脊髓强啡肽在镇痛与致痛中的研究进展

脊髓强啡肽在镇痛与致痛中的研究进展强啡肽（dynorphin，Dyn）作为内源性阿片肽的一种，同时也是一类重要的神经递质。

其功能涉及广泛，对神经、感觉、运动、免疫等系统具有重要调节作用，其中以调节疼痛方面的作用尤为突出。

本文就近十年来关于强啡肽在疼痛方面的研究进展及其可能机制总结做一综述。

标签：强啡肽；镇痛；致痛；机制；研究进展1979年，Goldstein等从猪垂体中提取了一种阿片样活性极强的17肽并命名为强啡肽，与脑啡肽（enkephalin，ENK）、内啡肽（endorphin，EP）、孤啡肽（nociceptin，orphanin-FQ，OFQ）和内吗啡肽（endomorphin，EM）同属于内源性阿片肽[1]。

强啡肽原（prodynorphin）是强啡肽的前体，在体内最终转化为新内啡肽、强啡肽A和强啡肽B。

内源性强啡肤有多种片断结构，包括Dyn1-32、1-24、1-17、1-8和20-32，其中1-17也称DynA，是强啡肽家族中主要活性片段之一。

目前关于强啡肽在疼痛领域的研究，是个颇具争议的过程，起先强啡肽作为一种镇痛介质被广泛用于评价镇痛效果，而随后被认为参与伤害性信息的传递过程。

由镇痛到致痛效果的转变受多种因素的影响，本研究查阅近几年来的研究报道，对此进行总结如下：1 强啡肽介导保护性镇痛强啡肽对κ受体有高选择性，被公认为κ受体的配体，因此具有强大的镇痛作用。

李红等[2]证明血浆中强啡肽分泌增加，产妇疼痛感受降低，强啡肽分泌减少，产妇疼痛感受增加。

王韵等[3]利用2/10 Hz电针刺激大鼠足三里—三阴交穴位，促进了脊髓中强啡肽和内吗啡肽的释放，并且两者协同产生强烈的镇痛效果。

近年来，转基因技术的不断发展和完善为强啡肽的研究开辟了新的天地。

杨惠菊等[4]成功将强啡肽基因修饰的人骨髓间充质干细胞株移植入慢性压迫性损伤的大鼠体内，减轻了大鼠疼痛，并检测到脊髓强啡肽表达的增加。

虽然转基因细胞技术与传统治疗方式相比具有镇痛效果好，作用部位专一等优点，但是如何提高强啡肽基因的转染效率和基因产物的分泌水平，以及如何精确调控目的基因在体内表达等问题也亟待解决。

关于强啡肽调节镇痛方面的研究有很多，但目前尚未有明确统一的机制。

有研究认为强啡肽与细胞膜上的离子通道存在密切关系：当伤害性神经兴奋时，机体释放强啡肽并转运到神经突触周围，激活κ受体，一方面抑制K+或Na+通道激活，使细胞膜复极化延迟，动作电位延长[5]，从而调控疼痛敏感性；另一方面通过G蛋白偶联机制，抑制环磷酸腺苷（cAMP），抑制钙离子内流，减少P 物质等一系列疼痛介质的释放[6]，发挥镇痛效应。

Yeomans DC等[7]在其研究中證实，分布于脊髓背角的强啡肽激活κ受体后，可以改变痛觉传入纤维C和Aδ纤维对于疼痛刺激信号的敏感性，从而产生镇痛作用。

DREAM（downstreamregulatory element antagonist modulator）是近年来发现的强啡肽原转录抑制因子，如果阻断DREAM，就可解除对强啡肽原基因的抑制作用，促内源性强啡肽释放，实现中枢镇痛效应[8-9]。

如何阻断DREAM成为研究的关键点，于常海等[10]证实用高浓度钾可激活星形胶质细胞表面的DMNA受体引起Ca2+ 内流，细胞内Ca2+的增加除减少DREAM与强啡肽原结合外，还直接减少DREAM的表达，进而促进内源性强啡肽表达。

