液体除菌过滤器结构原理及完整性检测共117页
各种过滤器原理总结(图片)
1 自动反冲洗过滤器工作原理全自动自清洗过滤器工作原理（一）水由入口进入，首先经过粗滤网滤掉较大颗粒的杂质，然后到达细滤网。
在过滤过程中，细滤网逐渐累积水中的脏物、杂质，形成过滤杂质层，由于杂质层堆积在细滤网的内侧，因此在细滤网的内、外两侧就形成了一个压差。
当过滤器的压差达到预设值时，将开始自动清洗过程，此间净水供应不断流，清洗阀打开，清洗室及吸污器内水压大幅度下降，通过滤筒与吸污管的压力差，吸污管与清洗室之间通过吸嘴产生一个吸力，形成一个吸污过程。
同时，电力马达带动吸污管沿轴向做螺旋运动。
吸污器轴向运动与旋转运动的结合将整个滤网内表面完全清洗干净。
整个冲洗过程只需数十秒钟。
排污阀在清洗结束时关闭。
过滤器开始准备下一个冲洗周期。
全自动自清洗过滤器工作原理（二）待处理的水由入水口进入机体，水中的杂质沉积在不锈钢滤网上，由此产生压差。
通过压差开关监测进出水口压差变化，当压差达到设定值时，电控器给水力控制阀、驱动电机信号，引发下列动作：电动机带动刷子旋转，对滤芯进行清洗，同时控制阀打开进行排污，整个清洗过程只需持续数十秒钟，当清洗结束时，关闭控制阀，电机停止转动，系统恢复至其初始状态，开始进入下一个过滤工序。
设备安装后，由技术人员进行调试，设定过滤时间和清洗转换时间，待处理的水由入水口进入机体，过滤器开始正常工作。
全自动自清洗过滤器工作原理（三）水由进水口进入过滤器，首先经过粗滤芯组件滤掉较大颗粒的杂质，然后到达细滤网，通过细滤网滤除细小颗粒的杂质后，清水由出水口排出。
在过滤过程中，细滤网的内层杂质逐渐堆积，它的内外两侧就形成了一个压差。
当这个压差达到预设值时，将开始自动清洗过程：排污阀打开，主管组件的水力马达室和水力缸释放压力并将水排出；水力马达室及吸污管内的压力大幅下降，由于负压作用，通过吸嘴吸取细滤网内壁的污物，由水力马达流入水力马达室，由排污阀排出，形成一个吸污过程。
当水流经水力马达时，带动吸污管进行旋转，由水力缸活塞带动吸污管作轴向运动，吸污器组件通过轴向运动与旋转运动的结合将整个滤网内表面完全清洗干净。
过滤基本知识
深层过滤基本原理
污染液体
过滤介质
洁净液体
直接碰撞附着
1um以上
惯性碰撞捕捉
0.3um到1um
扩散捕捉
0.3um以下
该机理适用于所有过滤器类型,深层过滤和薄膜过滤
深层过滤基本原理
➢ 机械截留
• 木质纤维和硅藻土助滤剂形成的渐紧结构能够将 杂质按大小均匀排布
定的溶液条件下显现正电性从而捕捉带负电的杂质。 带电滤材可以去除比孔径小的颗粒。
平面纸板
医药级深层过滤介质
滤 堆
深层过滤滤器
滤堆
平面纸板
同样体积，打 褶设计可以增 加过滤面积近
5－13倍
介质组成
深层过滤纸板的结构组成
纤维
- 磨碎的纸纤维构成过滤纸板
的支撑体
硅藻土 - 增大内表面 - 增强过滤纸板的筛分作用
蛋白 / 酶
S沙an粒d
Human Hair
人发
颗粒尺寸
( 微米)
平均分子量
10-4
100
10-3
200
10-2
20,000
10-1
1.0
500,000
10
102
103
过滤与超滤的区别
在过滤的定义中，其含义涵盖了超滤这个 概念，也就是说超滤是过滤的一种，过滤 除了超滤之外还包括微滤和钠滤等形式。
径，只是一个指定的号码，并不表示膜孔的实际尺寸（直径），如一个厂 家的0.1um，可能相当于另一个厂家的0.2/0.22um，标识的孔径实际上更像 一个产品编号。
过滤精度单位是um，通常在过滤领域，我们使用公称精度（Normial）和绝对 精度（Absolute）两种。
PALL过滤器-完整性检测原理
FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 ：除菌滤膜必需通过
© Pall Corporation 2005
关于除菌滤膜的一些神话 滤膜就是一层薄膜 细菌都是被滤膜表面的小孔截住的 0.2 µm滤膜的意思就是膜的孔径都小 滤膜的意思就是膜的孔径都小 于等于 0.2 µm
© Pall Corporation 2005
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Life Sciences
泡点检测常见问题
Filtration. Separation. Solution. SM
Bubble point within limits限值内 限值内 Bubble point outside limits限值外 限值外 Bubble point not obtainable无法达到 无法达到 泡点 Line pressure too low气源压力不足 气源压力不足
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液体细菌挑战实验装置
Test Filter Regulated Air Supply Analysis Membrane Bacterial Suspension Pressure Vessel
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Measuring Cylinder
时间
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自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?
