仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案-zheng
仿制药be试验备案的技术要求
仿制药be试验备案的技术要求药物仿制是指在原研药品（即创新药品）专利期限届满后，其他药企可以依据原药品的临床试验数据和评价研发相同或相似的仿制药品。
仿制药的研发在临床阶段需要完成申报批准的技术评价，其中包括仿制药BE 试验的备案。
下面是关于仿制药BE试验备案的技术要求。
一、BE试验背景仿制药BE试验（即生物等效性试验）是指将仿制药与原药品在体内进行比较，评价其生物等效性。
生物等效性是指仿制药与原药品在体内药物浓度、药动学参数等方面的相似程度。
BE试验的目的是为了证明仿制药与原药品在诊断和临床治疗方面具有相同的疗效和安全性。
二、BE试验设计1.研究对象：试验对象应为具有相同活性成分的原药品与仿制药品。
2.试验类型：BE试验主要包括单剂量交叉设计试验和重复剂量设计试验。
a.单剂量交叉设计试验：在该试验中，参与者随机接受一次给药，然后经过一定时间后，接受另一种药物的一次给药。
b.重复剂量设计试验：在该试验中，参与者连续接受一种药物给予多次给药，通过监测药物浓度和药动学参数来评估仿制药与原药品的生物等效性。
3.试验设计原则：a.试验应满足药物生物利用度测定、药动学参数和药物浓度的比较要求。
b.参与者应符合特定的纳入和排除标准，并签署知情同意书参与试验。
c.试验应在临床试验中心或医疗机构进行，必须由医生或临床研究人员监督。
4.试验指标：a.药物生物利用度：仿制药与原药品的药物吸收速度和程度应在一定范围内。
b. 药动学参数：如Cmax（峰浓度）、AUC（药物在体内的总体暴露）等指标的值应在一定范围内。
c.药物浓度：监测仿制药与原药品在体内的药物浓度，确保在一定时间内浓度的变化趋势和幅度相似。
三、BE试验报告与评估1.BE试验报告：BE试验应编写详尽的试验报告，包括试验设计、纳入排除标准、试验方法、试验结果和数据分析等。
2.BE试验评估：BE试验报告将提交给药品注册部门进行评估。
评估的主要内容包括试验结果、生物等效性评价、药物安全性评价等。
化学仿制药BE备案范围和程序
附件化学药生物等效性试验备案范围和程序一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。
参比制剂应为原研药品。
2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。
参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2.细胞毒类药品；3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。
（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。
（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。
（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。
（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。
（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。
仿制药质量与疗效一致性评价
2012年氯吡格雷仿制药全面替换原研药
专利到期仅一年，原研氯吡格雷销售额下滑96.4%
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中国氯吡格雷原研药居高不下
氯吡格雷销售情况
中国
60% 40%
全球
85%
15%
原研
仿制
原研
仿制
数据来源：中国医学科学院药物研究所、 中国医药工业信息中心、中国食品药品检定研究院
一致性评价保障了仿制药产业的健康发展
美国仿制药产业
2015年，100个处方中88个处方是仿制药， 占比达90%，为政府和雇主节省大量医疗费 用 批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质 量疗效一致， 临床可互换 各州政府实施仿制药“Compulsory Substitution”仿制药一经批准上市，可快 速替代原研药
编号
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
药品名称
厄贝沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 赖诺普利口服常释剂型（无） 替诺福韦二吡呋酯口服常释剂型（无）
氯沙坦口服常释剂型 依那普利口服常释剂型 左乙拉西坦口服常释剂型（无） 伊马替尼口服常释剂型（无） 孟鲁司特钠口服常释剂型
蒙脱石口服散剂 培美曲塞注射液（无） 氟比洛芬酯注射剂（无） 右美托咪定注射液（无）
质量稳定
氯吡格雷仿制药为例
临床等效
- Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2018 Mar;11(3):e004194.
- Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Oct;27(5):441-9.
- Clin Ther. 2010 Aug;32(9):1664-73.
