甲基丙二酸血症病例
婴儿期起病的甲基丙二酸血症41例病例系列报告
作者单位㊀复旦大学附属儿科医院㊀上海，２０１１０２，１分子医学中心，２内分泌遗传代谢科；３共同第一作者通讯作者㊀杨琳，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；陆炜，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１２婴儿期起病的甲基丙二酸血症４１例病例系列报告邓冬立１，３㊀肖非凡１，３㊀吴冰冰１㊀孙卫华１㊀杨㊀琳２㊀陆㊀炜２㊀周文浩１㊀㊀摘要㊀目的㊀总结婴儿期起病的甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）患儿的首发临床特征和基因突变情况，分析表型与基因型的关联性㊂方法㊀纳入２０１６年６月至２０１９年６月经复旦大学附属儿科医院分子医学中心基因检测发现携带ＭＭＡ已知致病基因的致病或可疑致病变异的婴儿，截取患儿就诊的主要原因㊁临床信息和基因检测结果，按照不同致病基因分组比较患儿的临床表型㊂结果㊀４１例中男２６例，中位起病时间为２１日龄，新生儿期就诊２５例，２８ｄ至６个月就诊１２例， １２个月就诊４例；主要就诊原因为生后反应差（２４例）和遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ（８例）㊂共检出ＭＵＴ基因和ＭＭＡＣＨＣ基因的４７种致病／可疑致病变异㊂ＭＵＴ基因热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ；ＭＭＡＣＨＣ基因热点致病变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂３３例有临床表现的患儿中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异均无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂５例患儿放弃治疗后死亡㊂结论㊀婴儿期出现反应差㊁肌张力异常㊁呼吸系统异常及喂养困难的患儿，应警惕甲基丙二酸血症的可能性㊂ＭＭＡ患儿携带ＭＵＴ基因突变更易出现酸中毒症状，携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变更易合并心肌受累㊂关键词㊀甲基丙二酸血症；㊀早期临床特征；㊀ＭＵＴ基因；㊀ＭＭＡＣＨＣ基因４１ｃａｓｅｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＤＥＮＧＤｏｎｇｌｉ１，３，ＸＩＡＯＦｅｉｆａｎ１，３，ＷＵＢｉｎｇｂｉｎｇ１，ＳＵＮＷｅｉｈｕａ１，ＹＡＮＧＬｉｎ２，ＬＵＷｅｉ２，ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ１（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ，１ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ；３Ｃｏ⁃ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒｓ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＬｉｎ，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；ＬＵＷｅｉ，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｉｎｉｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）ａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｇｅｎｏｔｙｐｅ⁃ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｎｆａｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓＭＭＡｂｙｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１６ｔｏＪｕｎｅ２０１９ｉｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓ．Ｗｅｃｏｍｐａｒｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｏｔｙｐｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＦｏｒｔｙ⁃ｏｎｅｉｎｆａｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｏｆｔｈｅｍ，ｔｗｅｎｔｙ⁃ｓｉｘｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍａｌｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｏｎｓｅｔｗａｓ２１ｄａｙｓ．Ｔｏｔａｌｌｙ，２５ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌａｔｎｅｏｎａｔａｌｔｉｍｅ，１２ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ２８ｄａｙｓｔｏ６ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ，ａｎｄ４ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ６ｍｏｎｔｈｓｔｏ１２ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｉｅｆｃｏｍｐｌａｉｎｔｓｗｅｒｅｐｏｏｒｐｏｓｔｎａｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（２４ｐａｔｉｅｎｔｓ）ａｎｄｓｕｓｐｅｃｔｅｄＭＭＡｂｙｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎ（８ｐａｔｉｅｎｔｓ）．