排除了操作者因素. 4排除了操作者因素. 4提供可重复的数值, 但是... 提供可重复的数值, 但是... 4程序预设的公式？仅为数学推算公式 程序预设的公式？ 4泡点判定的标准？不同厂商间存在差别 泡点判定的标准？ 4背景扩散的影响？－－灵敏度随膜面积增 背景扩散的影响？－－ ？－－灵敏度随膜面积增 大而降低
除菌过滤
除菌过滤过滤除菌是用于使某些溶液达到无菌状态的一种非加热方法，与加热灭菌相反，过滤是除去微生物，而不是就地杀死它们。
澄清是指固体量不超过1.0%，主要产物为滤液的过程。
（过滤面积）×（压力差）过滤速度＝（粘度）×[滤饼和滤器（主要是过滤介质）的阻力]大多数澄清中的问题可借变更这些因素中的一个或几个的经验方法来解决。
在澄清时，由于生成的滤饼很少，过滤介质是澄清的主要因素，选用的过滤介质限于那些能将一定粒度以上的颗粒全部除去的材料。
无菌过滤增加了一个特殊的要求，因为过滤介质孔径的大小不能超过细菌或芽孢的大小。
表面过滤是过滤介质中的小孔阻止固体通过将它们筛出并保留在滤器表面而产生的一种筛析作用。
微孔滤膜属于表面过滤介质。
滤器可分为多次使用型（如硅藻土、烧结或垂熔玻璃、素瓷滤器）和一次使用型（石棉板、纤维素酯膜），由于担心发生交叉污染，制药工业对一次性使用的过滤介质发生兴趣。
由于微孔滤膜不释出不希望的成分，大多数情况下对溶液没有影响，使用过程中存在的问题较少，而且溶液通过膜的流速极高，是今日应用最广泛的无菌过滤介质，已成为制备无菌溶液的基本工具。
微孔滤膜是用各种纤维素的酯类或用聚碳酸酯或用聚四氟乙烯制成（一般来说，聚碳酸酯及醋酸纤维素膜比硝酸纤维素膜对溶媒及热具有更强的耐受性），约150μm厚，每平方厘米的过滤面积有几百万个微孔，孔径大小为0.025到14μm，非常均匀一致。
这种高的孔隙率加上其孔道几乎以直线形穿过极薄的滤膜，所以与流经其它大多数较厚滤器的曲折孔道相比，液流受到的阻力较小，可以使流速比通过其它具有相似阻留颗粒能力的介质至少快40倍。
具有0.22或0.45μm孔径等级的滤膜，通常专供除菌过滤用，后者的流速为前者的3倍。
在这种孔径范围内，微孔滤膜可能很快被堵塞（易破损、表面堵塞和热压灭菌后卷曲是使用过程中存在的几个主要问题），故要用预过滤以延长过滤周期。
尼龙（聚酰胺，一种塑料）布是优良的药用过滤介质，因为它不受霉菌、真菌或细菌的影响，吸收性能极小；而且尼龙布因为能用热压灭菌法灭菌，故适用于无菌过滤的粗滤。
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。
关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。
笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。
1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。
注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。
过滤器完整性试验
过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。
除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。
以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。
只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。
尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。
完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。
厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。
用户常用的是非破坏性检测。
本节仅就非破坏性检测作一简介。
FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。
通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。
一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。
其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。
气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。
2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。
除菌过滤验证PPT幻灯片
持续验证：除菌级过滤器上市标准
完整性 (100%)
100％前进流检测 与相应的细菌截留数据相关联
细菌挑战试验 (批次抽样) 蒸气高压灭菌 (批次抽样)
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持续验证：除菌级过滤器上市标准
流出物冲洗 (抽样)
内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标 准
4
除菌级过滤器－定义
1987 无菌工艺指南7 “通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战的过滤器 ”
2004 无菌工艺指南8 “适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物”
7、FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 8、FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic
检测过滤器对产品组分的影响 溶出物／析出物检测 组分吸附检测
产品润湿完整性检测数据
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验证实验：细菌存活性与细菌挑战
考虑的关键因素:
工艺
温度 压力 时间 滤出体积 流速
产品
pH 表面张力
粘度 等渗溶摩 离子强度
细菌
在产品料液中 的存活性源自18细菌挑战实验非杀菌
料液类型 中度杀菌
杀菌
“必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化 学兼容性数据”
“产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描 述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).”
1. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005)
过滤基本知识
细胞
8 um/5 um/3 um
1 um/0.8 um/0.65 um
酵母 霉菌
0.45 um/0.2 um
细菌
0.1 um
类菌质体
蛋白
300 KD 100 KD
脂质体
热原 多肽
30
KD 10
KD 5
KD
病毒 超滤
过滤介质的孔径---以µm标称过滤等级区分
人类头发的直径约为 75 µm 人类肉眼可见的颗粒直径约为40 µm.
径，只是一个指定的号码，并不表示膜孔的实际尺寸（直径），如一个厂 家的0.1um，可能相当于另一个厂家的0.2/0.22um，标识的孔径实际上更像 一个产品编号。
过滤精度单位是um，通常在过滤领域，我们使用公称精度（Normial）和绝对 精度（Absolute）两种。
如何确定过滤器的性能呢？
依据绝对精度或公称精度
滤堆形式过滤系统的实际操作
❖ 操作程序 金属部件的合格检查（见图）
国家精品课程网上资源的可用性研究/***
滤堆形式过滤介质的安装和使用事项
1、剪开叠式滤芯带密封圈一端的包装并检查密封是否完好. 2、将叠式滤芯插入滤壳底盘并确认密封圈是否压紧. 3、这时再叠式滤芯上的包装袋取下.假如使用多芯滤壳,再
• 分子纯化：脱盐、脱醇、去除小分子物质
• 浓缩
过滤的形式---死端过滤示意图
死端过滤方向与 滤液流动方向相同
死端过滤（或带搅动装置） 应用领域： 1、微滤 •澄清&预过滤 •除菌过滤 •菌落计数
2、超滤 •超滤离心管（小剂量 100ul ～ 70ml) •空气压滤型超滤器(低于 250ml) •搅动室 (Millipore-Amicon 8000系列小于 400ml; 最大 处理量为 2000ml)