青蒿素综述

刘兵情

(井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023)

摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。

关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景

引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互

配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景

。

一．青蒿素药物来源

1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入

5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]

，.研究组将青蒿的抽提物分成酸性与中性物部分. 移除了不具抗疟活性且有害的酸性部分, 重点抽提黄花蒿的叶片, 使有效成分的产量提高, 并能大幅度地降低其毒性[6],1971年下半年, 于190次实验失败后, 他们在60 ℃用乙醚萃取, 制成了一种无毒性的第191 号中性抽提物[7].它对感染伯氏疟原虫(Plasmodium berghei) 小鼠以及感染猴疟原虫(Plasmodium cyomolgi) 猴的疟原虫血症(parasitemia) 显示100%的疗效. 此喜讯宣告了青蒿素课题的新突破. 研究组将191 号中性抽提物最先在全体组员身上试服, 确定了其安全性.1972 年 3 月, 向“5·23 计划”南京会议报告了试服的结果. 会后不久, 研究组即远赴海南省安排临床试验. 在选试的21 例疟疾患者中, 感染恶性疟或间日疟(subtertian or tertian malaria)者各占半数. 经治疗后, 患者的发热症状可迅速消失, 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效.受到临床试验疗效的鼓舞, 研究组再回头专攻青蒿素活性组分的分离与纯化. 钟裕容等通过抽提物的层析, 1972 年11 月8 日成功分离出一种相对分子质量0.282 kD的无色结晶, 测得其分子式为C15H22O5, 熔点156～157 ℃, 即“青蒿素Ⅱ”,后命名为青蒿素(artemisinin).

1972 年在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后, 山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作, 还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取, 亦获得有效抗疟单体, 各自命名为“黄花蒿素”(山东)及“黄蒿素”(云南). 1974 年初, 上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物[6]。1975 年, 在中国科学院上海有机化学研究所、北京生物物理研究所协助下, 刘静明、周维善等确定了青蒿素的空间结构式. 根据光谱数据和X-射线分析以及化学反应, 证明它属于一种新型的倍半萜内酯[5]。1979年中国国家科学与技术委员会向青蒿素研究组颁发了国家发明证书, 以确认其抗疟疗效[5]。

二．青蒿素的生物合成

青蒿素的药源主要取自野生黄花蒿和人工栽培的黄花蒿, 但前者受地理环境与季节限制, 而且天然资源逐趋匮乏；后者种植占地大, 耗力费时, 加以植株易变异, 产量不够稳定, 因此迫切需要开拓青蒿素的新药源[11]。由此，有研究者另辟蹊径，设想通过生物合成青蒿素。时至今日，青蒿素的生物合成已经取得一定进展，介绍如下：

早在20 世纪80 年代, 中国科学院上海有机化学研究所汪猷院士领导的研究小组就利用放射性同位素标记的2-14C-青蒿酸与青蒿匀浆(无细胞系统)保温法证明, 青蒿酸和青蒿 B 是青蒿素的共同前体[12]。青蒿素生物合成途径仅见于青蒿, 但其“上游”途径为真核生物所共有, 可望通过“下游”途径重建, 在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素. 过去10 年来, 青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞, 已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体. 由于酵母缺乏适宜的细胞环境, 尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素. 因此, 青蒿依然是青蒿素的唯一来源, 凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性. 同时, 青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明, 有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生, 从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机[4]。若以双氢青蒿酸为青蒿素的直接前体, 则青蒿素生物合成过程如下：首先是从乙酰辅酶 A 经异戊烯基焦磷酸(IPP)、二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)、法呢基焦磷酸到紫穗槐-4,11-二烯的合成途径, 其中DMAPP 与IPP

受IPP 异构酶(IPPI)催化发生互变, 二者再被法呢基焦磷酸合成酶(FDS)作用生成法呢基焦磷酸, 并在紫穗槐二烯合酶(ADS)催化下闭环产生紫穗槐-4,11-二烯; 其次是从紫穗槐-4,11-二烯到双氢青蒿酸的合成途径, 紫穗槐-4,11- 二烯在细胞色素P450 单加氧酶(CYP71A V1)催化下, 经连续氧化依次生成青蒿醇、青蒿醛和青蒿酸, 其中青蒿醛受青蒿醛双键还原酶2(DBR2)催化而还原成双氢青蒿醛, 后者再在青蒿醛脱氢酶1(ALDH1)催化下氧化成双氢青蒿酸. 双氢青蒿醇转变成双氢青蒿醛由ALDH1/CYP71A V1 催化,其逆反应则由双氢青蒿酸还原酶1(RED1)催化;最后是从双氢青蒿酸到青蒿素的合成途径, 双氢青蒿酸经过未知的多个非酶促反应最终生成青蒿素. 此外,青蒿酸可能经多步反应合成青蒿素B 后再转变成青蒿素[13].