Ｔｗｏｇｅｎｅｓ（ＭＵＴａｎｄＭＭＡＣＨＣ）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｆｏｒｔｙ⁃ｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｏｒｌｉｋｅｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ，ｃ．３２３Ｇ＞Ａ，ａｎｄｃ．１６７７⁃１Ｇ＞ＡｆｏｒＭＵＴｇｅｎｅ．ＦｏｒＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ，ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，ｃ．５６７ｄｕｐＴ，ａｎｄｃ．８０Ａ＞Ｇｗｅｒｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｔｏｔａｌｏｆｔｈｉｒｔｙ⁃ｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，２２ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＵＴｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓａｎｄ１１ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ．Ｆｏｒｔｗｏｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７）；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓ（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）．Ａｔｏｔａｌｏｆｆｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｇａｖｅｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄｄｉｅｄ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｎｆａｎｔｓ，ｗｈｏｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆＭＭＡ．ＭＭＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ；㊀Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；㊀ＭＵＴｇｅｎｅ；㊀ＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ㊀㊀甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）又称甲基丙二酸尿症，是一种罕见的先天性有机酸代谢异常导致多系统损伤的疾病，为常染色体隐性遗传病，于１９６８年被首次报道［１］㊂ＭＭＡ是中国患儿最常见的先天性有机酸代谢性疾病，发病率为１／２５００００ １／４８０００［２，３］㊂甲基丙二酸正常情况下在甲基丙二酰辅酶Ａ（ＭＣＭ）及其辅酶钴胺素（ｃｂｌ，即维生素Ｂ１２）的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环㊂ＭＣＭ缺陷或ｃｂｌ代谢异常可导致甲基丙二酸等代谢物蓄积，引起神经系统㊁肾脏等多系统损伤㊂目前研究［４］显示，婴儿期发病的ＭＭＡ起病症状多样，预后较差，但及时诊治可以改善预后㊂本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）分子医学中心通过基因检测确诊的婴儿期发病的ＭＭＡ的临床资料和基因突变情况，促进早期诊断和干预㊂１㊀方法１．１㊀ＭＭＡ的诊断标准㊀质谱检测提示ＭＭＡ，或基因检测证实存在ＭＭＡ相关基因致病变异㊂１．２㊀病例纳入标准㊀①２０１６年６月至２０１９年６月在我院分子医学中心行基因检测，发现ＭＭＡ已知致病基因（ＭＵＴ㊁ＭＭＡＣＨＣ㊁ＭＭＡＡ㊁ＭＭＡＢ㊁ＭＣＥＥ㊁ＭＭＡＤＨＣ㊁ＬＭＢＲＤ１㊁ＡＢＣＤ４㊁ＰＲＤＸ１㊁ＨＣＦＣ１）的致病或可疑致病变异；②诊断年龄＜１岁㊂１．３㊀高通量基因检测㊀在取得患儿父母的知情同意后，采集患儿外周静脉血㊂用ｍｉｎｉｂｌｏｏｄ全血试剂盒（ＱＩＡＧＥＮ公司，德国）提取基因组ＤＮＡ，ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ公司，美国）紫外分光光度仪测定其浓度㊂基于ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉｓｅｑ２０００／２５００平台进行序列检测㊂测序覆盖度＞９８％，平均测序深度＞１００ˑ㊂根据我院高通量测序数据分析流程（第２版）［５］对变异进行信息注释和致病性分析㊂１．４㊀资料截取㊀从我院病历系统中获取以下信息：①患儿的性别㊁胎龄㊁出生体重㊁发病年龄㊁分娩方式㊁家族史；②根据ＯＭＩＭ数据库对ＭＭＡ的表型记录，重点收集整理就诊时主要临床表现：发育延迟㊁肌张力异常㊁喂养困难㊁肝损伤㊁呕吐㊁神经影像学改变㊁惊厥㊁心肌受累㊁呼吸系统异常㊁低钾㊁血液学异常㊁酸中毒㊁肾脏受累㊁骨骼异常；③高通量基因检测结果㊂１．５㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ２０．０软件㊂计数资料用卡方检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行比较㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般情况㊀４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿进入本文分析，男２６例，女１５例；中位起病时间为２１日龄（３日龄至１岁），男㊁女患儿中位起病时间分别为１８和２４日龄㊂新生儿期就诊２５例， ６月龄就诊１２例， １２月龄就诊４例㊂主要就诊原因包括：生后反应差２４例，遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ８例（其中２例同时有同型半胱氨酸增高）㊂发育迟缓３例，抽搐２例，气促伴呕吐㊁单纯气促㊁肺动脉高压㊁四肢青紫各１例㊂２．