第十一章非线性药物动力学20121122
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11非线性药物动力学
两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
第十一章 非线性动力学
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第十一章 非线性药物动力学
作C-t图，如各曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
生物药剂学与药物动力学-非线性药物动力学
C (Km C) Km C
当Km>>C时，
Cl Vm V KV Km
当Km<<C时，
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C
(dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1. Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)
（三）、Cl、t1/2、V求算 1 、单具有非线性消除过程的药物
（1）Cl
Q
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
一、概述
线性药物动力学: 其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的 转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组 来描述,半衰期与剂量无关是一常数。
非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄) 有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所 产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和, 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随 剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制 动力学或饱和动力学
t
• 1、如用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝ 1/Vm，截距＝Km/Vm。
第11章 非线性药物动力学讲解
Lineweaver-Burk表达式
平均速度 平均血药浓度
二、估算非线性动力学参数
2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km与Vm
低浓度
Vm * ln C ln C0 t Km
C0 C
C0 C C0* ln Km C0
C0 Km ln(C0* / C0 )
P259 例2
二、估算非线性动力学参数 3.利用不同给药剂量及稳态数据求参数
2
药物消除速度-dC/dt
Vm
1
Km
0 0 50 100 150 200 250
血药浓度（ug/ml）
二、具Michaelis—Menten过程的药物动力学特征
Ⅰ：当 Km
C
时，可简化为：
1级反应
dC Vm C KC dt K m
Ⅱ：当
dC VmC Vm dt C
Km
C 时，可简化为：
§1 Introduction
三、非线性药物动力学的识别
iv高、中、低,观察C-t相互平行? iv高、中、低,观察C/Xi-t相互重叠或各个 AUC/Xi相同? iv高、中、低, 将每个浓度—时间数据按线性 模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学 参数明显地随剂量大小而改变（t1/2）
§2 非线性药动学方程(equations)
一、Michaelis—Menten equations
最大反应速度
Vm C dC dt Km C
米氏常数
最大速度一半（ Vm ）时，此时的药物浓度。
dC K m 的物理意义：当反应速度（ ）等于 dt
2
§2 非线性药动学方程(equations)
非线性药物动力学
C
C0 C Km
ln
C0
Vm Km
t
lg C
C0 C 2.303Km
ln C0
Vm 2.303Km
t
(11 9)
（二）、Km和Vm
dc VmC 1 Km 1 dt Km C dc VmC Vm dt
1 Km 1 ( p255,1110) C VmCm Vm t
Equation
dt Km C
（一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏 常数、Vm理论最大速度)
1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dc Vm C KC （线性动力学） dt Km
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
dc dt
Vm C
C
Vm
（恒速释放）
㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质
K
m
ln
C0 C
Vmt
t
C0
C
Km
ln
C0 C
Vm
当t=t1/2时，则
t1/ 2
C0
C0 2
Km Vm
ln
C0 C0 / 2
ln 2 0.693
t1/ 2
1 2
C0
0.693Km Vm
(11 25)P263
当用药量小时，即C0<<Km，则
t1/ 2
0.693Km Vm
Cl 0.693V t1/ 2
0.693V VmV K 'V
第十一章 非线性药物动力学
小 结
一、非线性药物动力学的特点
C和AUC与剂量不成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量有关
二、非线性药物动力学的识别 三、非线性药物动力学的机制
代谢酶饱和 蛋白结合 自身酶诱导 自身酶抑制 载体系统的饱和
第二节、非线性药物动力学方程
1. Michaelis-Menten方程
dC dt
dC Vm C dt K m C
当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。
非线性药物动力学现象
非线性药物动力学的特点
线性动力学 C、AUC与剂量成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关
AUC
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关
k
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章
非线性药物动力学
第一节、概述
线性药物动力学
基本假设
吸收速度为一级或零级速率过程； 与消除相相比，药物分布相很快完成； 药物在体内消除属一级速率过程。 药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程 组来描述。
线性药物动力学
基本特征
C与体内药物量成正比； C、AUC及尿中累积排药量与剂量成正比； t1/2及Cl与剂量无关。
为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除 速率的大小
Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除 速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最
dC Vm 大消除速率一半时的血药浓度， , Km C dt 2
三、非线性药物动力学方程
2. Michaelis-Menten方程的动力学特征
R2 R1 （2）直接计算： K m R R 1 2 Css1 Css2
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可能存在非线性药动学特征的体内过程