青蒿素的生物合成主要任务有：①青蒿素前体合成工程菌的构建。在这里为了便于叙述，将上述青蒿素生物合成过程分为“上游”“中游”“下游”三个途径，分别是从乙酰辅酶 A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径. 青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物合成法呢基焦磷酸的酶促反应完全相同(循甲羟戊酸途径), 因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素. 目前, 中游途径的酶促反应已通过导入青蒿ADS, CYP71A V1, CPR, DBR2 和ALDH1 等基因至酵母而得以完全重建, 但下游途径的反应条件在酵母中则尚未建立[4].回溯到2003 年, 美国Keasling 小组将青蒿ADS基因经密码子优化后导入大肠杆菌中表达, 同时用酵母萜类合成途径代替大肠杆菌萜类合成途径, 首次在细菌体内合成出青蒿素的第一个关键前体——紫穗槐-4,11-二烯, 在 6 L 发酵罐中培养60 h 的产率达到450 mg/L[14]。2006 年, 他们将ADS 基因连同CYP71A V1 和CPR 基因同时导入酿酒酵母中表达, 培育出世界上第一株生产青蒿酸的酵母工程菌, 经代谢途径修饰与优化, 其产率已达153 mg/L[15]。加拿大Covello 小组于2008 年将新克隆的青蒿DBR2 基因连同ADS, CYP71A V1 和CPR 基因一同导入酿酒酵母,率先培育出合成双氢青蒿酸的酵母工程菌, 其中双氢青蒿酸产率为15.7 mg/L, 青蒿酸产率为11.8 mg/L[16]。中国医学科学院及北京协和医科大学药物研究所的程克棣小组将青蒿ADS 基因按酵母偏爱密码子优化并导入酿酒酵母后, 也培育出产紫穗槐-4,11-二烯的酵母工程菌[57]。瑞典卡尔马大学的Brodelius 小组将ADS 基因导入酵母中, 分别获得质粒表达及染色体整合表达的产紫穗槐-4,11-二烯酵母工程菌, 其中质粒表达酵母工程菌培养16 d 后的紫穗槐-4,11-二烯,产量为0.6 mg/L[17]。

然而, 到目前为止, 国内外还没有一个研究小组将酵母工程菌中的青蒿素前体转变成青蒿素, 其原因可能是酵母不具备青蒿素合成所需要的细胞环境[4].这里面临着一个策略选择, 即在微生物中合成青蒿素前体后是改用化学方法半合成青蒿素, 还是继续探索让微生物将青蒿素前体转变成青蒿素的方法? 现在看来, 国外选择的是前者, 并且已先期启动产业化进程. 不过, 从工艺、成本、环境影响等方面考虑, 实现青蒿素的微生物全合成无疑有着更大的应用价值[4].

②高产青蒿素转基因青蒿植株的培育。这一步骤首先要寻找高产青蒿素转基因青蒿培育的有效途径。青蒿素是一种次生代谢产物, 它在青蒿中的积累量很小, 而且不同地区生态类型的差异很大。中国科学院植物研究所叶和春研究小组最早开展转基因青蒿研究, 他们将重组法呢基焦磷酸合成酶基因(FPS)导入青蒿, 以增加FPS 基因的拷贝数目, 期望增大青蒿素生物合成途径的碳流(“开源法”), 由此获得青蒿素含量比对照高3~4 倍的转基因青蒿发根(0.2%~0.3%)[18]及比对

照高2~3 倍的转基因青蒿植株(0.8%~1%)[19][20]. 类似地, 印度科学家用重组羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶基因(HMGR)培育转基因青蒿植株, 其青蒿素含量提高22.5%[21]将反义鲨烯合酶基因(asSS)导入青蒿,以阻断竞争青蒿素生物合成的类固醇分支途径(“节流法”), 获得类固醇含量比对照(0.08%鲜重)下降近一半(0.04%~0.05%鲜重)及青蒿素含量比对照(0.45%干重)提高近3 倍(1.23%干重)的转基因青蒿植株[22]。上海交通大学唐克轩小组利用发夹RNA介导的RNA干扰技术阻断类固醇合成途径, 使转基因青蒿中的青蒿素含量达到 3.14%干重, 比对照提高 3.14 倍[23]。最近, 中国科学院植物研究所的研究小组利用β-石竹烯合酶cDNA 反义片段抑制青蒿的倍半萜合成支路, 通过减少β-石竹烯对紫穗槐-4,11-二烯的竞争,使青蒿素含量提高50%以上[24]。在今后的研究中, 可以考虑将“开源”与“节流”两种方法结合起来, 也许能收到更好的效果. 一种更有前景的创意是将青蒿中更多的非青蒿素合成途径剔除或者仅保留青蒿素合成途径及其他必要的代谢途径, 从而通过合成生物学创造出自然界不存在的新型代谢网络[4].

③通过调节激素及发育基因表达促进青蒿素合成。细胞分裂素可刺激叶片生长, 而青蒿素主要由青蒿叶片合成. 因此, 提高青蒿中的细胞分裂素水平有可能促进青蒿素的合成. 叶和春小组曾将异戊烯基转移酶基因(ipt)导入青蒿, 结果使细胞分裂素水平提高2~3 倍, 青蒿素含量增加30%~70%[25]

④利用异种植物创建青蒿素生物合成新支路。美国肯塔基大学的Chapel 小组将青蒿ADS 基因及鸟类FPS 基因导入烟草中表达, 经叶绿体信号序列引导, ADS 和FPS 被转运至叶绿体, 并合成紫穗槐-4,11-二烯, 产量达到25 μg/g 鲜重[26]如果将来能将青蒿素合成途径“搬到”叶绿体内, 那么这种独特的“叶绿体催化”方法可能比常规的“细胞质催化”方法更能获得高产青蒿素[4].荷兰Bouwmeester 小组利用烟草表达青蒿ADS,FPS 和HMGR 基因, 获得产紫穗槐-4,11-二烯的转基因烟草. 但是, 当继续导入CYP71A V1 基因后, 却未检测到预期产物青蒿酸, 而只检测到青蒿酸-12-β-双葡萄糖苷, 产量达到39.5 mg/kg 鲜重, 推测其为烟草葡萄糖基转移酶的催化产物[27]。

加拿大Covello 小组将青蒿ADS 和CYP71A V1 基因导入烟草后, 只检出紫穗槐-4,11-二烯和青蒿醇, 未检出青蒿酸. 若再导入DBR2和ALDH1基因, 也只检出双氢青蒿醇, 未检出双氢青蒿酸[28]由此可见, 尽管在青蒿以外的植物中重建青蒿素合成途径是可行的, 但在产物(如青蒿酸糖苷)的后处理上可能会面临较多的技术困难。