２㊀基因检测结果㊀４１例共检出２个基因４７种变异㊂㊀㊀２５例携带ＭＵＴ基因致病／可疑致病变异，２例为纯合变异，其余均为复合杂合变异㊂共检测到３１个不同的变异位点，变异类型为：移码突变９个㊁错义突变２８个㊁剪接供体突变４个㊁终止突变７个㊂热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ（５例）㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ（４例）㊁ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ（４例）㊂㊀㊀１６例携带ＭＭＡＣＨＣ基因致病／可疑致病变异，均为复合杂合变异㊂检测到１６个不同的变异位点，变异类型：移码突变８个㊁框内缺失突变３个㊁错义突变６个㊁剪接供体突变１个㊁启动子丢失突变１个㊁终止突变１３个㊂热点致病变异：ｃ．６０９Ｇ＞Ａ（８例）㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ（５例）㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ（４例）㊂２．３㊀ＭＵＴ和ＭＭＡＣＨＣ基因缺陷导致ＭＭＡ的临床表型比较㊀８例为新生儿质谱筛查怀疑ＭＭＡ，尚无临床表型，不纳入基因型⁃临床表型比较分析㊂其余３３例中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）㊂㊀㊀ＭＵＴ组，男１６例㊁女６例；新生儿期就诊１７例， ６月龄就诊２例， １２月龄就诊３例；中位起病年龄为１１日龄㊂ＭＭＡＣＨＣ组，男７例，女４例；新生儿期就诊５例， ６月龄就诊５例， １２月龄就诊１例；中位起病年龄为２月龄㊂㊀㊀表１显示，２组就诊主要原因差异无统计学意义；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累表型（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂此外，ＭＵＴ组６例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例代谢性脑病㊁２例脑外隙增宽㊁２例皮下血肿；３例患儿行ＣＴ检查，结果提示１例正常㊁２例脑白质密度减低㊂ＭＭＡＣＨＣ组５例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例脑积水㊁１例白质髓鞘化落后㊁２例脑外隙增宽；１例患儿行ＣＴ检查，结果提示脑积水㊂２．４㊀死亡患儿分析㊀５例患儿放弃治疗后死亡，包括多脏器功能衰竭３例，脑疝和严重脑积水各１例㊂２例携带ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ／ｃ．７８７Ｇ＞Ａ和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ／ｃ．１６７９Ｇ＞Ａ，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂３㊀讨论㊀㊀ＭＭＡ常见于新生儿和婴幼儿，因其临床表现缺乏特异性而容易误诊，得到及时诊治者预后较好㊂本研究４１例＜１岁起病的ＭＭＡ患儿中，仅８例（１９．５％）为新生儿期尚无临床表现前，串联质谱筛查提示ＭＭＡ；其余３３例因有临㊀气促㊁呕吐１（４．５）０（０）１㊀发育迟缓２（９．１）１（９．１）１㊀生后反应差１７（７７．３）７（６３．６）０．４３８㊀气促１（４．５）０（０）１㊀抽搐１（４．５）１（９．１）１㊀四肢青紫０（０）１（９．１）１㊀发现肺动脉高压０（０）１（９．１）０．５８６发育㊀发育延迟４（１８．２）３（２７．３）０．６６１㊀肌张力异常１５（６８．２）７（６３．６）１消化系统㊀喂养困难１０（４５．５）４（３６．４）０．７１９㊀肝损伤５（２２．７）１（９．１）０．６３７㊀呕吐６（２７．３）１（９．１）０．３７８神经系统㊀惊厥７（３１．８）１（９．１）０．２１８心肌受累１（４．５）４（３６．４）０．０３７呼吸系统异常１）１２（５４．５）５（４５．５）０．６２２血液学检查㊀低钾１（４．５）０（０）１㊀血液学异常２）７（３１．８）１（９．１）０．２１８㊀贫血４（１８．２）４（３６．４）０．３９１代谢㊀酸中毒１１（５０．０）１（９．１）０．０２７其他㊀肾脏受累３（１３．６）１（９．１）１㊀骨骼异常３）０（０）２（１８．２）０．１０４死亡２（９．１）３（２７．３）０．３０４注㊀１）呼吸系统异常包括气喘㊁呼吸急促㊁呼吸衰竭，２）血液学异常包括粒细胞减少／增多㊁血小板减少，３）骨骼异常包括指／趾粗大床表现就诊的患儿中，最主要的就诊原因为反应差㊂如就诊时合并肌张力异常㊁喂养困难，应高度怀疑ＭＭＡ可能性㊂但上述症状在婴幼儿期特异性差，而高通量测序技术的发展为ＭＭＡ的早期诊断提供了极大的便利㊂有研究报道，中国ＭＭＡ患儿最常见的变异基因为ＭＭＡＣＨＣ基因和ＭＵＴ基因［６］㊂本文对４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿的基因检测结果与之一致，２５例为ＭＵＴ基因变异，１６例为ＭＭＡＣＨＣ基因变异㊂㊀㊀ＭＵＴ基因位于染色体６ｐ１２．３区域，包含１３个外显子，全长约３５ｋｂ，其编码的ＭＣＭ酶主要有２个功能结构域［７］，Ｎ⁃末端的结构域（第８８ ４２２位氨基酸）为底物结合区，Ｃ⁃末端的结构域（第５７８ ７５０位氨基酸）属于ｃｂｌ结合区㊂本文中ＭＵＴ基因变异位点主要位于Ｎ⁃末端结构域的第２㊁３㊁６外显子，可引起蛋白质二级结构的改变，从而影响ＭＣＭ酶活性㊂Ｌｉｕ等［８］报告，３７．５％的ＭＵＴ基因突变位点位于第３㊁６外显子㊂因此，ＭＵＴ基因的第３㊁６外显子为突变的热点区域，机制尚不明确㊂ＭＭＡＣＨＣ基因位于染色体１ｐ３４区域，含４个外显子，编码ｃｂｌｃ蛋白㊂该基因发生突变导致ｃｂｌｃ蛋白缺陷，破坏了正常的氰钴胺的还原脱氰反应，引起机体甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积㊂本文ＭＭＡＣＨＣ变异多聚集在外显子４区域，与此前报道［９］一致，提示该区域为ＭＭＡＣＨＣ变异热点区域㊂㊀㊀目前已知的中国ＭＭＡ患者ＭＵＴ基因热点变异主要为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．１１０６Ｇ＞Ａ㊁ｃ．９１４Ｔ＞Ｃ和ｃ．