第七章 内酰胺类抗生素及细菌耐药性
细菌耐药研究的进展和对策
5
细菌耐药机制
1. 产生灭活酶：
1) 内酰胺酶(最大旳一类) 2) 氨基甙钝化酶等
2. 靶位变化:PBP旳数量或构造变化
3.低通透性屏障作用
1) 膜通透性下降 2) 生物被膜
4. 主动泵出(active efflux process)
5. 细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受
000405
6
蛋白通道：
99 95 63 91 83 86
33
ESBLs 检测、判断和临床辨认
000405
34
ESBLs检测旳原理和措施
ESBLs能水解三代头孢及氨曲南 酶克制剂能克制ESBLs ESBLs旳检测措施
双纸片法、三维试验法、肉汤稀释法、VitekAMS法、E-test法、克制剂增强旳纸片扩散法 和肉汤稀释法
000405
19
第 三 代头孢菌素
过分使用后旳
选择作用
G-
G+
产 ESBL 旳
大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌 等
高产 AMP C 酶旳
肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等
对第三代，及第 四代头孢菌素等 耐药
对第三代头孢菌素及 酶克制剂复合制剂 耐药
碳青霉烯类抗生素
000405
碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素
≤27mm
– Cefotaxime
≤27mm，
– ceftriaxone
≤25mm
• These zone diameter should increase in the presence of clavulanic acid
000405
36
查K. Pneumoniae, K.oxytoca & E. coli 菌中旳ESBLs（初步筛选法)
第七章 抗生素的代谢
绝大多数抗生素是在限制无机磷的条件下进行生产。
无机磷促进初级代谢，抑制次级代谢。 无机磷控制抗生素产生菌的DNA、RNA和蛋白质的合成，
控制糖代谢、细胞呼吸和胞内ATP水平。 在无机磷过量存在的情况下，细胞利用葡萄糖的速率增
加，胞内DNA、RNA和蛋白质的量增加，呼吸速率上升， 次级代谢物的合成受阻。或者使进行中的次级代谢活动马 上中止。
总之，微生物次级代谢，其目的产物的生物合成途径取 决于微生物的培养条件和菌种的特异性。
（二）次级代谢与初级代谢产物的关系
1 从菌体生化代谢方面分析
许多抗生素的基本结构是由少数几种初级代谢产物构 成的，所以次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生 出来的，次级代谢途径并不是独立的，而是与初级代谢 途径有密切关系的。
图 2-49 青霉素抑制肽聚糖交联的机制
青霉素分子的β-内酰胺四元环是带有张力的， 因此这个环的肽键具有高活性，这个肽键很容易 断开，断开时青霉素分子的空间结构和转肽酶的 底物很相似。
五、抗生素的合理使用
抗生素是一把双刃剑，一旦被滥用，不仅不利 于健康，还会给人体带来严重伤害。细菌在抵抗抗 生素的杀灭作用时，会产生耐药性，导致耐药细菌 的出现。在不合理使用抗生素的情况下，抗生素频 繁刺激细菌，使细菌迅速耐药，甚至任何一种耐药 菌都有可能发展成为超级耐药菌。近年来由于对抗 生素的过分依赖和滥用，使抗生素在治疗的同时， 又成为威胁人类健康的“隐形杀手”。
第七章 抗生素发酵的代谢与控制
第一节 抗生素概述
一、青霉素（第一个抗生素）的发现
1928年秋天，英国细菌学家 Flaming 在英国伦敦的一个条 件极差的地下实验室进行细菌 培养工作 。一次偶然的机会 发现了青霉素（ Penicillin ）。
第7章-大环内酯类抗生素-77页PPT精品文档
O
H 3C
OH H 3C
OH
H 3C O
CH 3 OH
CH 3
O HO
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N
2'
O
CH 3 CH 3
CH 3 O
O
OCH 3
CH 3
O
CH 3 OH
CH 3
E ryth ro m ycin A
H3C H3C
OH
H3CO O O
CH3 O HC
HO O
H3C N CH3
O
O
CH3
O
OH Leucomycin A1
一是红霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当 AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形成肽 键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体 A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖体上脱落， 脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶降解释放出未 成熟的肽链。
