药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011.5.18
姓 名 廖明阳 民 - 中国毒理学会
姓名 出生年月
廖明阳 1951.12
民族
汉
性别
男
籍贯
湖南
专 业 药物毒理
职务
职 称 研究员 党 派 中共党员
工作单位 军事医学科学院毒物药物研究所
1975.09-1987.05：，军事医学科学院毒物药物研究所， 实研
主
1987.06-1992.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 助研
要
1992.02-1998.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 副研，室副主任
2、 负责完成了近 100 项新药临床前安全性评价研究。先后主持或参加了多项国家自 然基金、863、973、国家科技支撑计划、国家重大新药创制专项和军队基金课题。 共获得四项军队科技进步二等奖。 主编或参编专著 11 部，公开发表论文 180 多 篇。培养研究生 33 名（其中博士 14 名）。享受国务院特殊津贴待遇。
简
1996.01 1996.10： 美国伯明翰大学药理毒理系
高级访问学者
历
1998.02-2004.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员，室主任
2004.02-现在： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员 ，首席专家
对我国毒 理学学科 发展的主
要贡献
1、 从事药物毒理学和药物非临床安全性评价研究 30 多年。较早参加了在国内宣传和 实施 GLP 管理规范；率先在国内提出了“创新药物全程式安全性评价研究”思路； 最早在国内建立了创新药物早期毒性优化筛选系统，并采用毒理组学技术开展药 物毒作用机理研究；
廖明阳简历
廖明阳简历廖明阳，男，1950年12月生，湖南衡山人，医学硕士。
军事医学科学院毒物药物研究所研究员，博士生导师。
军事医学科学院药物安全评价研究中心首席专家，国家药品监督管理局新药审评专家和国家药品监督管理局GLP认证专家，享受国务院特殊津贴待遇。
1975年8月毕业于天津医学院（现天津医科大学）医学系，1987年7月于军事医学科学院卫生毒理学专业硕士研究生毕业。
1996年赴美国印地安那大学药理毒理系和美国礼来制药公司药物安全评价中心（GLP）高级访问学者。
主要学术兼职：中国毒理学会副理事长；中国药理学会药物毒理专业委员主任委员；中国环境诱变剂学会致突变专业委员会主任委员；全国实验动物标准化技术委员会委员；全国危险化学品管理标准化技术委员会化学品毒性检测技术委员会委员；毒理学杂志》副主编；中国新药杂志等国内多家学术刊物编委。
学科专业：药物毒理学；研究方向：新药临床前安全性评价；新药早期毒性优化筛选；药物毒理机制与再评价。
承担了多项国家863 、973和军队基金课题。
主编或参编专著8部，公开发表学术论文近150篇。
共获得军队科技进步二等奖四项。
近期发表的文章：Wang Q, Jiang Y, Wu C, Zhao J, Yu S, Yuan B, Yan X, Liao M. Study of a novel indolin-2-ketone compound Z24 induced hepatotoxicity by NMR-spectroscopy-based metabonomics of rat urine, blood plasma, and liver extracts. Toxicology and Applied Pharmacology 2006 (215) 71–82 Shichang,wu chunqi liao mingyang.NMR-spectroscopy-based metabonomic approach to the analysis of Bay41-4109, a novel anti-HBV compound, induced hepatotoxicity in rats，Toxicology Letters， 2007,173:161-167Ronghui Lei，Chunqi Wu，Baohua Yang，Huazhi Ma, Chang Shi, Quanjun Wang, Qiuxiu Wang,Ye Yuan,Mingyang Liao. Integrated metabolic analysis of nano-sized copper paticle-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats:A rapid in vivo screening method for nanotoxicity. Toxicl Appl Pharmol. 2008, 232,(2), 292-301。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
我国药物非临床实验质量管理的历史、现状与展望
看，这是一个从无到有 、从低到高、由浅入深、由松到严 的发展过程。药物非临床实验的规范管理还将随着我国新 药事业的发展 ，进一步加大监管力度，加快监管步伐，提
高监 管７－ 。 ｇ－ － ￣
也在 日 益提 高，其中数家机构评价研究工作的技术标准及
水平 已经 与国 际接 轨 。但 是对 安评机构 整体 发展 而 言，形
有的采用国产有检测标准的饲料和 垫料，但是有的机
采 用 国产无 检 测标 准的 垫料 ， 而机 构 内部 也 无检 测标
③实验技术标准不统一。有的安评机构采用的标准与
的安评 机构 所 用标 准相 差几 个年度 版 本 。这也 是 某些
机构提 出申请的资料未通过ｓＤ 审批 的原因之一；⑨ ＦＡ 管理标识不清，在规定的管理 时限内无法准确找到 实
ＧＰ Ｈ－ Ｌ Ｃ Ｔ Ｌ 、Ｗ ＯＧ Ｎ － ￣ 并颁 布新版 ＧＰ ０６ １月２ 日ＳＤ叉 Ｌ。２ ０年 １ ０ Ｆ Ａ
能坚持原则；②有的安评机构 的组织机构 不太健全，质量
保 证部 门人 员兼职 较 多，影 响 了质 量评价 的公 正Ｊ 本职 陛和 工作 的完整性 ； ③缺 乏合 理 的技术 梯 队。机构 整体 配备 的
Ｇ 人 ，符合 ＧＰ Ｌ 证 Ｌ要求 的 实验 室进 行 。否则 ，其 药品 注册
室，用走廊代替检疫室，或笼具空间不足 ，影响动物活动
等；⑤仪器陈旧，不能满足实验药物分析精度的要求；⑥
全 员培训 不 够。选 用的教 材知 识结构 不合 理 ，选 择 的教员
申请将不予受理 ”
１ ＯＪ 中国处方药 ２ １ ． ０１１ ００ ８ １ ． ０ ＇ ０ ４
资深研究人 员较 少，专家跨领域带学生现象普遍，由于知
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
药研发临床前安全性评价
生物制品
小分子化合物
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鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照
遗传毒性（致突变）研究
生殖毒性研究
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致癌性研究
创新药
小鼠肿瘤诱发试验
短期致癌试验
TWO
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
动物
阴性对照组
给药途径
判断安全范围
*
急性毒性研究
最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
尿液分析指标：9项（非啮齿类）