２０８０Ｃ＞Ｔ［１０］，ＭＭＡＣＨＣ基因热点变异主要为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ和ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ［９，１１］㊂本文ＭＵＴ基因常见热点变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ，ＭＭＡＣＨＣ基因常见热点变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂本文与文献报道的热点变异不完全一致，可能与患儿来源不同有关㊂文献［９ １１］以中国北方人群为主，本文患儿主要来自中国南方地区㊂本研究中检测到的最常见的ＭＭＡＣＨＣ基因突变位点为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，该突变为无义突变，可导致色氨酸编码提前终止，从而引起ｃｂｌｃ蛋白缺陷，也是我国ＭＭＡＣＨＣ基因的热点突变［１２］㊂㊀㊀ＭＭＡ患儿常见的临床表现包括呕吐㊁喂养困难㊁惊厥和发育迟缓等，本文患儿就诊主要原因与之较一致㊂本文病例中，携带ＭＵＴ基因突变的患儿较携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变者更易出现酸中毒症状，与Ｋａｎｇ等［１３］的报告一致㊂有研究［１４］显示，出现酸中毒表现的ＭＭＡ患儿后期易出现神经系统异常及其他长期并发症㊂本文还发现，携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿更易有心肌受累的表现㊂心肌病是ＭＭＡ较为罕见的症状，Ｋａｎｇ等［１３］报告的３０１例ＭＭＡ患者中７例（２．３％）有心肌病表现，Ｈｅ等［１５］报告的１３２例携带纯合ＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａ变异的患儿均无心肌病表现，白薇等［１６］报告１０例有心血管系统受累的ＭＭＡ患儿，９例有ＭＭＡＣＨＣｃ．８０Ａ＞Ｇ纯合／杂合变异㊂本文中携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿３６．４％有心肌受累表现，均为ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合变异㊂推测ＭＭＡ患儿心肌受累表型可能与ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合／纯合变异相关㊂Ｔａｎｐａｉｂｏｏｎ等［１７］提出，宫内ＭＭＡＣＨＣ酶缺乏可能是引起患儿心脏发育异常的原因㊂分子机制研究［１８，１９］也表明，ＭＭＡＣＨＣ基因表达异常可引起细胞超微结构改变和线粒体功能障碍，进而诱发心脏发育异常㊂此外，本文发现１例携带ＭＵＴ基因ｃ．１２０８Ｇ＞Ａ／ｃ．１２８６Ａ＞Ｇ变异的患儿存在心肌受累的表型㊂但是ＭＵＴ基因变异导致心肌受累的文献报道较少，仍需进一步的分子机制研究㊂㊀㊀本文２例携带复杂ＭＵＴ基因变异的死亡患儿均携带移码突变㊂ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ变异和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ变异均位于Ｃ⁃末端的结构域上，可影响钴胺素结合，从而引起蛋白质构象改变㊂先前研究报道中国携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ突变位点的患儿均发病早㊁症状重㊁预后差［２０］㊂本文３例死亡患儿中，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂推测ｃ．６０９Ｇ＞Ａ突变结合移码变异可导致较为严重的临床表型㊂参考文献１ ＬｉｎｄｂｌａｄＢ ＬｉｎｄｂｌａｄＢＳ ＯｌｉｎＰ ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．Ａｄｉｓｏｒｄｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｉｄｏｓｉｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｉｎｅｍｉａ ａｎｄｈｙｐｅｒｌａｃｔａｔｅｍｉａ．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒＳｃａｎｄ １９６８ ５７ ５ ４１７⁃４２４．２ ＴｕＷＪ ＣｈｅｎＨ ＨｅＪ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａ ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｍａｉｎｌａｎｄＣｈｉｎａ ＪＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２０１３ ２６ ３⁃４ ３９９⁃４００．３ ＣｈｅｎｇＫＨ ＬｉｕＭＹ ＫａｏＣＨ ｅｔａｌ．Ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｂｙｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ７ｙｅａｒｓ＇ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｒｏｍｔｗｏｃｅｎｔｅｒｓｉｎＴａｉｗａｎ．ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃ ２０１０ ７３ ６ ３１４⁃３１８．４ 刘玉鹏马艳艳吴桐菲等．早发型甲基丙二酸尿症１６０例新生儿期异常表现．中华儿科杂志２０１２ ５０ ６ ４１０⁃４１４．５ 杨琳董欣然彭小敏等．复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程第二版对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析．中国循证儿科杂志２０１８ １３ ２ １１８⁃１２３．６ 刘怡刘玉鹏张尧等．中国１００３例甲基丙二酸血症的复杂临床表型㊁基因型及防治情况分析．中华儿科杂志２０１８ ５６ ６ ４１４⁃４２０．７ ＦｏｗｌｅｒＢ ＬｅｏｎａｒｄＪＶ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ．Ｃａｕｓｅｓｏｆａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｓ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２００８ ３１ ３ ３５０⁃３６０．