体内过程 吸收
分布 肾排泄
原因
可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的 肠或肝首过代谢
可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织 的可饱和转运
主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁排泄 肝代谢
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝 血流的变化；代谢物的抑制作用
如临床上用水杨酸盐:
剂量:
0.5g/8h→1.0g/8h
Css :
1倍 → 6倍
达稳态所需时间: 2天 →7天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，
应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度
20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调 >40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐 受性试验和药代动力学试验，均需进行高、 中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试 验，则可用药代动力学试验所得的参数判断 被试验药物是否具有非线性动力学性质。
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥
甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸
水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
❖ 非线性动力学：有些药物的体内过程，不 能用一级速度过程或线性过程表示，存在 较明显的非线性过程，体内过程呈现与线 性动力学不同的药物动力学特征。称为～。 也称为剂量依赖药物动力学。
三、非线性药物动力学的特点
第十一章 非线性药物动力学
❖ 要求： ❖ 1.掌握非线性动力学的定义、特点和识别方法。 ❖ 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算
方法。 ❖ 3.了解非线性动力学与线性动力学的清除率、
生物半衰期、AUC等参数间的不同点。
主要内容
一、非线性药物动力学现象 二、非线性药物动力学特点与识别 三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系 五、参数的求算
药物 多数药物
少数药物
（二）识别：
❖ 静注高、中、低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动
力学，反之为非线性动力学；
❖ 以(C/X0)-t作图，若明显不重合，即为非线性动力学；
❖ 以AUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线 性动力学
❖ 比较不同剂量下t1/2、k、CL是否一致。
lnC
高剂量
线性
非线性
AUC 与剂量呈线直性线关系 与非剂线量性呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
ATU1C/2 Cmax
与基剂本量不呈变直线关系大与剂剂量量时呈,T曲1/线2延关长系 与与剂剂量量呈基正本比呈正比与剂与量剂呈量超呈比超例比增例加增加
T模1型/2 基本不房变室模型 大剂量时非,线T1性/2模延型长
Байду номын сангаас
AUC
t1/2
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
二、非线性药物动力学特点与识别
（一）特点： ❖ 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 ❖ 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至
一定程度时，半衰期急剧增大
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、CL与剂量无关
Cm动a力x 学与剂量一基级本动呈力正学比 与剂量非呈线超性比动例力增学加
模型 房室模型 先零非级线,后性一模级型
浓度变动化力学 无一关级动力学高段非零线级性动,低力段学趋线性
药物 C-T图 多数曲药线物 lnC-T图 直线
直少线数药物 曲线
消除特点 恒比消除
恒量消除
浓度变化 无关
高段非线性,低段趋线性
❖ AUC和C 与剂量不成正比
❖ 动力学过程可能会受到合并用药的影响 ❖ 代谢物的组成比例受剂量的影响
l1n100C0000
160
15810100000
非线 性
40
20
101100
5
2.5 线 性
1.2511
00 11 22 33 44 55 6 7 88 9 10 1111 112
线线性性、9或药非非代线线动性性力动动学力力特学学征的的比比较较
药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例
原因
药物
吸收 主动吸收 难溶药物 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 对胃肠运动的影响 可饱和的胃分解或胃肠分解
分布 可饱和的血浆蛋白结合 可饱和的组织结合 出入组织的可饱和转运
肾消除 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 较高剂量时的肾中毒 利尿作用
核黄素 灰黄霉素 普萘洛尔，水杨酰胺 甲氧氯普胺，氯喹 部分青霉素
第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的动 力学过程可用线性微分方程组来描述。
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有 酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当 给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的 催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明 显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数 随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量 限制动力学或饱和动力学。
线性药动学的基本假设
❖ 吸收速度为零级或一级速率过程 ❖ 与消除相比较，药物分布相很快完成 ❖ 药物在体内消除为一级速率过程
二、引起非线性药物动力学的原因
➢ 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； ➢ 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； ➢ 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； ➢ 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
低剂量
t
血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同， 以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。
线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量 血 药 浓 度 /剂 量
高
中 低
O
t
线性三条线基本重合
高 中 低 O
t
非线性三条线不重合