在青蒿素的生物合成过程还有几个关键问题需要注意：①青蒿素合成基因表达具有时空特异性,利用实时荧光定量PCR 技术追踪分析了青蒿素合成基因的发育及组织表达模式, 结果显示, 各基因的表达水平在8月份开花前达到高峰, 其中青蒿素特异合成ADS mRNA 和CYP71A V1 mRNA 升幅最大, 为最低水平的12 和15 倍. 处于盛花期的青蒿在根、茎、叶、花各个组织中都能检测到青蒿素合成基因的表达, 叶片中ADS mRNA 水平较其他组织高2倍左右[29]。我们采用组织化学染色法和分光光度法对CYP71A V1 启动子-GUS 融合基因转化烟草在正常和胁迫条件下的表达进行定性及定量检测, 结果表明, 在脱水、4℃和紫外辐射条件下, 转基因烟草的GUS 活性提高 1.4~2.7 倍[30]。瑞典及荷兰科学家的研究结果表明, ADS, CYP71A V1, DBR2 和ALDH1 等青蒿素合成基因在花芽及嫩叶中的表达水平比其他组织(老叶、茎、根、发根培养细胞)高40~500 倍, 而对青蒿素合成有负调节作用的双氢青蒿醛还原酶基因(RED1)则只在发根培养

细胞中高表达[31][32]。

②内外环境因素促进青蒿素的合成与积累。早在2000 年, 叶和春小组就证明, 植物病原真菌可以不同程度地促进体外培养青蒿发根中青蒿素的积累, 其中大丽花轮枝孢处理发根后的青蒿素含量比对照提高45%[33]南京大学谭仁祥小组也证实,来自真菌的寡聚糖激发子可使青蒿素含量从7 mg/g干重提高到13 mg/g 干重, 而寡聚糖激发子与一氧化氮供体硝普钠共用, 则青蒿素含量升高至12~22mg/g 干重[34]。叶和春小组还发现, 外源性赤霉酸可以通过反馈抑制赤霉酸合成, 将碳源分流到青蒿素合成途径,导致青蒿素含量增高, 同时青蒿酸含量降低, 表明从青蒿酸到青蒿素是青蒿素合成的限速步骤之一[35]。

③青蒿素产量与单线态氧水平高度相关。以往研究表明, 青蒿收获后干燥[36]及重金属(铅)、盐胁迫[37]处理青蒿均有利于青蒿素的积累, 推测极端环境胁迫尤其是氧化胁迫可能与青蒿素合成有着十分密切的关系, 但始终缺乏活性氧参与青蒿素生物合成的证据。我们研究发现, 转基因青蒿植株经过冷处理后,单线态氧的释放比对照植株明显增强, 同时青蒿素含量从 1.23%增加到 1.66%, 转基因青蒿植株干粉经15 个月贮存后青蒿素含量升至 2.35%[38]。我们采用mRNA 定量扩增技术系统地研究了低温[39]、衰老[40]、水杨酸及茉莉酸甲酯[41]等内外环境因素对青蒿素生物合的影响, 结果发现青蒿素合成mRNA 水平升高、酶类合成增加、青蒿素含量提高均与单线态氧大量释放同步发生, 从而为单线态氧参与调节青蒿素生物合成提供了直接证据.

④单线态氧来自青蒿叶绿体并可诱导青蒿素合成基因表达。拟南芥的条件性flu 突变体在由黑暗转光照的交替中可激发叶绿体产生单线态氧[42]并且由核基因组编码的叶绿体蛋白Executer 1 和Executer 2 负责单线态氧信号从叶绿体向细胞核的逆向转导[43]. 最近,我们还发现,Executer 1 基因与抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶)基因均受萜类合制剂处理后激发的单线态氧的共调控(未发表结果).关于内源性与外源性单线态氧在青蒿素合成中的作用, 我们利用类胡萝卜素合成抑制剂证明, 叶绿体释放的单线态氧可作为“逆向信号转导分子”诱导核内编码的青蒿素合成相关基因表达[44]. 相反, 我们在培养基中添加单线态氧光敏发生剂孟加拉玫红(rose Bengal)并照光或通入次氯酸钠与过氧化氢反应产生单线态氧后, 不仅显著降低青蒿素含量, 而且导致大量未知产物合成[45]以上结果表明, 单线态氧催化的非酶促反应可能是青蒿素生物合成的限速步骤, 而单线态氧来源于细胞内而不是细胞外, 内源性单线态氧不仅能上调青蒿素合成基因表达, 而且可催化双氢青蒿酸转变成青蒿素.

三．青蒿素药理活性

青蒿素及其衍生物具有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用。如今青蒿素及其衍生物在临床主要应用于多种自身免疫性疾病，如脑型疟疾，并取得了较好的效果且副作用低。随着对青蒿素及其衍生物药理作用的不断研究深入，发现其还具有较强的免疫抑制作用。近年来有许多基础与临床研究表明青蒿素及其衍生物对免疫系统有调节作用，可分为免疫增强作用和免疫抑制作用。

Li等[46]研究表明青蒿素的衍生物青蒿琥酯可以提高PHA诱导的小鼠淋巴细胞转化率，增加其脾脏重量，可以增强二硝基氟苯诱导的迟发型超敏反应，因此青蒿琥酯有增强细胞免疫的作用。。最近在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现，经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提

高，同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性，有望发展成为一类新型免疫抑制剂[47]蒿素类衍生物对关节炎具有一定疗效。青蒿琥酯可抑制人的类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞内血管内皮生长因子和低氧诱导因子1的表达，具有治疗类风湿关节炎滑膜炎症的作用[48]。青蒿素及其衍生物中都含有过氧桥结构，研究表明青蒿素等药物的抗疟作用可能与铁介导的药物过氧桥裂解产生自由基有关，这种结构可能是其杀伤具有耐药性的脑型疟及肿瘤细胞的作用基础[49]青蒿素类药物还具有抗脓毒症作用，郭进强等[50]报道青蒿琥酯可通过抗脂质过氧化保护重要脏器功能，对中暑内毒素血症小鼠产生保护作用。