８ ＬｉｕＭＹ ＬｉｕＴＴ ＹａｎｇＹＬ ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅＭＵＴｇｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１２ ６ ５５⁃６４．９ 王彩君张耀东康文清等．新生儿甲基丙二酸血症基因及临床分析．中华实用诊断与治疗杂志２０１８ ３２ １２１１８１⁃１１８３．１０ 毋盛楠陈琼陈永兴等．郑州大学附属儿童医院甲基丙二酸血症１５８例临床资料分析．中国实用儿科杂志２０２０ ３５ ３ ２２８⁃２３２．１１ 王庆华刘畅孟翠萍等．菏泽地区新生儿甲基丙二酸血症的筛查及基因突变分析．中国儿童保健杂志１⁃５． ２０２０⁃１０⁃３０ ｈｔｔｐ ／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．２０２０１０２８．１３２２．００８．ｈｔｍｌ１２ 王秀利顾茂胜周伟等．新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析．中华围产医学杂志２０１８ ２１ ８ ５４１⁃５５０．１３ ＫａｎｇＬ ＬｉｕＹ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．Ａｓｔｕｄｙｏｎａｃｏｈｏｒｔｏｆ３０１Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２０２０ ４３ ３ ４０９⁃４２３．１４ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ ＨｏｒｓｔｅｒＦ Ｄｉｏｎｉｓｉ⁃ＶｉｃｉＣ ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｎｄｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０１４ ９ １３０．１５ ＨｅＲ ＭｏＲ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．ＶａｒｉａｂｌｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏｎｇｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｃａｓｅｓ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０２０ １５ １ ２００．１６ 白薇齐建光齐艳华等．甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患儿心血管系统受累情况㊁血浆硫化氢水平及基因分析．中华实用儿科临床杂志２０２０ ３５ ９ ６８１⁃６８５．１７ ＴａｎｐａｉｂｏｏｎＰ ＳｌｏａｎＪＬ ＣａｌｌａｈａｎＰＦ ｅｔａｌ．ＮｏｎｃｏｍｐａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｈｙｄｒｏｐｓｆｅｔａｌｉｓｉｎｃｏｂａｌａｍｉｎＣｄｉｓｅａｓｅ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１３ １０ ３３⁃３８．１８ ＲｉｃｈａｒｄＥ Ｊｏｒｇｅ⁃ＦｉｎｎｉｇａｎＡ Ｇａｒｃｉａ⁃ＶｉｌｌｏｒｉａＪ ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｕｄｉｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａＭＭＡ ｃｏｂａｌａｍｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｔｙｐｅＣｃｂｌＣ ｗｉｔｈｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａＭＭＡＣＨＣ ．ＨｕｍＭｕｔａｔ ２００９ ３０ １１ １５５８⁃１５６６．１９ ＰｕｐａｖａｃＭ ＧａｒｃｉａＭＡ ＲｏｓｅｎｂｌａｔｔＤＳ ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭｍａｃｈｃａｎｄＭｍａｄｈｃｄｕｒｉｎｇｍｏｕｓｅｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ ２０１１ １０３ ４ ４０１⁃４０５．２０ 宇亚芬黎芳麻宏伟．ｃｂＩＣ型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系．中国当代儿科杂志２０１５ １７ ８ ７６９⁃７７４．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：孙晋枫）。
甲基丙二酸血症病例
甲基丙二酸血症病例甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢性疾病，与精氨酸代谢紊乱有关。
由于这种疾病较为罕见，因此在本文中我们将讨论一名患有甲基丙二酸血症的病例，以更深入的了解这种疾病的症状、诊断和治疗。
病例介绍这位患者是一位6岁的男孩，由于体重下降，食欲不振和呼吸急促等症状来到了医院。
经过初步检查发现该患者出现了乳酸酸中毒现象，并且存在呼吸衰竭的风险。
患者的家族中并没有其他亲属患有类似的疾病。
临床医生随后进行血液检测以排除可能的代谢性疾病。
在检测过程中，患者血液中的甲氨酸丙酮酸转移酶 (MST) 活性异常升高，提示患者可能患有甲基丙二酸血症。
确认病情后，患者开始接受治疗。
甲基丙二酸血症的症状甲基丙二酸血症的症状因人而异，但常见的症状包括：•低血糖•呼吸困难•倦怠•呕吐•呼吸急促•学习障碍这些症状可能在早期阶段出现，但有些患者可能在多年后才出现。
当症状出现时，已经有一定程度的损害了。
因此，建议在发现任何此类症状时立即寻求医疗协助。
诊断方法甲基丙二酸血症的确诊需要进行血液检测。
在此过程中，医生会测量血浆中的甲基丙二酸浓度。
此外，还需要进行酮体酸中毒的初步诊断。
对于儿童患者，可能还需要进行基因检测以确定是否存在遗传问题。
治疗方法甲基丙二酸血症的治疗重点在于对症治疗及预防并发症。
治疗方法包括：•补充碳水化合物•补充肝素和硫辛酸•补充胰岛素•停止任何细胞氧化剂•处理任何感染症状•对症治疗甲基丙二酸血症是一种代谢性疾病，因其症状类似于其他疾病，所以在早期诊断中可能会有困难。