钝化 酶机 制介 导的 细菌 对大 环内 酯类 抗生 素产 生的 耐药
性
人葡萄球菌 溶血葡萄球菌 乳房链球菌 屎链球菌 乳酸杆菌属
产气荚膜梭状 芽孢杆菌 链霉菌
假单孢菌 大肠艾希氏菌
被钝化的 抗生素
SA SB L L
M
L
L
SA
M SA ML MS MLS
S
钝化酶名称
SA O-酰基转移酶 SB 水解酶 ND ４-L O-核苷酰转移酶 ND ４-L O-核苷酰转移酶 ４-L O-核苷酰转移酶 ND ND ND
新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有 L4和L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是 由L22和L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的 背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能 至今未知，推测可能通过由L22和L4形成的这个限 制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。
常见抗生素的细菌耐药机制解析
常见抗生素的细菌耐药机制解析常见抗生素的细菌耐药机制解析抗生素是治疗感染疾病的重要药物，然而，近年来细菌耐药性的普遍增加使得抗生素的有效性受到严重威胁。
了解细菌耐药机制对于找到解决这一问题的方法至关重要。
本文将对常见抗生素的细菌耐药机制进行分析和解析。
一、β-内酰胺类抗生素的细菌耐药机制1. β-内酰胺酶的产生：β-内酰胺酶是一种能够降解β-内酰胺类抗生素的酶。
细菌通过产生β-内酰胺酶来降解抗生素，从而降低抗生素的疗效。
2. 靶点突变：β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌生成细胞壁的酶来发挥作用。
细菌产生突变使得这些酶对抗生素的敏感性降低，从而导致抗生素的耐药性增加。
二、氨基糖苷类抗生素的细菌耐药机制1. 酶的修饰：某些细菌能够产生修饰酶，这些酶会改变抗生素的结构，从而使其失去对细菌的杀菌作用。
2. 降低药物进入细胞：细菌通过改变细胞外膜的通透性、增加外膜层的厚度等方式，降低了氨基糖苷类抗生素进入细胞的效率，从而减少了抗生素对其的杀菌作用。
三、喹诺酮类抗生素的细菌耐药机制1. DNA去甲基酶的产生：喹诺酮类抗生素通过抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中的DNA酶来发挥杀菌作用。
细菌产生DNA去甲基酶能够降低抗生素对细菌的作用效果。
2. 靶点突变：喹诺酮类抗生素的靶点是革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的DNA酶。
细菌产生突变使得这些酶对抗生素的结合能力降低，从而导致抗生素的耐药性增加。
四、磺胺类抗生素的细菌耐药机制1. 构建带有耐药基因的耐药质粒：细菌通过水平基因转移的方式，将带有耐药基因的耐药质粒传递给其他细菌，从而使得更多的细菌获得耐药性。
2. 靶点突变：磺胺类抗生素通过抑制细菌对二氢蝶呤的合成来发挥杀菌作用。
细菌产生突变使得这一合成酶的结构或功能发生改变，从而减弱了抗生素对细菌的作用效果。
结论细菌耐药机制的研究对于制定合理的抗生素使用策略以及开发新型抗生素至关重要。
通过了解细菌耐药机制，我们可以预测和解决细菌耐药性的问题，保护抗生素的疗效，确保人类健康。
兽用β-内酰胺类抗生素耐药性分析
加快 畜 禽 养 殖 从 传 统 养 殖 方 式 向 现 代 化 、标 准 化 方 式 转 变 ， 建 优 质 高 效 现 代 养 殖 产 业模 式 。实 现 生 产 环 境 生 态 构
ｊ 来抵抗外 来侵犯。 这种屏障 作用与外膜的 微孔蛋白 有关， ｊ
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２１ ０ １年 第 ２期
被 １ ３ 一内酰 胺 酶 水解 ，使 得抗 生 素 中 的 １ ３ 一内酰 胺 环被 打 而１ ３ 一内酰 胺 环 是 抗 生 素 与 Ｐ Ｐ 结 合 的 活 性 部 位 ，一内 Ｉ Ｂｓ １ ３
目前 较 常 用 的 ２ ０种 抗 菌 药 物 对 长 沙 不 同 地 区 的链 球 菌 进
兽 用 ｐ一 内 酰 胺
苏 亮 啊 义刚 光 武 程 谢 ，
（ ． 庆市 动 物疫 病 预 防控 制 １重
中图 分 类 号 ：８ ９ ７ ￥ ５ ９６ 文 献标 识码 ：Ａ
ｐ 一内酰 胺 类 抗 生 素 （ —ａｔ ）是 指 化 学 结 构 中 具 有 ｐｌ ａ ｃ ｍｓ Ｂ 一内酰 胺 环 的一 大类 抗 生 素 ， 有 共 同 的 抗 菌 作 用 机 制 ， 具 即 抑 制 细 菌 细胞 壁 的 合 成 ， 于 繁 殖 期 杀 菌 药 ， 要 包 括 青 霉 属 主