此外，当疼痛信息经脊髓上传至脑内并投射到皮质相关区域时，内源性阿片肽能神经细胞受激活，促进内源性阿片肽（包括强啡肽）表达，提高下行抑制系统中主要核团神经细胞的活性，进一步发挥抑制痛觉传递的作用[11]。

2 强啡肽介导伤害性致痛1988年，Spampinato等在大鼠实验中发现，鞘内注射Dyn（1-32）能产生最大镇痛效果的同时还产生严重的后足麻痹，此后关于强啡肽引发的伤害效应成为新的研究热点。

Christophe A等[12]发现高水平的强啡肽通过缓激肽受体加剧疼痛程度，越来越多研究也发现强啡肽的作用效果受多种因素影响。

大鼠蛛网膜下腔注射强啡肽30 nmol/L，注射后第1天即可产生脊髓电生理损伤，并且损伤持续至第10天[13]；董艺娜等[14]发现蛛网膜下腔注射强啡肽2.5 μg，60 min内不引起痛阈升高，也不存在运动障碍现象，在这种剂量基础上，再累加注射去甲肾上腺素，镇痛效应明显加强，这表明强啡肽的作用效果受其剂量及浓度的影响。

在Allen氏法致大鼠脊髓中度损伤模型中，伤后24 h应用抗强啡肽血清镇痛效果优于伤后4 h应用[15]，最可能原因是强啡肽在早期参与机体的疼痛反应并起一定的保护作用，但在过量积聚之后，逐渐变为损害因素。

此外，蛛网膜下腔注射强啡肽20 nmol/L后，脊髓背侧和腹侧出现损伤的时间不一致（腹侧组织受损伤时间早于背侧组织），说明强啡肽的作用效果还受作用部位、作用受体类型甚至是释放神经元类型的影响，而这些影响因素在研究中往往是最容易被忽视的。

由于现有研究结果中强啡肽的使用剂量不一致、测量的时间不一致及实验动物本身存在个体差异，故强啡肽的效果与其影响因素之间的具体依赖关系有待于进一步研究。

近几年，有研究表明脊髓损伤后鞘内注射抗强啡肽血清可以减轻热刺激痛和机械痛，但却不能减轻福尔马林诱发的炎性痛，表明强啡肽镇痛的效果还取决于疼痛的形式[16-17]。

Chakrabarti S等[18]和Liu NJ等[19]在研究中发现：雄性大鼠体内强啡肽表达增加有助于减轻化学性痛和炎性痛，却会加剧内脏疼痛，而在雌性大鼠体内其作用则恰恰相反。

目前大多数实验只选择单一性别的动物作为研究对象，并且疼痛的形式大多局限于福尔马林炎性痛和坐骨神经结扎所致的病理性神经痛，这些会不会掩盖了强啡肽的真正作用？强啡肽到底如何参与损伤机制目前还不是很明了，有研究认为是通过非阿片途径产生的，因为强啡肽产生的疼痛和损伤都能被N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂所逆转。

也有研究证实强啡肽的损伤效果被κ受体特异性拮抗剂所逆转，进而说明其阿片受体机制。

无论哪一种解释，不可忽视的是外源性给予的强啡肽由于在剂量或浓度上已经大大超越生理范围，其作用机制也发生相应的改变：主要是以非自然选择的方式作用于注射部位附近的细胞和受体，激活NMDA受体和缓激肽受体，直接引起细胞内Ca2+超负荷，并通过NMDA-Ca2+-NOS/NO通路，生成过量的NO，发挥致痛，甚至是神经毒性作用[20]。

