艰难梭状芽胞杆菌感染的诊断

艰难梭状芽胞杆菌感染的诊断、治疗及预防艰难梭状芽胞杆菌感染（CDI）是医院内胃肠疾病感染的主要原因，给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。

CDI患者的典型表现是住院天数的延长，同时也是大型医院出现流行爆发性疾病的常见原因。

本指南提出了诊断意见和 CDI 患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上，对之前初版的指南进行了补充。

新型的分子诊断工具测试将取代当前的酶免疫分析法。

我们建议根据病情的轻中重度以及是否合并有并发症来分级治疗。

甲硝唑仍是轻中度患者的治疗选择，但面对重度和有并发症的患者，它的作用还是不够的。

按疾病的严重程度分级来指导治疗对临床医生来说是有效的。

我们回顾了当前针对 CDI 患者的治疗方案以及控制、预防 CDI 流行爆发的建议。

引文艰难梭状芽胞杆菌感染院内胃肠疾病感染的主要原因，同时给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。

每年花费达32 亿美元。

本指南提出了诊断意见和 CDI 患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上也给予了建议。

它增加了之前初版的感染指南 IDSA，SHEA，ESCMID。

每个部门都提出了关键的建议，这些来源于汇总的证据。

GRADE 系统习惯将我们建议的要点和证据的精准性进行分级。

当有证据表明干预和治疗的益处明显超过风险，同时，在某种情况下，当不确定因素存在于风险 -效益比例中，则会将某种建议的要点评为“强”。

如果进一步的研究不能改变我们所以评估的效果，则将这些证据的质量评为“高级”。

如果进一步的研究将有重要的影响，并且会改变我们之前的评估，称之为“中等”，如果进一步的研究极有可能改变评估，称之为“低”。

流行病学和危险因素艰难梭状芽胞杆菌是能形成芽孢的革兰阳性细菌，通常经过粪口途径传播。

它为非入侵式，产生 A，B 两种毒素从而引起疾病，从无症状携带到轻微腹泻到结肠炎，最后到伪膜性肠炎。

通常我们将 CDI 定义为急性发作性腹泻，含有产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，同时没有其他腹泻原因。

