ＣＣＲ７，能有效地迁移到淋巴组织。

细胞表面的ＭＨＣⅠ、ＭＨＣⅡ分子表达显著上调，共刺激分子ＣＤ８０和ＣＤ４０的表达微弱上调，ＣＤ８６和ＣＤ８３没有变化［３］。

同时，Ｍｅｎｎｅｃｈｅｔ等［３］用流式细胞术检测了经ＩＦＮ－λｓ处理后的ＤＣｓ与Ｔ细胞亚群的混合淋巴细胞反应（ｍｉｘｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＭＬＲ）中Ｔ细胞亚群的表面调节标记ＣＤ２５的表达，检测发现，细胞分为三个亚群：ＣＤ２５－，ＣＤ２５＋ｌｏ和ＣＤ２５＋ｈｉ。

ＩＦＮλｓ处理后的ＤＣｓ诱导生成高比例的ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ｈｉ　Ｔ细胞亚群。

这种诱导生成的ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞在随后的ＭＬＲ中能抑制被完全成熟的ＤＣＳ刺激的效应Ｔ细胞的增殖。

当二者比例为１∶２时，Ｔ细胞增殖的抑制率为６０％；１∶５时，抑制率为３０％；１∶２０时，抑制率为１０％。

Ｍｅｇｊｕｇｏｒａｃ等［４］研究发现ＩＦＮ－λ１单独作用能上调表达ｐＤＣｓ的共刺激分子ＣＤ８０，诱导黏附分子诱导的共刺激分子配体（Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　Ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａ－ｔｏｒ　ｌｉｇａｎｄ，ＩＣＯＳ－Ｌ）的表达。

与ＩＦＮ－α协同作用还可上调ＣＤ８０、ＣＤ８３和ＩＣＯＳ－Ｌ的表达，增加率分别为（５１．０±１６．８）％、（４０．０±１２．１）％和（２４．０±９．６）％。

ＩＦＮ－λ１还能上调ｐＤＣｓ表面归巢分子ＣＣＲ７和ＣＤ６２Ｌ的表达。

同时，ＩＦＮ－λ１处理后的ｐＤＣｓ在ＭＬＲ反应中能抑制同种异体的ＣＤ４＋Ｔ细胞分泌ＩＬ－１０、ＩＬ－１３和ＩＦＮ－γ。

２　细胞因子２．１　ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９　ＩＦＮ－λ１影响细胞因子ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０和ＩＬ－１９的分泌。

Ｊｏｒ－ｄａｎ等［５］研究发现，ＩＦＮ－λ１与ＰＢＭＣ共培养１８ｈ后能诱导ＰＢＭＣ分泌ＩＬ－６、ＩＬ－８和少量的ＩＬ－１０，对ＩＬ－６和ＩＬ－１０的诱导有剂量和时间依赖性。

ＩＦＮ－λ１与ＰＢＭＣ共培养６ｈ后还能诱导ＩＬ－１９生成。

把ＰＢＭＣ分为ＣＤ１４＋单核细胞，ＣＤ１９＋Ｂ淋巴细胞和ＣＤ３＋Ｔ淋巴细胞后，分别与ＩＦＮ－λ１共培养１８ｈ，发现单核细胞而非Ｔ、Ｂ淋巴细胞是产生ＩＬ－６的细胞群。

ＩＦＮ－λ１能协同增强１ｎｇ／ｍｌ的ＬＰＳ诱导的ＰＢＭＣ分泌的ＩＬ－６、ＩＬ－８和ＩＬ－１０水平。

但当ＬＰＳ为１００ｎｇ／ｍｌ时，ＩＦＮ－λ１却没有与ＬＰＳ产生协同效应。

当诱导分离出的单核细胞分化为巨噬细胞后，ＩＦＮ－λ１也能诱导巨噬细胞分泌ＩＬ－６、ＩＬ－８和ＩＬ－１０。

２．２　ＩＬ－１３、ＩＬ－４、ＩＬ－５　ＩＦＮ－λ１能减少Ｔｈ２类细胞因子ＩＬ－１３分泌，通过ＩＬ－１３抑制Ｔｈ２细胞免疫应答。

Ｓｒｉｎｉｖａｓ等［６］发现全部１４个检测者的ＰＢ－ＭＣ经１００ｎｇ／ｍｌ的ＩＦＮ－λ１处理后，第６天时ＩＬ－１３蛋白的分泌开始减少，减少的中位数为（２４．４±６．８５）％。

２４ｈ时的ＩＬ－１３ｍＲＮＡ有１１个开始减少，２个升高，１个没有变化，下降的中位数为（２８．５±２１．５）％。

第６天时，１２个开始减少，１个升高，１个没有变化，下降的中位数为（３８．５±２８．５）％。

同时检测了５个分泌ＩＬ－１３的ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ细胞的数量变化，下降的中位数６ｈ时为（３８．１±１８．１）％，２４ｈ为（３８．１±１８．１）％，６天时为（７３．３±７．２）％。

同时发现，ＩＦＮ－λ１能减少已被ＩＬ－４增强的ＩＬ－１３的分泌，第３天时减少率为３６．１％，第６天时减少率为４０．１％。

在加入ＰＭＡ和Ｃａ２＋载体离子霉素后第３天时减少率为３７．１％，第６天时减少率为４６．６％。

因此，ＩＦＮ－λ１在即使有增强或支持ＩＬ－１３分泌的培养情况下仍然能减少ＩＬ－１３的分泌。

因此，ＩＦＮ－λ１通过抑制ＩＬ－１３的分泌抑制Ｔｈ２细胞应答。

Ｊｏｒｄａｎ等［７］用不同浓度的ＣｏｎＡ刺激ＰＢＭＣ后，再加入或不加入１　０００μｇ／Ｌ的ＩＦＮ－λ１，发现加入１　０００μｇ／Ｌ的ＩＦＮ－λ１的ＰＢＭＣ与不加入的相比，第６天时，１６个检测者中有１５个Ｔｈ２类细胞因子ＩＬ－１３的水平下降了５０％，Ｔｈ１类细胞因子ＩＦＮ－γ没有变化。