治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药(2)

（五）阿片类与炎症阿片类在炎症反应中的作用强于正常动物，可能与阿片在创伤和术后镇痛的效应相关。

在多个动物的炎性疼痛模型（从几小时的局部炎症到全身关节炎）研究了阿片的镇痛效应。

外周炎症诱导后数小时，阿片受体激动剂对伤害性刺激的抑制效应就能增强，可能与脊髓阿片受体的数量和亲和力改变有关。

3种受体激动剂之间也存在不同，其中吗啡的脊髓效应增强多于δ和κ受体激动剂。

外周炎症后鞘内注射孤啡肽的效应也有所增强，且炎症能诱导脊髓表层受体增加。

炎症诱导后30 分钟内即可检测到背根神经节中的孤啡肽前体RNA，而正常大鼠中并不表达。

外周炎症组织中的阿片作用位点是一个重要影响因素。

例如，纳洛酮直接注射到动物的感染后爪后可拮抗吗啡全身给药的镇痛效应。

以前一直认为阿片仅作用于中枢神经系统，现在不少实验表明通过CNS外阿片受体，大多数阿片受体激动剂能产生外周的镇痛作用。

正常情况下这种作用很弱，在炎症反应（人和动物）时阿片类可以与受损组织的阿片受体位点结合。

因为阿片受体在细纤维的胞体内合成，所以它们可以从背根神经节运输到外周感觉神经末梢。

研究表明炎症时阿片受体表达和耦联增加，同时含有内源性阿片肽的免疫细胞参与感染组织修复。

从应激到细胞因子注射等多种情况可触发阿片肽释放，与外周神经元上的阿片受体结合，从而产生局部镇痛作用。

对外周镇痛药的研究提供了镇痛的新方向，且能减少中枢给药的副作用。

存在的问题有外周阿片类药物的效应强度及避免便秘恶心等副反应的发生。

还有一种避免副作用的给药方式，即中枢性阿片类联合外周拮抗剂使用。

这些给药方式的相关疗效已在对照性临床试验中观察。

1.抗阿片系统组织和神经损伤后有种神经递质――胆囊收缩素（CCK）会产生和阿片类相反的效应。

CCK是CNS中一种作用广泛的肽类，参与焦虑和饮食等多种神经活动。

正常动物中生理水平的CCK可以干扰吗啡在脊髓的作用。

大鼠CNS中的主要CCK受体为CCK B亚型（CCK2），外周受体为CCK1亚型（在人体正好相反）。

神经损伤后这种抗阿片作用增强。

外周神经损伤后同侧DRG 神经元中CCK mRNA的表达增加。

CCK拮抗μ受体阿片类镇痛作用的机制尚不明确，但CCK可以通过受体后机制动员细胞内钙释放，从而对抗阿片受体活化后抑制钙进入神经终末的作用。

脑啡肽通过与δ受体结合可协同吗啡的镇痛作用，而CCK作用于CCK2受体，减少脑啡肽的含量从而抑制吗啡效应。

此外，CCK受体的弱拮抗剂丙谷胺可增强阿片的镇痛作用，而选择性CCK2受体拮抗剂L-365260则不能增强吗啡对慢性神经病理性疼痛患者的镇痛疗效。