从2000年开始，CDI 的发病率开始增长。

特别是近期住院的老年人群以及居住在长期医疗中心的人群。

正常人中有 5– 15% 携带艰难梭状芽胞杆菌，但新生儿以及健康的婴儿可高达84.4 %。

长期医疗中心的人群高达57%。

长期医疗中心的细菌传播主要是由于环境表明存在细菌，同时，护理人员和感染病人的双手传播携带而造成的。

这两个最大的危险因素暴露于抗生素和有机生物中，其他因素是伴发的疾病，胃肠道手术，药物减少了胃酸，例如质子泵抑制剂。

图 1. 艰难梭状芽胞杆菌微生物和诊断标准的实验室诊断并没有明确制定出来。

过去 30 年来，有两个主要的参考实验，CCNA和TC。

单独培养艰难梭状芽胞杆菌是不够的，因为不是所有菌株都产生毒素。

1.患者有腹泻表现时才检查艰难梭菌。

（强推荐，高质量证据）在抗菌治疗的住院病人中，因为携带艰难梭状芽胞杆菌的数目在增加，只有收集患者大便才能确保测试。

极其偶然的是，肠梗阻以及有并发症的患者有成型的大便，在这种情况下，实验室检查应当考虑到这种特殊的临床情况。

直肠拭子实验可被用于 PCR 检测，这样可以及时有效地诊断肠梗阻的病人。

2.艰难梭菌毒素基因的核酸扩增实验（NAATs）如 PCR，优于毒素 A+B 的酶免试验（EIAs）。

NAATs 可作为 CDI 的标准诊断。

（强推荐，中等质量证据）3. 艰难梭菌谷氨酸脱氢酶（GDH）筛查实验可用于第2步或第3步筛检流程，紧接着应做毒素 A+B 的 EIA 检测。

但是，该方法在敏感性低于 NAATs。

（强推荐，中等质量证据）艰难梭状芽胞杆菌的诊断实验在过去的十年中逐渐形成。

在过去，实验诊断最广泛的是使用毒素A和B EIAs，因为使用方便，能客观解释事实。

然后，与参考实验相比，实际上 EIA 测试的敏感性已经减低了。

而且，免疫分析毒素A会漏掉少数病原体，而这些病原体可以产生毒素 B。

一篇关于这些实验的系统综述指出，与参考实验CCNA相比，毒素A 和B EIAs 敏感性为75 – 95%，特异性为83 – 98%。

实验诊断的两大进步，一是在大便中检测GDH作为CDI的一种筛查手段，二是NAATs的发展，例如使用 PCR 检测带毒力的难辨梭菌菌株。

与毒素A和毒素B相比，GDH是在相对大量艰难梭状芽胞杆菌数量中产生的一种酶。

尽管GDH是敏感的，但不能作为CDI的特异性检测，因为产毒素和不产毒素的细菌都可以产生这种酶。

另外，抗艰难梭状芽胞杆菌GDH 抗体在其他梭菌种类中也可与相同的酶进行杂交反应。

虽然它的阳性预测值低于50%，但是相关文章和meta分析详细描述了它的灵敏度在75-90%甚至大于90%时相应的阴性预测值在95-100%。

GDH抗原检测的敏感性使它成为一个筛选检测，作为CDI诊断实验的一部分，但是，我们应该注意到，有多达10%的带有毒素的患者并不能被这种方法检测出来。

在该方法中，GDH 作为初始测试，GDH 阴性即可认为是阴性，无需进一步的测试。

GDH 阳性则必须进行附加的难辨梭菌测试：NAAT 测试或 EIS 测试，如果 EIS 结果不一致，还需再进行 NAAT 测试。

证据表明，在检测难辨梭菌上，NAATs是良好的独立试验。

FDA认可的 NAATs 包括PCR 测试和等温扩大试验。

PCR 是极好的验证性试验，但等温扩大试验仍不足以推荐。

过去3年形成的临床实践指南，常常推荐以下的诊断方法。

（1）GDH 筛选。

通过几步预算法则中的验证性试验来完成。

（2）NAAT测试产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，但这仅仅是在腹泻的患者中。

这种测试在其他临床情况中，也可能出现假阳性。

（3）同CCNA和TC 相比，EIA 检测毒素A和B的方法缺乏敏感性，同时也不能用于独立试验。

4.无需重复检测。

（强推荐，中等质量证据）5.无需治疗性检查。

（强推荐，中等质量证据）若干研究表明，检测阴性后重复试验的阳性率小于样本的 5%，另外，重复试验会增加假阳性率的可能。

当要求重复实验时，临床医生应该与实验人员交换意见，解释临床基本原理。

没有迹象表明，重复试验能提高敏感性，或是提高阴性预测值。

在初期，高度怀疑为 CDI 的患者，CDI 的经验性治疗不应该中断或保留。

研究表明，在有症状的患者中，EIA毒素 A、B 和 TC 在 30 天里均表现为阳性，假阳性的病例将增加临床治疗的复杂性，导致需要附加一些不适宜的抗难辨梭菌治疗方案。

轻中重度 CDI 的处理我们建议按疾病严重程度来分级：轻度为 CDI 伴腹泻。

中度为有 CDI 伴腹泻，但未出现严重症状和体征，也没有 CDI 的并发症。

重度为在疾病发展过程中，有低蛋白血症和下面两种表现之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2, 腹痛，但不伴有其他复杂疾病。

复杂型的 CDI 为至少发展成下面一种症状：进入重症监护病房；低血压，有或没有使用血管升压药；体温＞38.5°C；肠梗阻；明显的腹胀；精神状态改变；WBC＞35，000 cells/mm3或小于 2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的迹象。