人们还进行人瘢痕成纤维细胞体外培养，观察并分析了其对增殖性瘢痕成纤维细胞的增殖活力及胶原合成功能的影响，结果表明，青蒿素可呈剂量和时间依赖性地抑制成纤维细胞的增殖，并明显降低细胞外胶原量[51]，单用青蒿素能够抑制肝癌细胞的生长但是作用较弱，对肿瘤细胞的促凋亡作用也比较弱；而联合铁剂用药作用更强，抑瘤率有所提高，促凋亡作用也有明显的增强[45]。除抗疟作用之外，另有文献报道双氢青蒿素能有效治疗红斑狼疮、关节炎等自身免疫性疾病[52][53]韦嵩等[54]用青蒿琥酯粉针剂静脉注射治疗RA患者，60mg，1次／d，治疗10d后，停药5d再继续静脉注射治疗，对照组口服或静脉注射甲氨蝶呤(MTX)10～15rag，1次／wk，疗程3too，曾服用非甾体类抗炎药物或激素治疗者，均在第1rtlo后减量至停服。结果发现，青蒿琥酯治疗RA的疗效与MTX相近，与MTX相比能较快改善关节红肿热痛症状，治疗过程偶有口眼干、便秘、心慌等药物反应，经中药调理后可缓解，无需停药，不良反应较MTX轻。崔向军等[55]治疗87例活动性RA患者，均以泼尼松片加甲氨蝶呤为基础治疗，治疗组以基础治疗加口服青蒿琥酯片200rag，1次／d，对照组以基础治疗加口服硫酸羟氯喹片200mg，1次／d。发现两组起效时间及复发次数无显著差异，症状、各项临床指标得到了较好的恢复，与对照组比较疗效相当，不良反应较轻，说明青蒿琥酯对RA的治疗作用与羟氯喹相同[45]。

三．青蒿素应用前景

青蒿素除具有上述药理作用外，还具有来源广泛、价格低廉、毒副作用少、抗肿瘤活性明显、对正常组织细胞毒性低、不易耐药等优点，将其开发成为新型有效的化疗药或辅助化疗药并且应用于临床，具有广阔的应用前景。由于青蒿素及其衍生物明显的抗肿瘤作用，美国癌症研究所已经将其纳人抗癌药物的筛选及抗癌活性的研究计划中，我国正在不断扩大青蒿的种植面积及加大青蒿素类药物的生产。但青蒿素及其衍生物作为抗肿瘤药应用于临床还需要解决很多方面的问题，如青蒿素及其衍生物的给药剂量、给药方式和给药时间都有待进一步研究；青蒿素及其衍生物联合化疗治疗恶性肿瘤的研究仍然停留在体外研究阶段，体内试验尚少，临床应用亦不多见。因此，提高青蒿素类药物在临床的应用研究将具有深远意义[56]。

结束语

青蒿素类药物应用范围广，具广阔应用前景，且有毒性低，不易耐药的优点，人工生物合成前体已经成功，若能攻克后期在生物体内由青蒿素前体转变为青蒿素难题，必然能使青蒿素更好的造福于人类。

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青蒿素的性质及合成

青蒿素性质及合成方法院系：化工学院专业：应用化学学号：姓名：指导老师： 2016/1/12 摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录 1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………

（1）分子结构………………………………………………………… （2）理化性质………………………………………………………… （3）药动力…………………………………………………………… （4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法………………………………………………………… （1）全合成………………………………………………………… （2）半合成………………………………………………………… （3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论……………………………………………………………… 1前言：青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用；还具有一定的抗肿瘤作用等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床

20 青蒿素发现始末

青蒿素发现始末(图) 青蒿素青蒿素化学结构新华社纽约电：2011年9月23日，中国中医科学院终身研究员屠呦呦，在美国纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。当日，有诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖，也是迄今为止中国生物医学界获得的世界级最高大奖。青蒿素发现于1972年，时过四十年才被授以国际大奖，原因何在？据世界卫生组织（WHO）2009年统计：全球感染疟疾者多达2.5亿人，将近一百万人因感染疟原虫而死亡。时间和实践充分证明，青蒿素是目前防治疟疾疗效最好的药物，否则2.5亿疟疾感染者中，还会有更多的人丧失生命。青蒿素出自一种名叫青蒿的小草。此草在中国南、北方通见，真正的贱如草芥，它怎么成了千古疟魔的克星？早在2002年3月8日，记者就曾经采访过这位默默奉献的女科学家。在北京中国中医研究院中药研究所实验室里，屠呦呦详细地讲述了当年她苦斗疟魔的艰难历程。战场告急全国搜寻抗疟新药屠呦呦，1930年生于浙江宁波，1955年毕业于北京大学医学院（现北大医学部）药学系后，进入直属卫生部的中医研究院（现中国中医研究院），从事生药、炮制入化学等中药研究。1959年，她参加了卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”，两年半后，她成为中、西医药学兼通的医药化学工作者，为她日后研发抗疟新药青蒿素打下了基础。 1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。疟疾病原疟原虫是一种真核生物。它潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红血细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热，寒战，贫血，脾肿大，直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影，

青蒿素的发现,提取及一系列发展应用教案

青蒿素的发现，提取及一系列发展应用 1.时代背景：时代背景.mp4 世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2. 什么是青蒿素时代背景.mp4 ◆分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。 ◆无色针状晶体，味苦。 ◆在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。

青蒿素（Artemisinin）又名黄蒿素，是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。分子式为C15H22O5，分子量为282.34，具有过氧键和δ-内酯环，有一个包括氧化物在内的1，2，4-三恶烷结构单元，在自然界中是非常罕见的，它的分子中包括7个手性中心。青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，