１４ 青霉烯 类抗 生素 ． １７ ９ ５年 ， ｏｗ ｒ Ｗｏｄ ａ ｄ等基于青 霉素与 头孢菌 素融合 的概 念， 向青霉素骨架 中引入双键 ， 增大 Ｂ 一内酰胺环 的反应性 ，
以提 高 其 抗 菌 活 性 ， 制 出青 霉烯 。通 过 近 年 来 的 不 断 研 究 研 改 善 ， 高 了青 霉烯 类 抗 生 素 的疗 效 ， 提 降低 了副 作 用 。 用 于 应 临 床 的 青 霉 烯 抗 生 素 主 要 有 利 替 培 南 酯 （ ｔ ｅ ｅ ｃｘｌ、 ｉｐ ｆｉ ｎ ｍ ａｏｉ ）
beta内酰胺类抗生素
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素
五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics)
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌
体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
革兰阳性菌
革兰阴性菌
革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比 较
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
牵制机制
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用 药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP的量：增加 PBP2 高度耐药
低、中度耐药
（四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 OmpF丢失 耐药 进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
儿童_内酰胺类抗生素药代动力学_药效动力学及其合理应用
文章编号：1005-2224（2010）01-0004-04儿童β-内酰胺类抗生素药代动力学/药效动力学及其合理应用刘钢，胡仪吉中图分类号：Ｒ72文献标志码：B刘钢，副主任医师、硕士研究生导师、临床医学博士。
现为首都医科大学附属北京儿童医院内科感染专业组长。
兼任中华医学会北京分会青年委员，北京医学会肝病感染委员会，中国医师协会感染专家委员会委员。
关键词：抗生素；药代动力学；药效动力学Keywords ：antibiotics ；pharmacokinetics ；pharma⁃codynamicsβ-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和氨曲南等，是儿科临床上应用最多、最广泛的药物之一。
近年来，世界各国的细菌耐药监测结果显示，细菌耐药情况日趋严重。
在我国整体细菌耐药情况比较严重的背景下，儿童分离致病菌的细菌耐药情况同样非常严峻。
各种细菌，特别是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素耐药率增长明显，这不仅增加了临床治疗的复杂性，而且由于新药研发速度的相对滞后，临床医生面临抗生素的使用寿命越来越短的情况，选用抗生素时面临的压力也越来越大。
研究表明，抗生素的不合理应用是病原菌产生耐药性的主要原因。
如何正确合理应用β-内酰胺类抗生素，选择最恰当的给药方案，在清除致病菌的同时减少细菌耐药性以及药物相关的不良反应，节约宝贵的医疗资源和减轻患者及其家庭的负担已成为当前抗感染治疗领域的重要研究课题。
临床上常根据经验或细菌培养的药物敏感试验（以下简称药敏试验）选择抗生素，由于药敏试验参数是将细菌置于固定的抗生素药物浓度中测得，而体内药物浓度是一个连续变化的状态，单纯药敏试验只能在一定程度上反映抗生素类药物的抗菌活性，并不能体现抗生素在体内杀菌的动态过程。
另外，一种抗生素可能具有强大的体外活性，但到达感染部位的浓度不足也会导致其药效减弱。
已经发现，导致抗生素类药物治疗失败的原因可能包括初次给药剂量不足，有效药物浓度不能维持足够长的时间，或药物的渗透动力学参数与杀菌机制不匹配等。
内酰胺类抗生素
内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们的发现和研究对抗菌药物的开发和应用产生了重要作用。
本文将对内酰胺类抗生素的基本特征、抗菌机制以及广泛应用进行介绍。
基本特征内酰胺类抗生素是一类含有内酰胺环的β-内酰胺类抗生素，其包括过氧化氢酶抑制剂、磺胺剂、头孢菌素等。
它们的结构特征是由内酰胺环和侧链组成，内酰胺环通常是四元环或五元环，而侧链则根据不同的化学结构可分为各种类型。
内酰胺环是内酰胺类抗生素中发挥生物活性的结构要素之一，它们与靶菌细胞壁中的靶酶结合，从而发挥抗菌作用。