离体和在体实验表明另一种肽―神经肽FF（NPFF），可拮抗吗啡的镇痛作用和阿片类对钙流的抑制，作用位点包括脊髓和脊髓上位点。

NPFF1和NPFF2受体活化后产生的行为和细胞抗阿片效应和CCK类似，但NPFF受体的有效拮抗剂尚未被发现。

孤啡肽，ORL1受体的内源性配体，能产生痛觉过敏、镇痛、抗痛觉过敏等多种效应。

痛觉过敏可能与肽类的直接阿片抑制效应有关，出现在内源性阿片系统中。

脊髓强啡肽可能与某些实验中组织神经损伤（实际上为长期吗啡使用）后的痛觉过敏状态有关。

强啡肽不是通过阿片κ受体系统而是通过脊髓内兴奋性氨基酸和前列腺素释放产生疼痛状态。

脊髓内注射肽类可以产生类似慢性神经病理性疼痛的表现，所以脊髓中强啡肽表达也是如此，脑干的促痛下行通路激活可增加脊髓中强啡肽的水平。

最近很多研究显示了下行易化控制在脊髓感觉处理中的重要性。

来自脊髓第I层的上行信息到达RVM（即阿片脊髓上镇痛位点）后，脑桥臂旁核的中转激活RVM发出的促痛通路，最终激活脊髓中5-HT3受体介导的脊髓易化。

RVM区是吗啡主要的脊髓上作用位点，同时也是持续性疼痛状态中兴奋转化的平衡点。

CCK直接活化RVM“开”细胞后可产生热痛觉过敏，表明脑干中CCK的促痛和抗阿片作用与RVM细胞有关。

有数据表明下行疼痛易化通路的活化在神经病理性疼痛的维持中有重要作用，其中某些通路还依赖于神经损伤后从受损神经传至脑干的持续增多的传入信号。

这些RVM位点具有阿片敏感性且在神经损伤后改变，表明脊髓上和脊髓改变都能影响神经受损后阿片类的镇痛效应。

2.吗啡代谢吗啡的代谢物有活性，葡萄糖醛酸结合反应后生成两种主要代谢产物：吗啡－3－葡萄糖醛酸（M3G）和吗啡－6－葡萄糖醛酸（M6G）。

M6G 的镇痛作用大约是吗啡的10倍，具体机制尚不明确，因为两者的μ受体结合力相似。

M3G与μ受体没有亲和力所以不产生阿片类效应，但有实验表明M3G可以减弱神经的阿片敏感性。

3.其他阿片类药物生化实验表明酚哌丙酮（凯托米酮）和美沙酮在大鼠脊髓和皮质中具有高度的非竞争性NMDA受体亲和力，效能与右美沙芬和氯胺酮相似。

外消旋美沙酮及其d－、l－异构体在脊髓和皮质中都有NMDA受体拮抗作用。

在体实验表明，美沙酮在多种实验和神经病理性疼痛模型中都有持续的镇痛效应，但常可被纳洛酮逆转。

4.阿片类药物的中枢副作用大量阿片受体分布在孤束核及其周围可能与阿片类的呼吸抑制、咳嗽抑制、恶心和呕吐作用有关。

阿片类药物作用于脑干，降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性，是临床上阿片过量导致死亡的主要原因。