可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，对热不稳易受湿、热和还原性物质的影响而分解。 3.为什么要选用青蒿治疗疟疾？疟疾是一个非常古老的疾病。我们的先人对它还是有一定办法的。在晋代葛洪所著的《肘后备急方》中就有关于疟疾的治疗方药，原文如下：青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。意思是，用一把青蒿，以二升的水浸渍以后，绞扭青蒿，取得药汁，然后一次服尽。可别小看这几句话，它说明，我们的古人对于青蒿截疟已经有了很深入的认识。 4.验证青蒿素对疟疾的治疗效果实验：为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？ “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”为什么这和中药常用的高温煎熬法不同？原来古人用的是青蒿鲜汁！温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。接下来在实验室里，青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！

青蒿素的化学全合成.总结

青蒿素的合成与研究进展摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。关键词：青蒿素；合成方法；研究进展青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床

医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇

青蒿素之母—屠呦呦事迹名人故事介绍

青蒿素之母—屠呦呦事迹名人故事介绍青蒿素之母—屠呦呦事迹名人故事介绍她默默无闻地在研究室里潜心钻研，被世界文化理事授于"爱因斯坦世界科学奖"，她发现青蒿素挽救了数百万人的生命，她还撰写了《青蒿及青蒿素类药物》。她就是"诺贝尔生理学或医学奖"的获得者——屠呦呦！屠呦呦，中国药学家。1930年12月30 日生于浙江宁波，父亲在一本《诗经》中根据"呦呦鹿鸣，食野之蒿"，为他的女儿取名为"屠呦呦"，从此屠呦呦与青蒿素结下了不解之缘。儿时的屠呦呦在家乡亲眼目睹了疟疾给人们带来的痛苦，从小就对中药感兴趣的她下决心去探索其中的奥秘。从北京医学院毕业后的屠呦呦接受抗疟疾药物研究并担任组长。她查阅了大量文献，借鉴古代用药的经验，她与工作团的成员们沉迷于实验研究中不能自拔，有时工作地忘了吃饭，还有时过夜不睡觉地钻研，虽然长出黑眼圈，但丝毫没有影响她工作的兴致。就这样一天又一天，一月又一月地过去

了，她与工作团的成员们进行了380次实验，得出了190多个样品， XX多张卡片。功夫不负有心人，终于在？ 1971年从黄花蒿中发现抗疟疾有效提取物，她们用汗水浇灌出了丰硕的果实，这一次的发现让屠呦呦坚信一定能发明出抗疟药物。 1972年，屠呦呦与同事们进一步了解青蒿，并从中提取了一种分子，命名为青嵩素，他们进一步发明钻研合成了双氢青蒿素。在团队们的不断合作和团结下他们针对疟疾根治，在实验室里不断奋斗，并克服了重重困难终于发明出了双氢青蒿素，这一药物的发现挽救了数百万在生死线上垂死挣扎的人，对世界作出了难以想象的负献。面对"诺贝尔奖"这一巨大荣誉，屠呦呦总是说是属于科研集体团队的每一个人和国家科学集体的。她还坚信这一奖项会激励更多的人。屠呦呦奶奶，您为世界作出了巨大的贡献，您挽救了数百万人的生命，可您却那么谦虚，您是那么的默默无闻，我要向您学习这种执着坚持的伟大精神。青蒿素之母—屠呦呦事迹名人故事介绍

青蒿素综述

青蒿素综述刘兵情 (井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023) 摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景。一．青蒿素药物来源 1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入 5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]

屠呦呦和青蒿素英语介绍

Tu Youyou& Artemisinin For the discovery of artemisinin(青蒿素), a drug therapy for malaria that has saved millions of lives across the globe, especially in the developing world. The 2011 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award honors a scientist who discovered artemisinin and its utility for treating malaria. Tu Youyou (China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing) developed a therapy that has saved millions of lives across the globe, especially in the developing world. An artemisinin-based drug combination is now the standard regimen for malaria, and the World Health Organization (WHO) lists artemisinin and related agents in its catalog of "Essential Medicines." Each year, several hundred million people contract malaria. Tu led a team that transformed an ancient Chinese healing method into the most powerful antimalarial medicine currently available. Malaria has devastated humans for millennia, and it continues to ravage civilizations across the planet. In 2008, the mosquito-borne parasites that cause the illness, Plasmodia, infected 247 million people and caused almost one million deaths. The ailment strikes children particularly hard, especially those in sub-Saharan Africa. It affects more than 100 countries—including those in Asia, Latin America, the Middle East, parts of Europe—and travelers from everywhere. Symptoms include fever, headache, and vomiting; malaria can quickly become life-threatening by disrupting the blood supply to vital organs. Early diagnosis and treatment reduces disease incidence, prevents deaths, and cuts transmission. In the late 1950s, the WHO embarked on an ambitious project to eradicate malaria. After limited success, the disease rebounded in many places, due in part to the emergence of parasites that resisted drugs such as chloroquine that had previously held the malady at bay. At the beginning of the Chinese Cultural Revolution, the Chinese government launched a secret military project that aimed to devise a remedy for the deadly scourge. The covert operation, named Project 523 for the day it was announced—May 23, 1967—set out to battle chloroquine-resistant malaria. The clandestine nature of the enterprise and the political climate created a situation in which few scientific papers concerning the project were published for many years, the earliest ones were not accessible to the international community, and many details about the endeavor are still shrouded in mystery. Almost every new antimalarial drug has initially slashed incidence of the disease, and then the parasites stop succumbing to it. At that point, sickness and death rates climb again. Small pockets of resistance to artemisinin-based compounds have already cropped up in Western Cambodia. To avoid resistance, patients typically take two drugs that attack the parasite in different ways, and since 2006, the WHO has discouraged use of artemisinin compounds as solo therapies. The organization now recommends several combination treatments, each of which contain an