3 结语强啡肽在疼痛阶段发挥着重要的调节功能，涉及的机制也十分复杂。

大量的研究让人们看到强啡肽具有强大镇痛功效的同时，也逐渐认识到其造成的伤害性反应。

由于受多方面因素的影响，很难界定强啡肽在镇痛与致痛中的界线。

但令人欣慰的是，目前的研究已经不仅仅局限于机制方面，而是通过机制来有效调控强啡肽的分泌，使其在适度范围内发挥最大化止痛效果。

并且我们也看到了关于此方面研究成果的报道，这必将促使更多的研究者对这一领域进行更多的探索，为广大疼痛患者提供一种安全性高、效果可靠的治疗手段。

[参考文献][1] Honda Z. Fc epsilon and Fc gamma receptor signaling in diseases[J]. Springer Scmin Immunopathol，2006，28（4）：365-375.[2] 李红，陈丽影，郭建英. 产妇内源性阿片肽与正常分娩疼痛的关系[J]. 中国妇幼健康研究，2006，17（1）：12.[3] 王韵，张翼，王伟，等. 内吗啡肽与强啡肽产生协同镇痛作用的新证据[J]. 中国疼痛医学杂志，2002，8（2）：118-119.[4] 杨慧菊，孙怡，赵国栋. 鞘内注射前强啡肽基因修饰的骨髓干细胞对神经病理性痛大鼠的镇痛效应研究[J]. 实用疼痛学杂志，2012，4（8）：251-255.[5] 陈守良. 动物生理学[M]. 北京：北京大学出版社，2005：39-44.[6] Peter J，Cabot，L，Carter，M，et al. Methionine-enkephalin-and Dynorphin-A release from immune cells and control of infammatory pain[J]. Pain，2001，93（3）：207-212.[7] Yeomans DC，Jones T，Laurito CE，et al. Reversal of ongoing thermal hyperalgesia in mice by a recombinant herpesvirus that encodes human preproenkephalin[J]. Mol Ther，2004，9（1）：24-29.[8] Cheng HY，Pitcher GM，Laviolette SR，et al. DREAM is a critical transcriptional repressor for pain modulation[J]. Cell，2002，108（1）：31-43.[9] Rivera AI，Benedet T，Roza C，et al. DREAM regulates BDNF -dependent spinal sensitization[J]. Mol Pain，2010，6：95.[10] 于常海，王均輝，卢洁，等. 新的疼痛分子机制：星形胶质细胞内的强啡肽和DREAM蛋白[J]. 中国药理通讯，2007，24（3）：1-2.[11] 安建熊，褚光跃，王萍，等. 内源性阿片肽疼痛调节机制[J]. 现代生物医学展，2008，8（7）：1361-1370.[12] Christophe A，Gerald WZ. Opioid，cheating on its receptors exacerbates pain[J]. Nature Neuroscience，2006，9（12）：1465-1467.[13] 陈语，杨笑，祖启明，等. 强啡肽对大鼠脊髓电生理改变的影响及其受体机制[J]. 中国临床康复，2005，9（18）：132-134.[14] 童艺娜，明晓云，韩济生. 中枢去甲肾上腺素和强啡肽A（1-17）在痛觉调制中的相互作用[J]. 中国疼痛医学杂志，1997，3（1）：38-44.[15] 李明，洪新如，叶晓健，等. 蛛网膜下腔注射强啡肤A 抗血清对大鼠脊髓损伤的影响及其意义[J]. 中华外科杂志，1995，3（12）：723-726.[16] Kim HJ，Seol TK，Lee HJ.The effect of intrathecal mu，delta，kappa，and alpha-2 agonists on thermal hyperalgesia induced by mild burn on hind paw in rats[J]. Anesth，2011，25（6）：884-891.[17] Wang Z，Gardell LR，Ossipov MH，et al. Pronociceptive actions of dynorphin maintain chronic neuropathic Pain[J]. Neurosci，2001，21（5）：1779-1786.[18] Chakrabarti S，Liu NJ，Gintzler AR. Formation of {micro}-/{kappa}- opioid receptor heterodimer is sex-dependent and mediates female-specific opioid analgesia[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（46）：20115-20119.[19] Liu NJ，Schnell S，Wessendorf MW，et al. Sex，pain and opioids：inter-dependent influences of sex and pain modality on dynorphin-mediated antinociception in rats[J]. Pharmacol Exp Ther，2013，344（2）：522-530.[20] Cheng HY，Penninger JM.Dreaming about arthritic pain[J]. Ann Rheum Dis，2004，63（Suppl 2）：ii72-ii75.。