体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）
组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）
恢复期
*
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
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早期可预测性
人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。 临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究 寻找解毒药物。
已审批药物的副作用与从市场撤出举 例（1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药物 Enkald恩卡尼 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症 调节血脂药 降低胆固醇 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎 出血性休克 横纹肌溶解/致死
Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield Renzulin Propulsid Lotonex Phenylpropanolamine baychlor
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。 1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名 反应停1957年首先在德国作为镇静安眠剂 应用于妇女的妊娠呕吐。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后风险的主要来源
已知风险 无法避免的 可避免的 用药错误
药品缺陷 仿冒制品
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
可预防的AEs
损伤或死亡
不同的问题，应给予相应的解决方法 －上市后监测与安全性再评价
James Nickas, Pharm.D Genentech
其他的不确定因素 潜在的、未知的风险 缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
毒理学研究
全身用药毒性 局部用药毒性
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发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观 察到与人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生 海豹肢畸形儿。 反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。
全程式药物安全性评价新模式介绍
新药发现阶段药物安全性评价
新药临床前阶段安全性评价
新药临床研究阶段安全性再评价
新药上市后安全性再评价
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
药物临床前阶段的安全性评价
GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国 家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
2000
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克 横纹肌溶解/致死
2001
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
2000
2001
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
人体药代试验不恰当
总撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
30
11 10
经济因素
其他
5
5
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡 临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
生态学研究
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕 服用反应停，可引起不同的畸形 停经后34一38天服药 无耳畸形与颅神经的畸形 停经后36一45天服药 心脏与血管的畸形 停经后38一47天服药 缺臂、短脚 停经50天后服药 不会引起畸形 近经研究证实： 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性 分子中的一种，另一种分子是安全的。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
药物研发中的非临床安全性研究
廖 明 阳
军事医学科学院度物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心
20110518
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药
方案
综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之
间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后再评价的目的
新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太 窄、用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系 副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、 致癌、致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性 反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素 药物再评价与药物命运的关系 限制与撤出使用、医疗事故判断的依据
2007年10大药物不良反应事件回顾
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
非临床安全性评价全过程 质量管理
药物相关的GXP管理
GCP/GLP 药品研制
GMP
药品生产
GSP 药品流通
GUP
药品使用
药品审评
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Using Practice GUP-Good Using Practice
创新药物的基本要求
稳定
质控 有效
安全
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
20世纪重大药害事件
甘 汞： 醋 酸 铊： 氨基比林： 磺 胺 酏： 非那西丁： 碘二乙基锡：
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药 Enkald恩卡尼 物 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield