药物制剂技术与设备3灭菌与空气净化技术

六、灭菌验证参数
式中△t——测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为 0.5~1.0 min；
T——每个△t测量被灭菌的温度； T0——参比温度。 例如干热灭菌的参比温度为170℃，杀灭大肠杆菌内毒 素的Z值为54℃，则采用250℃干热灭菌杀灭此内毒素的F值 为750min。
六、灭菌验证参数
（三）F0值
药物制剂技术与设备
目 录
模块一 药物制剂概论 模块二 药物制剂生产基本单元操作 模块三 灭菌与空气净化技术 模块四 制药用水的生产技术 模块五 常规口服固体制剂 模块六 常规灭菌与无菌制剂的生产技术 模块七 液体制剂的生产技术 模块八 其它常用制剂 模块九 药物新剂型 模块十 药物制剂新技术 模块十一 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂生产
在采用湿热灭菌法时，通常以耐湿热的嗜热脂肪芽胞杆 菌为微生物指示菌，参比温度为121 ℃，Z值为10 ℃，此时 计算出的F值即为F0值，即
六、灭菌验证参数
因此F0值即表示在一定灭菌温度（T）下，Z值为10 ℃ 所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10 ℃所产生的灭菌效果 相同时，所相当的灭菌时间，以时间（min）为单位。也就 是说无论温度如何变化，△t 时间内的灭菌效果应相当于 121℃灭菌F0时间的效果，即F0是将各温度下灭菌效果均转化 为121℃灭菌的等效值,因此F0又称为标准灭菌时间（min）， 可作为灭菌过程的比较参数。
六、灭菌验证参数
通过对灭菌过程中微生物死亡动力学的研究，可知杀灭 微生物的速度符合一级动力学过程:
式中N0——原有微生物数； Nt——灭菌t时间残存的微生物数； K——灭菌速度常数。
六、灭菌验证参数
根据D值的意义，当N0=100、Nt=10时，灭菌时间t即为D 值，因此，
六、灭菌验证参数
2.Z值 Z值是表示降低一个lgD值所需升高的温度数，以度（℃） 为单位，即：
除以上方法外， 还包括汽化过氧 化氢或甲醛、丙 二醇、乳酸、过 氧乙酸等化学药 剂的蒸汽熏蒸， 进行操作室内空 气的灭菌。
三、化学灭菌法
（二）化学药液灭菌法
化学药液灭菌法是指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。 常用的有75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%~0.2%新洁尔灭溶 液、2%酚或煤酚皂溶液等。在制药工业主要用于环境、器械、 操作人员的表面消毒灭菌，为其他灭菌法的辅助措施，使用 时要注意浓度不宜过高，以防其化学腐蚀作用。
二、物理灭菌法及其主要设备
1.热压灭菌法 热压灭菌法是指利用压力大于常压的饱和水蒸汽加热灭 菌的方法。该法能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产 中应用最广泛，适用于耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、 金属制品、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等的灭菌，是制备输液 常用和首选的灭菌方法。热压灭菌所需的温度、与温度相当 的压力及时间为115℃（67kPa）30min, 121℃（97kPa） 20min,126℃（139kPa）15min。
二、物理灭菌法及其主要设备
（2）水浴式灭菌柜 水浴式灭菌柜采用湿热蒸汽灭菌，为了防止灭菌物品污 染，它不用锅炉蒸汽直接灭菌，而是用锅炉蒸汽在板式热交 换器内隔式加热内循环的洁净水，洁净水在高温锅炉蒸汽的 加热下成为过热水，在灭菌室内失压的条件下成为过热纯净 的过饱和蒸汽，对灭菌物品进行灭菌。水浴式柜内温度均匀、 升降温快速均衡，使其整个灭菌周期缩短，爆瓶率低、灭菌 效果可靠、成品率高。
能力目标
熟知灭菌岗位操作要求，学会热压灭菌器的 基本操作；根据所学空气净化技术， 说明主要制剂生产的洁净技术要求。
项目一 灭菌技术
主要内容
一、概述 二、物理灭菌法及其主要设备 三、化学灭菌法 四、无菌操作法 五、无菌检查法 六、灭菌验证参数
重点难点内容
重点内容：灭菌与无菌技术和空气净化技术的基 本概念；湿热灭菌技术分类及适用范围；其他灭 菌法及适用范围；
品。
取规定量供试品溶液经薄 膜过滤器过滤后，用灭菌注射 用水冲洗滤器，取出滤膜在培 养基上培养数日，观察结果， 并进行阴性和阳性对照实验。 常用于抗生素等本身具有抑菌 作用的药物制剂的无菌检查。

六、灭菌验证参数
(一）D值与Z值
1. D值 D值是表示在一定温度下，杀灭90%微生物或残存率为 10%时所需的灭菌时间，以时间（min）为单位。
六、灭菌验证参数
其指数形式为：
如设Z=10℃，T1==110℃，T2==121℃，则D2=0.079D1。 即表示110℃灭菌1min与121℃灭菌0.079min，灭菌效果相当。
六、灭菌验证参数
（二）F值