青蒿素的发现及发展历程

青蒿素的发现及发展历程青蒿素是从中药青篙中提取的高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短,对氯喹有抗药性的疟原虫亦有效。上个世纪60年代世界风云突起，东西方冷战进而发生一系列“热战”。美国为寻求与苏联的均势介入越南战争。当时交战双方面临的最大问题不是枪林弹雨而是传染病：倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。这一地区自古以来就是所谓“瘴气”之地，三国时期诸葛亮南征孟获、唐朝时期李宓攻打南诏、清乾隆年间数度进击缅甸都因疟疾而受挫，元史列传第四十三有云“及至未战，士卒死者十已七八”。经过如此多的战争，这里的疟原虫似乎也比其他地区的同类更为强壮，当时疗效最好的药物氯喹已经无效。寻找更好的治疗药物成为当务之急。中国为支援越南，提供了大量物资上的支持，其中就包括了抗疟疾药物的开发。1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，由国家部委、军队直属和有关省、市、自治区的数十个单位组成了攻关协作组，协作组的常设机构也因此称为523办公室。500多名科研人员在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。但当时中国正处于文化大革命的动乱之中，科研工作开展极端困难：工作组1967年～1969年间共筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，都没有取得进展。有趣的是，美国当时也在积极开展抗疟疾药物的研究，他们当时的理论是抗疟疾药物必含杂环，据此测试了20万种化合物，结果都不太理想。

当时中国本身的疟疾状况也不容乐观，所以越南战争结束后，523项目继续开展。1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加523项目，屠呦呦教授任科研组长。她从系统收集整理历代医籍、本草入手，整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。后来中医研究院的研究者用低温萃取的方法得到了可贵的青蒿素晶体。山东省中医药研究所的魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效，1970年他选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。1971年研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到1973年11月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。第三家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所。1972年底，云南523办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973年新年，罗泽渊在云南大学校园里意外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现编号为结晶体3的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、药理学研究，到3月底，研究组证实了3号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是523项目中首次得到纯的青蒿素单体。云南省药物研究所虽然起步最晚，但进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。

《青蒿素：人类征服疾病的一小步》教案

《青蒿素，人类征服疾病的一小步》教学方案教学目标 1.引导学生在通读全文的基础上，理清文章的思路。 2.引导学生研读课文，按要求提取相关信息。 3.深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。教学重点引导学生研读课文，按要求提取相关信息。教学难点深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。教学过程一、导入你知道吗？在治疗2020年爆发于中国武汉的“新冠”疫情的过程中，中医发挥了不可替代的巨大作用。中医是中国的国粹，也是世界医学宝库中的瑰宝。许多优秀的中医人才正在尽自己的努力继承、发展并充分利用中国传统医学这个瑰宝为全人类带来健康。大家知道，2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了一个中国本土从事中医药研究的科学家，她的名字叫做——屠呦呦。二、作者简介屠呦呦，女，药学家，中国中医科学院终身研究员兼首席研究员，国家最高科学技术奖获得者，诺贝尔生理学或医学奖获得者。于1930 年生于浙江宁波，其名字取自《诗经·小雅》中的诗句：“呦呦鹿鸣，食野之苹。”1951入北京大学医学院药学系学习，毕业后一直在中国中医研究院工作。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是开创性地从中草药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。她是首个获得诺贝尔科学奖项的中国科学家。2017年，屠呦呦获得2016年度国家最高科学技术奖。2018年，党中央、国务院授予屠呦呦“改革先锋”称号，颁授“改革先锋”奖章。三、写作背景师：大家课前都已经预习过了，谁能起来说说，屠呦呦是在什么时候什么情况下写的这

青蒿素发明人获诺奖的背后争议综述

青蒿素发明人获诺奖的背后争议资料来源：新浪新闻中心和腾迅网中新网10月5日电据诺贝尔奖官网的最新消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间5日中午11时30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖在当地的卡罗琳斯卡医学院揭晓，爱尔兰医学研究者威廉·坎贝尔、日本学者Satoshi Omura以及中国药学家屠呦呦荣获了该奖项。 2015年10月7日 - 屠呦呦通过央视正式发表获奖感言:获诺奖是一个很大的荣誉,青蒿素研究成功是多年研... 这也是青蒿素成就归属有争论的原因之一。为了平等而取消... 屠呦呦女，生于1930年12月，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。青蒿素，用去了屠呦呦大半生时间，她却依然痴迷于此，未曾停歇。她说，“荣誉多了，责任更大，我还有很多事要做。” 屠呦呦：实验191次才成功以身试毒弄坏肝脏一面是热情和盛赞，另一面就是争议和不解。 1、据说中国领导人是应越南请求才举全国之力攻坚疟疾的，该项目和人工合成牛胰岛素结晶一样，从一开始就是一个政治工程，是一个不小的军事计划的一部分，即全国性抗疟研究计划“523战备项目”，志在帮助北越“打击美帝”。 2、从草药中寻找抗疟成分并不是新鲜主意，1941年，上海第一医学院药理学教授张昌绍就曾尝试利用中药治疗疟疾，1946年

和1948年分别在《科学》和《自然》报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。然而张昌绍在文革中被逼自杀，另一些原本致力于此的科学家也被关牛棚、靠边站。所以项目里都是中青年，屠呦呦作为中医研究院中药研究所实习研究员加入进去的时候是38岁。 3、屠呦呦起到的关键作用就是发现粗提取的青蒿素受热就失去活性，想到了要用乙醚提取，据说是受其他研究小组用甲醚提取成功后得到的启发。不过用水、甲醇、汽油、乙醚等各种溶剂去萃取本就是制药的规范步骤，因为当时懂得科研规范的人都靠边站了，所以只能靠屠呦呦拍脑门灵光乍现。 4、青蒿（又名香蒿）中不含青蒿素，含青蒿素的是黄花蒿（又名臭蒿）。作为中药市售的青蒿或多或少混杂黄花蒿，数量不等，导致当时各组临床试验结果不稳定。云南和山东药物研究所提取的青蒿素效果很好，反而屠呦呦组提取的青蒿素不仅无效，还有较明显心脏毒副作用。 5、课题小组在重庆买到假冒伪劣青蒿，全是黄花蒿，于是抑菌率100%。 6、青蒿素主要产自黄花蒿和大头黄花蒿，云南和山东省药物研究所一开始命名为“黄蒿素”和“黄花蒿素”。1978年，523项目的科研成果鉴定会“按中药用药习惯”，“将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种，而其抗疟成分随传统中药定名为青蒿素”。青蒿素的学名还是援引了黄花蒿的拉丁名。 7、卫生部动用了数十个单位的500多名科研人员，用5年