如果发现任何可能表明罕见代谢性疾病的症状，请及时向医生咨询。
当发现任何异常症状时，寻求专业的医疗协助，以获得准确的诊断和最佳的治疗方案。
甲基丙二酸血症一例分析
甲基丙二酸血症一例分析鲁静【摘要】甲基丙二酸血症是常见的有机酸代谢病之一,报道了一例新生儿甲基丙二酸血症病例.女,26h,因"呻吟伴精神差2h"于2007年10月9日入院.生后24h出现呻吟、呼吸促、四肢肌张力低.体检:体温36.2℃,精神较差,嗜睡状、呼吸促、呻吟、颈软、双肺呼吸音稍粗.心率146次/min,心律规则,心音有力.腹部稍胀,四肢肌张力偏低.各种生理反射均迟钝.血气分析:pH7.1114,PCO218.7mmHg,PO270mmHg,碳酸氢根6.0umol/L,BE-23umol/L,氧饱和度89%.血常规:白细胞31.0×109/L,中性67.7%,血红蛋白173g/L.血培养+药敏:无致病菌生长.血氨:正常.尿有机酸气相色谱/质谱联用分析示(武汉市同济医院儿科代谢室):符合甲基丙二酸尿症尿有机酸改变.入院后给予抗感染,扩容,纠酸,吸氧等对症治疗,后出现面色发绀,给予CPAP及呼吸机供氧,12h后出现消化道出血,肺出血,重度代谢性酸中毒,多器官功能障碍,生后3d死亡.【期刊名称】《中外医疗》【年(卷),期】2010(029)022【总页数】2页(P60,62)【关键词】新生儿;甲基丙二酸血症【作者】鲁静【作者单位】河南省洛阳市妇女儿童医疗保健中心妇产医院产二科,河南洛阳,471000【正文语种】中文【中图分类】R725.8甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia)是最常见的有机酸代谢病,在活产婴中总发病率为1/4.8万,1967年由Oberholzer等发现并首次报道[1]。
因本病临床表现无特异性,常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症或急慢性脑病等。
因此,对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应考虑到本症的可能,及早进行有关检查。
1 临床资料某某某,女,26h,因“呻吟伴精神差2h”于2007年10月9日入院。
青少年起病的甲基丙二酸血症1例
凝血四项、 传染病八现 基本正常范匦 尿常规 酮体 （ Ｋ Ｅ Ｔ Ｘ＋
心酶六项 ：肌酸激酶 同工 酶 ３ ０ ． ４ Ｕ ／ Ｌ ，Ｃ Ｋ — ＭＢ ／ Ｃ Ｋ比值 （ Ｂ ／ Ｋ ） ：
患者女性 ，１ ３ 岁１ 个 月 ，江西 省赣 州市龙南县人 ，因 “ 性 格改变 １ １ 个 月 ，行 为 异 常 、双下 肢 乏 力 １ 个 月 ”于 ２ ０ １ ６ —
１ ｃ ａ ｓ ｅ ｏ ｆ ｌ ａ ｔ ｅ － ｏ ｎ ｓ ｅ ｔ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｉ ｍａ ｌ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍｉ ａ Ｈｕ 脏 阮 Ｌｕ ｏ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｎ ， Ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ Ｓ ｈ ｕ ｉ ｓ ｈ ｅ ｎ ｇ
Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙＤｅ ｐａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ￣Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ９ ９ ９Ｂｒ ａ ｉ ｎＨｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ， Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ５ １ ０ ０ ８ Ｅ Ｃｈ ｉ ｎ ａ
Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ： Ｈｕ Ｙ ｕ ｎ ｘ ｉ ｎ ， Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ９ ４ ４ １ ６ ９ ８ ０ ７ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
甲基 丙 二 酸血 症 （ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｍａ ｌ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ｅ ｍｉ ａ ，ＭＭＡ）是 一
１ ０ 一 ｌ ３ 人 院 ，２ ０ １ ６ — １ ０ — ２ ４出院。 患者 １ １ 个 月 前 开始 出现 容
０ ． １ ８ ；乳 酸运动试验 ： 乳酸 （ Ｌ Ａ Ｃ ） 一 运 动前 ３ ． ５ ８ ｔ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ，乳 酸ｆ Ｌ Ａ Ｃ ） 一运 动 １ ５ ａ ｒ ｉ ｎ后 ４ ． ３ ６ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ，乳 酸 （ Ｌ ＡＣ ） 一休 息 １ ５
新生儿甲基丙二酸血症1例
新生儿甲基丙二酸血症1例关键词：甲基丙二酸血症、低血糖、新生儿甲基丙二酸血症（methylmalonic aciduria,MMA），是目前发病率较高的先天有机酸代谢异常疾病，新生儿期起病的MMA临床症状不典型，易被原发病所掩盖，容易造成误诊漏诊及延误治疗。
我院收治1例以低血糖为主要表现的新生儿甲基丙二酸血症，现报告如下。
1.临床资料患儿，男，生后4d，以发现呻吟6h为主诉收入我院新生儿科。
该患儿系G2P1(G1为人工流产），孕37+3周剖宫产儿。
出生体重：3.3Kg，出生时Apgar 评分1分10分，5分钟10分，羊水清，量中等。
有胎膜早破史，否认脐带、胎盘异常。
病程中有颈部震颤多次，持续时间不详，四肢活动正常，无抖动。
孕母孕期营养状态良好，定期产检，否认其他孕期疾病病史。
入院查体：体温：36.0℃，脉搏：150次／分，呼吸：58次／分，血压：54/21mmHg，体重：2.885kg，经皮血氧饱和度：90％以上（未吸氧下）。