与其他类别的抗生素相比，内酰胺类抗生素的特征是：1) 它们的作用谱广泛；2) 抗菌效果较为显著；3) 安全性较高；4) 抗菌谱容易变化。
抗菌机制内酰胺类抗生素通过结合靶菌细胞壁中的靶酶，抑制该酶对靶菌细胞壁的合成。
这些靶酶通常是细菌细胞外壁的各种酶类，包括β-内酰胺酶、大肠杆菌脂肪酶、转移酶等。
通过结合这些靶酶，内酰胺类抗生素影响了靶菌细胞壁的合成，从而抑制了它们的生长和繁殖。
内酰胺类抗生素的抑菌作用是通过与靶菌细胞壁中的靶酶结合来发挥的。
它们的作用方式通常分为两类：1) 抑制细菌细胞壁的合成；2）破坏细菌细胞壁。
这两种作用方式都会影响到细菌细胞壁的结构和功能，从而抑制细菌的生长和繁殖。
应用范围内酰胺类抗生素在临床上被广泛应用。
它们可以治疗大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌感染，包括结核分枝杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等。
此外，内酰胺类抗生素还被用于手术和各种创伤感染的预防和治疗。
内酰胺类抗生素的不足之处是它们的抗菌谱容易变化，这让医生在使用这些药物时需要更加谨慎。
此外，由于最近多年社会公众对抗生素滥用和过度使用的关注度增加，医生也需要更加注意在用药时避免出现过度使用和滥用的情况，从而保障患者的健康。
内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们具有广泛的抗菌作用谱和安全性较高等特征，在临床医学中被广泛应用。
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第三阶段 开始于1957年，人们阐明了粘肽的结 构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了 粘肽生物合成的最后一步(转肽反应)。
β-内酰胺类抗生素的作用机制
各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽 反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。
交链系统酶促反应
R H2 O
R D Ala D Ala R'-NH2 D A
青霉烷
氧青霉烷
SCH2R
青霉烯
碳青霉烯
头孢烯
氧头孢烯
N O O R C H N COOH R
碳头孢烯
N O O R C H N X COOH R
单环内酰胺
N O SO3H
第二节
β-内酰胺类抗生素的作用机制
一、细菌细胞壁结构
所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。 细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护 细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。 传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌 和耐酸菌三种。 在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其 由N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM）） 和N-葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）构 成。NAM 和NAG紧密连接成线状，线与线之间通过 连接在NAM 和NAG上的内肽桥的连接成片状，片与 片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。
第八章 ß-内酰胺类抗生素 第一节 β-内酰胺类抗生素的基本结构 特征
O R C NH S N O O N O OH S H 3C N O OH SR H3C N O R C O H N COOH X S N O O R C H N X O COOH R COOH COOH COOH CHCH2OH CH3 CH3
β-内酰胺酶耐药性的发展
3、另外,自半合成青霉素出现以来,过去β-内酰胺 酶呈阴性的某些病原菌中也已出现了产生β-内酰 胺酶菌株 4、1974年,首次在流感嗜血杆菌中发现了产生β-内 酰胺酶的耐药菌； 5、1976年,第一次报告在淋球菌中有产生β-内酰胺 酶的菌株；近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中 也出现了产生β-内酰胺酶的菌株。
β-内酰胺酶的作用特征
1、分布： β-内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌 及放线菌和分支杆菌中；它们既能在细菌壁外,也 能在细菌壁内起作用。 2、存在形式： 在革兰氏阳性细菌中,如金葡菌,这种酶分泌于 细胞外,即为胞外酶,使菌体细胞上的抗生素失去活 性；而在革兰氏阴性细菌中,β-内酰胺酶常存在于 细胞周质内，即为胞内酶,该处也有青霉素靶酶,在 这种情况下,抗生素在周质中被广泛灭活,而在细菌 壁外的灭活是微不足道的。 在有些情况下,产生β-内酰胺酶的遗传信息存 在于染色体中；而在另一些情况下则存在于质粒中。