双氢青蒿素抗疟机制

双氢青蒿素抗疟机制据2018年WHO发布的《世界疟疾报告》估计,2017年全世界共发生2.19亿例疟疾,全球有43.5万人死于疟疾,而2016年全球共有2.16亿疟疾病例,约44.5万人死于疟疾,消除疟疾仍然是一个严峻挑战。目前发现有五种疟原虫会使人类感染疟疾,包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)及诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。其中恶性疟原虫引发的疟疾危害最大,死亡率最高。据2018年《世界疟疾报告》,恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟疾寄生虫,占2017年估计疟疾病例总数的92%。以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的主要方法。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗上挽救了全球数百万人的生命,但是其抗疟机制仍有待于进一步阐明。对青蒿素抗疟机制的研究不仅有助于青蒿素及其衍生物的合理利用,也有利于基于机制协同的联合应用,降低青蒿素类化合物的耐药问题,同时也会促进类似机制抗疟新药的筛选和研发。众所周知,青蒿素类化合物的激活主要依赖于血红素或者亚铁,产生活性氧及其他自由基。近几年,在肿瘤学研究中发现,青蒿素及其衍生物能诱导肿瘤细胞铁死亡(ferroptosis),青蒿素及其衍生物是铁死亡的诱导剂;但是,其抗疟机制中是否有铁死亡的参与,尚未见报导。铁死亡是近年新发现的一种调节性细胞死亡模式,在形态学、基因学、生物化学特征方面与传统凋亡、坏死、自噬等死亡模式存在显著差异,本质表现为Fe2+依赖的脂质过氧化物超限蓄积导致的细胞质膜损伤。由于疟原虫与肿瘤细胞等在生物学上明显不同,铁死亡是否为恶性疟原虫的

浅谈青蒿素的药理作用和临床应用

青蒿素的药理学研究张红蕊河南省邓州市中医院药剂科474150 【摘要】：青蒿为菊科植物黄花蒿(artemisia annua L)的干燥地上部分, 青蒿素由植物黄花蒿中提取，活性较强，由于其良好的解热作用，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以用于疟原虫、血吸虫等寄生虫的治疗，并且在其他方面（如抗炎、增强免疫）具有较强的药物作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，也对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述，尚有多方面的药理作用和临床应用。【关键词】：青蒿素化学性质药理作用衍生物青蒿素的化学性质：青蒿素是一种具有过氧基的新型倍半萜类化合物。具有过氧键和δ—内酯环,它的分子中包括7个手性中心。其结构的分子式为C15H22O5,分子量为282.34,化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12Ar)—八氢—3,6,9—三甲基—3,12—桥氧—12H—吡喃〔4,3—J〕—1,2—苯并二塞平—10(3H)—酮。青蒿素的物理性质：青蒿素为无色针状结晶,熔点约为156℃,水溶性较差，近乎不溶于水。易溶于苯、氯仿、丙酮,可溶于酒精、乙醚,微溶于冷石油醚。由于其组成中含过氧基团，较为特殊，故受热受潮后易分解。与还原性物质反应较活泼。【青蒿素的药理学研究】 1. 抗疟疾作用青蒿素是药效较强的抗疟药物，具有作用效果显著、作用速度较快、毒副作用较低等特点。其衍生物蒿甲醚、青蒿酯钠与其作用类似，对鼠疟、猴疟和人疟均有明显的抑制作用。微生物学试验显示，青蒿素仅对疟原虫红细胞内期具有直接的杀灭作用，对红细胞前期和外期无明显影响。其作用机理主要是通过破坏疟原虫的膜结构而抑制其生长繁殖，即影响表膜、食物泡膜、线粒体膜的正常功能，破坏核膜、内质网膜的结构，使其功能异常。且其对遗传物质的复制，转录，翻译有一定影响。研究表明，青蒿素独有的过氧基是抗疟的必要基团 2.抗孕作用实验显示，青蒿琥酯及双氢青蒿素对小鼠及兔有抗孕作用，青蒿琥酯连续使用可使处于妊娠状态的小鼠血清孕酮含量降低，并通过损伤母体的蜕膜和胎盘而破坏发育中的胚胎，使妊娠中止；人类细胞试验说明青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎具有较高的选择作用，较低剂量即可使胚胎死亡而致母体流产，对母体的健康状况一般无影响。 3抗肿瘤作用青蒿琥酯对小鼠肝癌、肉瘤S180有明显抑制作用，青蒿酸和青蒿B衍生物对小鼠白血病、人肝癌细胞SMMC-7721有明显的杀伤作用，对人胃癌细胞SGC-7901克隆形成有非常明显的抑制作用。 4抗炎作用青蒿煎服剂具有较强的抑菌作用，对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌作用明显，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌等也有一定的抑制作用．青蒿所提炼出的挥发油对绝大多数皮肤癣菌有抑菌（0. 25%）和杀菌（1%）作用．青蒿酯钠对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡他球菌，甲型和乙型副伤寒杆菌等均有一定程度的抗菌作用；对铁锈色小孢子癣菌、絮状表皮癣菌也有抑制作用．青蒿中的谷甾醇和豆甾醇有抗病毒作用．青蒿素有抗流感病毒的作用．醇提取物在试管内对钩端螺旋体的抗菌浓度为7.8mg/ml,效力与连翘、黄柏、蚤休相似，而弱于黄连、荔枝草、黄芩与金银花。 5 抗寄生虫青蒿素及其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有下列特点：（1）对不同种类的血吸虫均有杀伤作用，但作用效果有强有弱，对于日本血吸虫，于感染后1-2周时用药效果好，而对于曼氏血吸虫需要持续规律坚持用药2-3周才能获得最好疗效；（2）对血吸虫的幼虫作用显著，杀伤率最高可达70%以上，但对成虫的作用不到40%，故适于早期；（3）对实验用血吸虫模型具有很强的治疗作用，临床试验疗效确切、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用。实验显示，蒿甲醚对虫体的能源物质，储能物质以及ATP酶都具有明显抑制作用，能抑制能量转化，物质合成过程中的多种酶活性。（4）青蒿素对虫体及虫卵所造成的损伤具有修复作用； 6 抗心率失常作用青蒿素可显著对抗垂体后叶素减缓心律的作用，使用后5s时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144min-1延长至196min-1（P<0.01）。对照组大鼠给垂体后叶素后，心电图S-T段显示发生明显