哭声强，对刺激反应差，口周青紫，呼吸促。
呻吟，声音嘶哑，三凹征（+），双肺呼吸音粗，未闻及音。
心音有力，律齐，未闻及杂音。
腹软，脐带结扎完整，未见异常分泌物。
肝、脾未触及异常肿大。
四肢肌张力低，原始反射可引出。
辅助检查：入院急检血气分析PH：7.08，HCO3-：4.2mmol/L，BE（B）：-23.7mmol/L，Glu：1.1mmol/L，Ca2+：1.04mmo I / L；CRP：<1mg>2.讨论甲基丙二酸血症（MMA）属于常染色体隐性遗传，多为单基因引起的，通常是由甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶腺苷钴胺素的转运或合成缺陷引起的[1]。
MMA早期临床表现具有多样性，早发型MMA患儿常表现为糖代谢紊乱，约40％受累患儿发生低血糖[2]。
弓雪茹等人报道的60例MMA患儿中，反复发生低血糖的有17例，构成比为28.33％[3]。
相关研究显示，MMA 患者的头颅MRI通常表现为基底节信号异常[4]。
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素代谢缺陷所引发的严重的代谢疾病，通常表现为常染色体隐性遗传的特征。
已被收入2018年国家第一批121种罕见病目录。
下面就跟小编一起来了解一下它的相关情况吧。
简介甲基丙二酸血症也称为甲基丙二酸尿症，是一种有机酸代谢异常疾病，可由多个基因突变所致，根据酶缺陷的类型可有多种分型；起病早，一般于新生儿或婴儿期发病。
临床表现主要为间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴有中枢神经系统症状，常见症状有嗜睡、生长发育迟缓、反复呕吐、惊厥、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。
部分患儿有智力落后、肝脾肿大和昏迷。
其患病率美国为1: 48 000；意大利为1: 115000；德国为1: 169000；日本为1:50 000。
1967年，Oberholzer等首次报道2例先天性代谢异常、伴有生长发育迟缓和慢性代谢酸中毒的甲基丙二酸血症患儿。
病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸等分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）的代谢产物，正常情况下在MCM及其辅酶钴胺素的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或其辅酶钴胺素代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
根据酶缺陷的类型可以将甲基丙二酸血症分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。
MCM缺陷又分为无活性者mut0型，有残余活性者mut-型。
辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成途径缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏(cblA)和钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB)；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblC、cblD、cblF)，这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，这是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。
病例讨论甲基丙二酸尿症课件
详细描述
甲基丙二酸尿症可发生在任何年龄段，但多 数患者在出生后数月内出现症状。该病无地 域或种族特异性，但发病率存在一定差异。 由于甲基丙二酸尿症的症状多样且缺乏特异 性，因此诊断时需要提高警惕，结合临床表 现、实验室检查和遗传学分析进行确诊。
康复训练
针对运动、语言、认知等方面进行 康复训练，提高患儿的生活自理能 力。
社会支持与心理辅导
社会支持
建立甲基丙二酸尿症患儿家庭互助组织，提供信息交流、心 理支持和资源共享的平台。
心理辅导
针对患儿和家长进行心理辅导，帮助他们正确面对疾病，减 轻焦虑和抑郁情绪。
06
病例讨论与总结
病例分析
患者基本信息
病例讨论甲基丙二酸 尿症课件
目录
• 病例介绍 • 甲基丙二酸尿症概述 • 甲基丙二酸尿症的诊断与鉴别 • 甲基丙二酸尿症的治疗与护理
目录
• 甲基丙二酸尿症的预防与康复 • 病例讨论与总结
01
病例介绍
患者基本信息
患者姓名：张三
就诊时间：2023年5月 籍贯：江苏南京
年龄：5岁 性别：男
病情表现
医生初步检查，怀疑 为甲基丙二酸尿症， 进行相关检查确诊。
02
甲基丙二酸尿症概述
定义与分类
总结词
甲基丙二酸尿症是一种罕见的遗传代谢 性疾病，属于有机酸尿症的一种。
VS
详细描述
甲基丙二酸尿症是由于甲基丙二酰CoA变 位酶或其辅酶维生素B12代谢异常所致， 导致体内甲基丙二酸等有机酸排泄障碍， 从而引起血液、尿液中有机酸浓度升高。 根据病因和临床表现，甲基丙二酸尿症可 分为三种类型：经典型、维生素B12反应 型和合并其他异常型。
甲基丙二酸血症教学查房
入 院 查 体 ： Ｔ３ ７ ． ０ ℃ ， Ｐ１ ７ ０ 次／ ｍｉ ｎ ， 先天性遗 传代 谢病 ；本病 是遗 传 性 生化代 谢缺 陷造成 的一 组疾病 ，可有 生后不 久 出现喂 养 困难 、呕吐 、精神萎 靡 、惊 厥 、肌 张力 异常等 症状 ，部 分
屈颈 １ 分 ，胭角 ＜９ ０ 。，足跟 不能触耳 。拥抱反射不完全 。
辅 助检 查 ：胸 片 ：双肺 纹理 增多 、紊乱 、模糊 ，伴 有 结果 可疑有 机酸血 症 ，尿有机 酸测 定示 甲基 丙 二酸升 高 ， 片絮模 糊影及 索条影 ，右侧 叶间裂呈 致密影 ，中上纵膈 阴 其他 血氨 、乳酸 、血糖 、 电解 质 、免疫功 能无 明显异 常 。 影 增宽 ，边 缘清晰 ，心影增大饱满 ，心胸 比约０ ． ６ ，沿双 下 目前诊 断 甲基 丙二 酸 血 症 。予 左 卡 尼汀 、 甲钴 铵 、叶 酸 胸 壁 内见窄带状 致密影 ，双膈 面光滑 ，肋膈 角锐 利 。影像 治 疗 。建 议 家长 完 善 患 儿及 父 母 基 因检 测 。免 疫球 蛋 白 学 诊断 ：１ ． 肺炎ｘ线表 现 ；２ ． 心影增 大 ，饱满 ；３ ． 双侧胸膜 Ａ：０ ． ０ ４ ０ ｇ ／ Ｌ，免疫 球蛋 白Ｍ：０ ． １ ０ ６ ｇ ／ Ｌ，免疫球 蛋 白Ｇ： 病 变。心脏彩超 ：１ ． 左 室舒缩功能减低 ；２ ． 肺 动脉高压 （ 中 ３ ． ３ ２ ｇ ／ Ｌ。辅助性Ｔ 细胞 ：４ ２ ． １ ４ ％，总Ｔ 细胞 ：５ ４ ． １ ６ ％，细胞 度 ）；３ ． 卵圆孔未 闭。