肠梗阻的症状包括急性恶心呕吐、腹泻突然消失、腹部膨隆及影像学表现符合肠管紊乱的征象。

这些标准仍未经证实，但它们是根据 CDI 严重程度评分的临床对照为基准的，同时，在预测死亡可能性和是否有必要行结肠切除术时，这些标准提供了较好的阴性预测值，但阳性预测值相关较差。

最近出现了一个对几个临床评分系统的分析，分析评估了严重 CDI 的危险因素，而通常认为严重 CDI 患者是需要重症监护护理或者需要结肠切除术治疗的患者，或者是已经死亡并且他们的死亡是在诊断为 CDI 后 30 天内由 CDI 引起的。

大量数据分析得出了严重 CDI 的三个独立危险因素为：腹胀、白细胞升高、低白蛋白血症，这些通常用来预测疾病的严重程度。

我们建议用这三个标准来重新定义病情的严重性并指导治疗，同时推荐仅使用白细胞和白蛋白检测（而不是血肌酐），因为这两个指标在临床上普遍使用。

而且白细胞和白蛋白与 CDI 的发病直接相关；TcdA 是一种强效的中性粒细胞趋化因子，会增加血清白细胞计数。

低白蛋白血症与腹泻的严重程度相关，这是由于腹泻会导致蛋白丢失。

我们定义复杂 CDI 是基于对多变量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和 ESCMID 指南进行的整合。

根据严重程度对病人进行准确的分级可及时有效处理病情，避免大多数病人的过度治疗。

6. 高度怀疑为 CDI 的患者，可经验治疗，无需实验室检查结果。

当 CDI 检查阴性时，不应该排除 CDI。

（强推荐，中等质量证据）7. 尽可能停用不必要的抗菌药物。

（强推荐，高质量证据）12 个观察性研究及随机对照试验的 meta 分析表明，对抗一般感染而不是 CDI 时，持续使用抗生素明显增加CDI 复发的风险。

2004-2006 年，一项针对 246 名患者的回顾性分析也证实了非作用于 CDI 的抗生素与疾病复发的关联，只有在 CDI 治疗结束后才考虑使用此种抗生素。

鉴于观察证据的一致性，除非有绝对指征，CDI患者应该避免使用非作用于 CDI 的抗生素。

8. 轻、中度 CDI 患者，使用甲硝唑，500mg 口服、每天 3 日、连续 10 天。

（强推荐，高质量证据）9. 重度 CDI 患者，使用万古霉素，125mg 口服、每天 4 次、连续 10 天。

（强推荐，中等质量证据）在北美，CDI 治疗最常见的一线用药是甲硝唑和万古霉素，并联合使用。

2011 年非达霉素成为治疗 CDI 的第三个药物。

高度怀疑 CDI 的病人，在化验结果出来前可以预先使用药物。

但是，在以前的两项 RCT 研究中，未发现甲硝唑在 CDI 治疗上优于万古霉素。

而最近的两项 RC T 认为，治疗严重 CDI 上，万古霉素优于甲硝唑。

在一项研究中，根据 ad-hoc 定义 CDI 的严重程度，将 150 名患者进行分类，随机口服甲硝唑或万古霉素。

治疗 6 天，无毒素残留且无腹泻则为临床治愈。

根据该标准，轻度 CDI 的病人，甲硝唑治疗后治愈率为90%，万古霉素为 98%，但是在严重组中甲硝唑的治愈率低下，只有 76%，而万古霉素达 97%。

万古霉素治疗严重 CDI 优于甲硝唑，虽然这已广泛作为证据，但仍有潜在的局限性。

一是甲硝唑并非标准剂量，二是在 CDI 治疗期间，当已知甲硝唑在微生物滴定终点的效果要弱于万古霉素，无毒素残留这条治愈标准的定义则无法体现有效性。

更为重要的是，试验中定义为轻度 CDI 的患者，根据治疗指南中的队列研究，考虑他们应为严重 CDI 患者。

对于轻中度 CDI 患者，医师们往往偏向于使用甲硝唑是由于可以达到同等疗效，另一个重要原因是廉价。

口服万古霉素每天花费 71-143 美元，而甲硝唑只需要 2 美元。