F值是表示在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌 效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同 时，所相当的灭菌时间，以时间为单位。F值常用于干热灭 菌可靠性验证。其数学表达式为：
六、灭菌验证参数
F0值目前仅用于热压灭菌可靠性验证。 为了使F0测定准确，应选择灵敏度高，重现性好，精密 度为0.1℃的热电偶，并对其进行校验
项目二 洁净室与空气净化技术
空气净化是以创造洁净空气为目的空气调节措施，根据 洁净要求和标准，分为工业净化和生物净化，工业净化是指 除去空气中悬浮的尘埃粒子，生物净化是指不仅除去空气中 的尘埃，而且除去细菌等微生物以创造洁净空气的环境，制 药工业、医院手术室、生物实验室等均需生物净化。
二、物理灭菌法及其主要设备
（二）湿通蒸汽进行 灭菌的方法，
该法灭菌效率高，且具有灭菌作用可靠、操作简便、易 于控制等优点，是制剂生产中广泛应用的灭菌方法，但不适 用于对湿热敏感的药物。
湿热灭菌法中，2、3、4的灭菌效果较差， 必要时也可加入适当的抑菌剂。 若加入适当的抑菌剂， 药液经100℃30min可杀灭芽孢，
主要内容
一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定 二、洁净室的空气净化技术及主要设备 三、洁净室气流组织 四、洁净室基本布局及其他净化措施 五、不同剂型的空气洁净度级别要求
重点难点内容
重点内容：常规洁净室与层流洁净室的气流特点 ；药品生产洁净区的空气洁净度划分；空气滤过 的原理、影响因素及滤器的特性和分类。
紫外 线
灭菌 法
利用紫外线 照射杀灭微 生物的方法。 此法适用于 表面灭菌、 无菌室空气 及蒸馏水的 灭菌。
微波 灭菌法
利用微波照射 产生的热杀灭 微生物的方法， 适用于对热压 灭菌不稳定的 药物制剂，尤 其是水性注射 液的灭菌。
二、物理灭菌法及其主要设备
（四）滤过除菌法
滤过除菌法是指经滤过除去活的或死的微生物的方法， 是一种机械除菌方法，所用的机械称为除菌过滤器。此法不 需加热，适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。
难点内容：相关概念的区分；各个灭菌技术的优 缺点；灭菌参数的物理意义；
灭菌法分为物理灭菌法和 化学灭菌法。
一、概述
灭菌和灭菌法
灭菌是指用物理或 化学方法杀灭或除 去物料中所有微生 物的繁殖体和芽孢
的过程
消毒和防腐
无菌和无菌操作法
无菌是指在任一指定 的物体、介质或环境 中不存在任何活的微
生物
消毒：指用物理或化学 方法将病原微生物杀死 的过程；防腐是指用低 温或化学药品防止和抑 制微生物生长繁殖的过
模块三 灭菌与空气净化技术
知识目标
掌握：灭菌与无菌技术和空气净化技术的基本 概念；湿热灭菌技术分类及适用范围； 熟悉：其他灭菌法及适用范围；常规洁净室与 层流洁净室的气流特点；药品生产洁净区的空气 洁净度划分；空气滤过的原理、影响因素及滤器 的特性和分类； 了解：无菌检查方法及灭菌可靠性验证参数；
二、物理灭菌法及其主要设备
水浴式灭菌柜 工作示意图
二、物理灭菌法及其主要设备
2.湿热灭菌的影响因素
1
细菌的种类和数量
2
药物的性质
3
介质的性质
4
蒸汽的性质
二、物理灭菌法及其主要设备
（三）射线灭菌法
辐射 灭菌法
利用γ射线杀 灭微生物的方 法。适用于热 敏物料和制剂 的灭菌，但此 法设备费用高， 对操作人员有 潜在危害。
三、化学灭菌法
（一）气体灭菌法
环氧乙烷 灭菌法
臭氧 灭菌法
其他气体 灭菌法
适用于对热敏感的 固体药物、纸或塑 料包装的药物、塑 料容器、橡胶制品 及注射器等医用器 械的灭菌。
具有广谱高效、 高洁净、无公害 、方便经济等特 点。在医药工业 广泛用于洁净室 环境、物料、工 作服、密闭容器 或管道等灭菌。
难点内容:空气滤过的原理、影响因素及滤器的特 性和分类。
一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区
之间压差要不低于10Pa。一般洁净室温度
（一）洁净室的净化标准
为18~26℃，相对湿度为45%~65%。
洁净室(区）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行 控制的房间（区域）。洁净技术以0.5µm和5.0µm粒子作为划 分洁净等级的标准粒径，我国GMP将药品生产洁净室空气洁 净度分为A、B、C、D四个等级，其中A级为高风险操作区， 采用单向层流操作台维持该区的环境状态，B区指高风险操 作区A级洁净区所处的背景区域，C级和D级指无菌药品生产 中重要程度较低操作步骤的洁净区。
程。
二、物理灭菌法及其主要设备
物理灭菌法是指利用加热、射线、过滤等物理方法杀灭 或除去微生物的方法。包括干热、湿热、射线、过滤等灭菌 法。
二、物理灭菌法及其主要设备
（一）干热灭菌法
1. 火焰灭菌法 一般将需灭菌的器具在火焰中反复灼烧20秒钟以上，或 注入少量乙醇摇匀使其沾满容器内壁，燃烧即可。此法迅速 可靠，简便易行，适用于耐火材质的物品、金属、玻璃及瓷 器等用具的灭菌，不适合药品灭菌。
一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定
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