【 中图分类号】Ｒ ７ ２
【 文献标识码】 Ｂ
【 文章编号】Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ ． ２ ０ ９ ５ ． ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ６ ． ３ ８ ． ７ ６ ８ ５ ． ０ ２
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甲基丙二酸血症
这是一个多月的毛头，面容上看不出有什么特殊，在外院治疗新生儿黄疸时，偶尔发现血小板少，大多持续在40～50×10#9/L之间，追问病史呢，除了吃奶呛奶，别的没什么异常表现。
这次也主要是因为吃奶呛奶后突然气急/口唇发紫来看诊的。
查体时有些发热39度，心率/血压/血氧都正常，甲床有些苍白，双肺听诊有哮鸣音，肝肋下3cm，脾肋下1cm。
门诊血常规：CRP<1 WBC 6.6×10#9/L GR占17. 1% LY占73.9% RBC 2.16×10#9/L HGB 70g/L PLT 74×10#9/L。
拟诊为二系减少原因待查/贫血/吸入性肺炎住院后，就开始紧锣密鼓的做各种检查，查了血气/肝肾功/心肌酶/血培养/痰培养/外周血涂片/网红/胸片/心电图，做了骨穿（因为想明确会不会是ITP，MODS，噬血细胞综合征之类）。
肝肾功及电解质中除了ALB稍低29.4g/L外，其余均正常，CK 217 CK-MB 59 升高的并不太多，血气分析示阴离子间隙正常的代酸表现：PH 7.28，HCO3- 16mm ol/L，SBE -9.4。
骨穿示粒系增生明显，巨核细胞减少，网红升高3.3%。
因为外周血涂片示：淋巴细胞80%，然后加查了CMV/EBV/HSV等病毒抗体（结果均阴性）以及细胞免疫与体液免疫系列(IgG，CD3,CD4,CD8轻度降低，CD19高)。
痰培养：肺炎克雷伯杆菌。
血液科会诊之后说不考虑血液病，更像是因为重症肺炎所致的贫血与血小板低。
治疗呢，也就是以抗感染，纠正酸碱平衡紊乱为主。
后来的一周内，这个孩子肺部感染控制好转，血小板也莫名其妙的升到了正常范围，但红细胞却直线下降，血红蛋白低到了58g/L，而相关的血管内溶血或血管外溶血证据均为阴性。
入院10天后，自己升到正常范围的血小板又开始慢慢下降，一直至降到20×10#9/L，再也没有恢复正常过。
期间复查过骨穿，结果同上，没什么大的异常。
复查过肝肾功/血气分析，除了ALB 25.9稍低，也没什么异常。
不过值得引起人警惕的是血气分析，虽然经过多次纠酸治疗后，还是处在代酸状态。
转眼入院半月，那天孩子突然出现腹泻，以为是院内感染，只好对症治疗，纠正水电解质紊乱。
入院20天，小孩子开始水肿，再复查肝肾功，ALB低到了14.4g /L，除了尿里有点微量蛋白丢失，我们真的想不到，这孩子的白蛋白都去哪儿了。
到了这时候，感觉好像进了一个死胡同，这个孩子肯定存在问题，可是到底存在什么问题，我们无从查起。
简单总结一下，这个孩子存在的问题，主要有3个：1.血小板/血红蛋白低，低到了危险值，骨髓造血无明显障碍，无血液丢失/破坏，无明显感染，为什么会这么低，原因不明。
2.难以纠正的低蛋白血症，全身水肿（天天补白蛋白，ALB一直维持在18.6左右） 3.腹泻，水电解质紊乱，难以纠正的代谢性酸中毒。
后来，因为经济原因，那家人家决定放弃治疗，临走之前上级医师嘱咐那家人家查了个串联质谱，以排除遗传代谢病。
此举证明上级英明。
一周后，结果回报，确诊是遗传代谢病：甲基丙二酸血症。
这种毛病我连听都没听过。
但是下载相关资料，一一对照之后，发现用这个病解释那个毛头治疗过程中所出现的诡异症状，倒也勉强说的通（具体见附注）。
今日记下这个毛病，想提醒刚入门的小小医生们，在遇到无法用一元论解释的怪毛病时，别忘了还可能是遗传代谢病。
就像以前我写的那个肉碱转移障碍的心肌病，只要你能想得到，就能多救一条命。
附注：甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及或其辅酶钴胺素的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
所以当甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或或钴胺素代谢障碍时，甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物会异常蓄积，从而引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
①神经损伤：尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥，运动功能障碍，以及舞蹈手足徐动症等。
②智力障碍③生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形。
④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰。
⑤血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。
⑥免疫功能低下：少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑等。
⑦其他：患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害（尤其合并同型半胱氨酸血症患儿），急慢性胰腺炎以及骨质疏松。
一般实验室检查可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。
确诊依靠气相-色谱质谱检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱检测血丙酰肉碱。
至于治疗请参见甲基丙二酸血症诊治研究进展，韩连书，临床儿科杂志, 2008, 2 6:724-727。