仿制药一致性评价试验备案填报说明
仿制药一致性评价试验备案填报说明2016年10月31日填报须知按照《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）和总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）要求，对已上市的仿制药，需对其质量和疗效进行一致性评价并实行备案管理。
仿制药一致性评价的备案要求包括：1)有参比制剂的，应进行生物等效性（BE）试验备案；2)对于找不到且无法确定参比制剂的，需进行临床有效性试验备案。
本填报说明仅针对仿制药一致性评价试验备案的操作步骤，化学药生物等效性（BE）试验备案操作步骤请参见《化学药生物等效性（BE）试验备案填报说明》。
目录1用户注册 (1)2用户登录 (3)3新建备案 (4)3.1生物等效性（BE）试验 (5)3.1.1承诺书 (6)3.1.2备案信息申请表 (6)3.1.3备案信息表及相关附件 (10)3.1.4生成备案号 (11)3.2临床有效性试验 (12)3.2.1承诺书 (12)3.2.2备案信息申请表 (13)3.2.3备案信息表及相关附件 (16)3.2.4生成备案号 (17)4告知单 (18)4.1生物等效性（BE）试验 (18)4.2临床有效性试验 (19)5中止备案 (20)1用户注册打开网址后，如果用户未注册账号，首先在申请人之窗进行用户注册，操作如下图：图1.1用户注册点击进入注册图1.2注册信息填写在上图1.2中填写用户信息后，点击立即注册。
2用户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户需要进行登录。
登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。
如下图：图2.1普通登录图2.2证书登陆登录成功之后进入个人首页，此页面包含两部分：用户信息、功能模块。
根据药品备案需求选择不同的备份入口。
本文档主要介绍仿制药一致性评价试验备案（面向已上市的化学药）的操作步骤。
图2.3个人首页3新建备案备案前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载《生物等效性（BE）试验备案信息表模板》和《临床有效性试验备案信息表模板》，按模板要求填写，并了解需要准备的相关材料附件。
仿制药质量和疗效一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价百问百答（第2期）仿制药质量与疗效一致性评价办公室2018年4月7日目录参比制剂相关问题 (2)1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定还是对持证商限定？ (2)2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个生产商的，如何确定参比制剂？ (2)3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？ (2)4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？ (2)5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪些？..3标识使用相关问题 (3)1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？ (3)2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？ (3)一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题 (4)1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？ (4)参比制剂相关问题1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定还是对持证商限定？答：2017年8月18日总局公布的《已发布参比制剂有关事宜的说明》中“仅限欧美日企业”限定的是总公司。
2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个生产商的，如何确定参比制剂？答：在已公布的参比制剂（仅限欧美日企业）的说明书中存在多个生产商的，说明书中各生产商的产品可视为等同。
3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？答：缓控释制剂可能涉及不同的释放机理及处方工艺，同一品种可能存在多个参比制剂，一致办在遴选时将仅针对企业已备案或申报的参比制剂，经专家委员会审评通过后发布；若已发布的参比制剂不适合企业产品，企业可再行备案或申报，一致办经调研讨论后，将再次提交专家委员会审核，通过后增补参比制剂。
4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？答：由于原研进口药品与国外上市的原研产品的说明书、处方工艺等可能存在差别，而前者已通过我国药品监管部门审核批准，应优先推荐。
仿制药一致性评价试验备案填报说明
仿制药一致性评价试验备案填报说明2016年10月31日填报须知按照《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）和总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）要求，对已上市的仿制药，需对其质量和疗效进行一致性评价并实行备案管理。
仿制药一致性评价的备案要求包括：1)有参比制剂的，应进行生物等效性（BE）试验备案；2)对于找不到且无法确定参比制剂的，需进行临床有效性试验备案。
本填报说明仅针对仿制药一致性评价试验备案的操作步骤，化学药生物等效性（BE）试验备案操作步骤请参见《化学药生物等效性（BE）试验备案填报说明》。
目录1用户注册 (1)2用户登录 (3)3新建备案 (4)3.1生物等效性（BE）试验 (5)3.1.1承诺书63.1.2备案信息申请表63.1.3备案信息表及相关附件103.1.4生成备案号113.2临床有效性试验 (12)3.2.1承诺书123.2.2备案信息申请表133.2.3备案信息表及相关附件163.2.4生成备案号174告知单 (18)4.1生物等效性（BE）试验 (18)4.2临床有效性试验 (19)5中止备案 (20)1用户注册打开网址后，如果用户未注册账号，首先在申请人之窗进行用户注册，操作如下图：点击进入注册图1.1用户注册图1.2注册信息填写在上图1.2中填写用户信息后，点击立即注册。
2用户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户需要进行登录。
登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。
如下图：图2.1普通登录图2.2证书登陆登录成功之后进入个人首页，此页面包含两部分：用户信息、功能模块。
根据药品备案需求选择不同的备份入口。
本文档主要介绍仿制药一致性评价试验备案（面向已上市的化学药）的操作步骤。
图2.3个人首页3新建备案备案前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载《生物等效性（BE）试验备案信息表模板》和《临床有效性试验备案信息表模板》，按模板要求填写，并了解需要准备的相关材料附件。
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监管总局公告2016年第105号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2016.05.25【实施日期】2016.05.25【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监管总局公告（2016年第105号）关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》，现予发布。
特此公告。
附件：仿制药质量和疗效一致性评价工作程序国家食品药品监管总局2016年5月25日附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（。
国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告(2015年第257号)附件
附件化学药生物等效性试验备案范围和程序一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。
参比制剂应为原研药品。
2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。
参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2.细胞毒类药品；3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。
（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。
（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。
（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。
（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。
（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。