PBP3a和PBP3b亲和力降低
具有嵌入结构的青霉素 耐药脑膜炎双球菌PBP2的基因结构
具有嵌入结构的7种不同国家和地区来源的青霉素 耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构
三、β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺 类抗生素产生耐药性的作用机制 除了上面所阐述的由PBPs-介导的对β内酰胺药物的耐药机制外，细菌产生β-内酰 胺酶是导致细菌对这一类抗菌药物产生耐药性 的又一重要原因（可以说是最重要的原因）。 细菌渗透性屏障是细菌对药物产生耐药 性的普遍性机制（非特异性），而由PBPs-介 导的和由β-内酰胺酶介导的耐药机制是细菌 对β-内酰胺药物产生耐药性的特有机制（特 异性）。
二、由PBPs-介导的细菌 对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 青霉素作为转肽反应中的底物结构类似物 与转肽酶形成一种不可逆的青霉素-酶复合 物。由于转肽酶的测定非常困难ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ因此通 常用青霉素结合蛋白（PBPs）来表征; 细菌在不同细胞周期合成肽聚糖的过程 中，有多种不同功能的转肽酶-PBPs。
β-内酰胺酶耐药性的发展
1、 1940年首次在大肠埃希氏菌中确定β-内酰 胺酶。随后这种酶在许多其它细菌中被检测 到。 2、1944年明确了产生β-内酰胺酶(青霉素酶) 是金葡菌对青霉素耐药的机理。当时这种耐 药菌的产酶水平较低,但随着青霉素的广泛应 用,产酶水平和机率都随之增加。 3、20世纪50年代末在医院分离到的大多数金葡 菌产生这种酶。
β-内酰胺酶耐药性的发展 1、在1961年氨苄青霉素首次应用时,在英国医院 分离的大肠埃希氏菌耐药菌株占15%～20%,而近 年来在医院内和医院外这些耐药菌株已高达 40%； 2、今天所产生的β-内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球 菌比十年前更为常见，最近从各个不同国家分离 出的这种耐药菌的比例已从38%上升到78%；
第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识 开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌 细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产 生的原生质体，由此认为青霉素必定影响了 细胞壁的合成。 Park及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累 积了尿核苷，推测这是由于青霉素阻断了细 菌细胞壁合成的某一步。
β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺酶耐药性的发展
1957年,随着青霉素母核6-APA被分离,出现了半合 成青霉素,β-内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要 意义。 例如,广谱青霉素类,氨苄青霉素和羧苄青霉素以 及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林,对金葡菌和肠杆菌 科的许多细菌产生的β-内酰胺酶是不稳定的,这些产 生β-内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性。 拟杆菌属也产生β-内酰胺酶,对氨苄青霉素和羟 氨青霉素耐药。
DD-羧肽酶
D R
D
A
DD-转肽酶
Ala ~CONHR'
H2O R
D Ala + R'-NH2
内肽酶
β-内酰胺类抗生素的作用机制
转肽反应包括两个步骤： 首先是转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸 供体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释 出1分子D-丙氨酸； 然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基因转给 一个带有游离氨基酸的受体底物。 青霉素等β-内酰胺类抗生素则以它们的 结构与供体底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)结构相似 (二者都有高度反应性的-C-N-键)而与转肽酶起 作用,从而干扰了正常的转肽反应。