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好抗药性最低

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020

广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划广西壮族自治区农业厅二○○年五月

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。一、青蒿产业的现状及发展前景（一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿

甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。

青蒿素的历史与发展

青蒿素的历史与发展作者：锋学院：机电工程学院专业：机械电子工程学号：手机：邮箱：摘要：疟疾肆虐人间，全世界都在寻找对抗疟疾的方法。中国也抓紧研制新药。屠呦呦临危受命，研制抗疟新药。通过对中国古籍的研究，古籍中所记载的青蒿让屠呦呦找到了对抗疟疾的曙光，通过多年研究，屠呦呦成功提取了青蒿素，挽救了大批人的性命。接着，屠呦呦继续深入研究，成功研制出青蒿素类衍生药物，大大提高了青蒿素的疗效。屠呦呦也因此获得了拉斯克-底巴克临床医学研究奖与诺贝尔生理学或医学奖。关键词：屠呦呦；青蒿素；疟疾；诺贝尔生理学或医学奖中国科学家屠呦呦首获诺贝尔生理学或医学奖，这不仅是屠呦呦教授的荣誉，更是所有参加青蒿素研究的科研人员的荣誉，是全国中西医药工作者的集体荣誉，是伟大祖国、伟大人民的荣誉。青蒿素是在继承发扬祖国医药学的基础上，在中药研究中充分运用传统及现代科学、理论、方法、手段，充分体现出“古为今用，洋为中用”的指导思想。从千百年来古人与疟疾斗争积累的宝贵经验中，从浩如烟海的经典著作、民间验方等伟大宝库中，经过不懈努力，江里淘沙，沙里淘金，从千百个复方、单方、古方、验方中找到治疗疟疾的有效物质，并精制成治病救人的好药——青蒿素。成功研制出青蒿素说明这项研究的方向是正确的，科研思路是合理的，理论方法、手段是科学的。提高了中医药的科研水平、推动了中医事业的健康发展，也推进了中国医药卫生事业的发展，使中西医药结合，中医药现代化、科学化，有了空前大发展，起到了很好的示范和推进作用。为中医药未来发展树立了一个良好的榜样。更为全世界几亿疟疾患者研制出新一代安全、有效的创新药，使防疟抗疟工作有了划时代的进展。一、中药青蒿简介青蒿为常用中药，是一年生菊科植物黄花蒿的干燥地上部分。青蒿资源是中国具优势的药材资源。中药青蒿具清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效，在中国有两千多年的沿用历史。中国现有最早的本草学专著——《神农本草经》以草蒿为青蒿之别名，列为下品。中药青蒿为传统清热解暑药，其功用在历代本草中均有记载。如《图经本草》载“青蒿，治骨蒸潮热，古方多单用之”。关于青蒿抗疟的记载，首见于一千多年前东晋葛洪

青蒿素的发现及其获奖启示

青蒿素的发现及其获奖启示摘要：青蒿素的发现被国际社会认为是中国继麻黄素之后的第二大医学贡献，屠呦呦研究员由于在青蒿素的发现中作出重大贡献而获得2011年度美国拉斯克临床医学研究奖。通过对青蒿素的发现过程和化学结构确定的简单介绍谈几点教学思考。关键词：青蒿素化学结构发现过程化学教学天然产物世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2011年的9月23日，我国81岁高龄的女药学家屠呦呦被授予2011年度美国拉斯克临床医学研究奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”站在奖台上的屠呦呦说：“青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。” 1.青蒿素发现与获奖意义 1.1青蒿素的发现青蒿是传统中药，在长沙马王堆汉墓中就有青蒿作为药物的文字记载。青蒿为常用中药，是一年生菊科植物黄花蒿的干燥地上部分。中药青蒿具有清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效，在中国有两千多年的沿用历史。青蒿素又名黄蒿素，是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。20世纪60年代疟原虫对原有的药物产生抗体而使这些药物失效，我国政府临时组织“523”工作组，专门寻找新的抗疟药，但没有找到有效药物。1969年原本处于科研停顿状态的中医研究院应“523”办公室的请求，中途加入了这一研究行列，屠呦呦研究员临危受命，承担抗疟新药研究的重任，终于在1971年成功用乙醚提取出青蒿素。 1.2青蒿素的获奖意义青篙素被国际社会认为是中国继麻黄素之后的第二大医学贡献，其突出贡献是突破了60多年来“抗疟药化学结构不含氮（原子）就无效”的传统医学观念，发现了迥异于以前的新型化学结构，其快速、高效、无抗药性、低毒的特征令全