阿片类药物激活延髓的化学受体触发区引起恶心呕吐，也能抑制脑干的咳嗽反射从而抑制咳嗽。

右美沙芬是左啡诺的非阿片异构体，是一种有效的止咳药。

单胺核团的效应（最常见的是阿片在蓝斑中的去甲肾上腺素能传递效应和中脑腹侧被盖区的多巴胺释放）可能与奖励过程有关，从而产生依赖。

疼痛存在时精神依赖多不明显。

在选择吗啡或非μ阿片类药物时，是否会产生副作用是重要的决定因素。

然而，有研究表明δ和κ受体激动剂产生的呼吸抑制少于μ受体激动剂，肽酶抑制剂延长的脑啡肽保护作用不会产生依赖性。

5.外周副作用CNS外的阿片副作用也很多，包括作用于动眼神经核产生缩瞳，收缩胃肠道括约肌，减少肠道蠕动产生便秘，后者也是阿片可以治疗腹泻的机制。

吗啡还可以促使肥大细胞释放组胺，可能激惹气道甚至产生支气管痉挛。

阿片的治疗剂量对心血管系统影响很小。

（六）结论近年来的研究进展帮助我们更好的理解阿片功能，为临床的阿片使用提供理论基础，其中重要的一点是动物和人体性别对阿片效应影响的研究。

阿片及其受体参与神经系统的神经元生理药理活动，因此阿片受体状态的改变和其他递质系统的激活都能影响中枢神经系统的功能。

现代基因组和后基因组技术增进了我们对阿片类药物的了解和联合治疗、对阿片效应可塑性的认识一道，可以指导阿片类药物的临床用药。

表5-6 阿片受体基因家族通用名称μδκORL1基因名称OPRM1 OPRD1 OPRK1 OPRL1 人基因位点6q24-q25 1p36.-p34.3 8q11.2 20q13.33 单一基因Hs2353 Hs372 Hs89455 Hs2859 mRNA大小（kb）10～16 8～9 5～6 3～4蛋白大小（氨基酸）389（啮齿类）400（人类）372 380 367（啮齿类）370（人类）首选内源性激动剂β－内啡肽脑啡肽脑啡肽强啡肽孤啡肽激动剂吗啡DAMGODPDPEDeltorphinU50488HEnadoline无拮抗剂纳洛酮CTAP纳洛酮Naltrindole纳洛酮Nor-BNI复合物B表5-7 阿片基因缺失小鼠的疼痛行为学模型基因敲除μδκμ/δ/κ三基因前脑啡肽原前强啡肽原热痛+ NC + + + +机械性痛+ - NC + NR NC化学痛-/+ NC + + - NC炎性痛- - NC + NR + +表示疼痛增强，-表示疼痛减弱，NC表示没有变化，NR表示没有报道三、阿片类药物的临床给药途径和适应证阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物，并且没有封顶效应，镇痛作用随剂量的增加而增强，因此并不存在所谓最大或最佳剂量。

对个体患者而言，最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定，若判定患者对阿片类药物仅部分敏感（如部分神经病理性疼痛），则不应再增加剂量。

如果单纯使用阿片类药物镇痛效果不好，还应考虑是否合并神经病理性疼痛，此时，联合其他类止痛药物将有重要意义。

鉴于阿片类药物虽无脏器副作用，但经常诱发多种不良反应，因此，在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。

（一）理化性质脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。

脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。

非离子化药物的脂溶性比离子化药物大1000-10000倍，故非离子化药物的比率愈高，可被弥散入中枢神经系统的药物愈多，起效越快。

蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜，蛋白结合率高，可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。

阿片类药物的作用时间还取决于药物的分布和代谢，即与分布容积变化和清除率相关。

分布容积大，排除半衰期延长，清除率增加，则排除半衰期缩短。

故芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长。

除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行，与肝血流相关。

（二）给药途径无创给药（口服、经皮等）是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，对无创方法给药无效以及手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药，也可以用持续皮下给药或临时性肌内注射给药。

1.口服给药有明显的首过效应，故口服给药剂量应大于静脉给药，如吗啡的生物利用度为25％。

因为经胃肠道吸收较慢，口服给药作用时间也长于静脉给药，控缓释阿片类药物作用时间可持续12-24 小时。

口服给药是简单可信，比较安全（吸收慢）和较易滴定剂量的给药途径。

2.注射给药包括皮下、肌肉和静脉注射，并可采取患者自控止痛方法。

静脉注射应用最广泛，皮下PCA方法简便，可在家庭使用。

静脉给药是麻醉和术后镇痛的主要给药途径，相关药物剂量和有效血药浓度见表5-8和表5-9。

3.经黏膜给药大多数脂溶性高的阿片类药物可通过口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼结膜和直肠黏膜给药，常用的药物包括丁丙诺啡、布诺托啡、芬太尼和舒芬太尼。

将枸橼酸芬太尼做成糖块，每剂20 µg，患者含服时，芬太尼经口腔和食管黏膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。

此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。

经鼻黏膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首关效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点。

4.经皮给药芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛作用强，无局部刺激和皮肤代谢，经皮吸收生物利用度高。

芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）贴于皮肤后经控释膜缓慢释放12 小时左右达到血液峰浓度，并维持72 小时。

便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。