青霉素(A)和D-丙氨酰-D-丙氨酸(B)的立体模式
H3C CH3 S C O O N RCNH H N
H O O O H RCNH CH3 O H3C N H C
O O
A
B
β-内酰胺类抗生素的作用机制
近年来对细菌细胞膜进行了深入研 究，发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质 分子，能与β-内酰胺类抗生素结合，被称 之为青霉素结合蛋白(Penicillin Bonding Protein，PBP)，它具有很高的转肽酶和羟 肽酶活力，是这类抗生素抑制作用的靶蛋 白。
耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜 结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成。 这种分支酸与aribanogalactan糖脂可以调节阻止某些药物或化学物 质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性。
Mycolic Acids of M. tuberculosis
Mycolic Acids of M. tuberculosis
第三节 细菌对β-内酰胺类抗生素 产生耐药性的作用机制
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制
1、破坏β-内酰胺类抗生素分子的β-内酰 胺； 2、抗生素作用靶位PBPs亲和力发生改变； 3、以及药物外排机制。
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制
一、PBPs与β-内酰胺酶
β-内酰胺酶是引起细菌对β-内酰胺类抗生素耐 药性的主要原因，有许多结构与功能不同的β-内 酰胺酶。已有研究表明有四种结构类别的β-内酰 胺酶（A、B、C和D），其中三种为活性-位点丝氨 酸酶（active-site serine enzyme），另一类 （B类）为锌-依赖性酶（受EDTA抑制）。 从结构研究可以证明β-内酰胺酶来源于细菌细胞 壁合成酶，即所谓的青霉素结合蛋白 (penicillin-binding proteins,PBPs)。
耐药菌名称 革 兰 阳 性 菌 枯草芽孢杆菌 产气夹膜梭菌 南非肺炎链球菌
PBPs改变情况 PBP2亲和力下降 PBP１亲和力下降
PBP2a亲和力下降
新出现PBP2a’（为高分子量PBP2a） PBP2b丧失 PBP1a和PBP1b亲和力下降
美国肺炎链球菌 屎链球菌 S.faurens 屎链球菌 革 兰 阴 性 菌 奈瑟氏淋球菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希氏菌 嗜血流感菌
β-内酰胺酶的作用特征
3、传递： 质粒的复制可以很快地从一个细菌细胞 传递到另一个细菌细胞,这种传递不仅可发 生于同种细菌间,而且也可发生在不同种细 菌间甚至不同的属间。因此,就产生了在不 相关的细菌间耐药性散播的可能性。
β-内酰胺酶的分类
Richmond和Sykes分类法（表）: 这种分类系统的依据有3点: 一是这种酶对不同β-内酰胺类抗生素的水 解速度； 二是对β-内酰胺酶抑制剂的敏感度； 三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由 染色体介导的。 由此可将β-内酰胺酶分成如下5种类型:
三种不同细菌的细胞壁结构比较
耐酸
耐酸
二、β-内酰胺类抗生素的作用机制
第一阶段 从Fleming观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细 菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始，至 1945年观察到青霉素对细菌的形态学的效 应为止，人们得出的结论是青霉素必定干 扰了细菌细胞的表面结构。
β-内酰胺类抗生素的作用机制
二、由PBPs-介导的细菌 对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制
由PBPs-介导的β-内酰胺类抗菌药物的耐药性是 由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶 位。因此，只有当所有的β-内酰胺类药物作用靶 位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐 药性。 例如，淋病奈瑟氏菌具有三种PBPs：PBP1和PBP2 是细菌生存所必须的酶，因而这两种酶的任一种 的失活将导致细菌死亡；而PBP3是一种低分子量 酶，它的失活并不会引起细菌死亡。 淋病奈瑟氏菌的耐药性发展一方面是使具有最高 亲和力的高Mr-PBP2的亲和力下降，另一方面是使 PBP1的亲和力下降。