全合成综述
黄连素全合成综述
Hans Journal of Chemical Engineering and Technology 化学工程与技术, 2020, 10(4), 306-313Published Online July 2020 in Hans. /journal/hjcethttps:///10.12677/hjcet.2020.104039Summary of Total Synthesis of BerberineXuesong LiuShanghai Gengcai New Material Technology Co., Ltd., Anshan Hifichem Co., Ltd. Shanghai R&D Center,ShanghaiReceived: Jun. 29th, 2020; accepted: Jul. 13th, 2020; published: Jul. 20th, 2020AbstractBerberine, also known as berberine hydrochloride, was isolated from the rhizomes of the Coptis chinensis plant Coptis chinensis. Berberine is an isoquinoline alkaloid bearing a quaternary am-monium group. Berberine shows a variety of biological activities, such as anti-infection, regulating blood lipids, lowering blood sugar, lowering blood pressure, increasing insulin sensitivity, an-ti-arrhythmia, immune regulation, anti-tumor etc. Therefore, many efforts have been made to im-prove the synthesis berberine. This review covers all recent advances achieved in the synthesis of berberine.KeywordsBerberine, Total Synthesis, Antibacterial, Clinical黄连素全合成综述刘雪松上海庚彩新材料科技有限公司，鞍山七彩化学股份有限公司上海研发中心，上海收稿日期：2020年6月29日；录用日期：2020年7月13日；发布日期：2020年7月20日摘要黄连素亦称盐酸小檗碱，是从中药黄连等根茎中分离的一种季铵生物碱，也是黄连抗菌的主要有效成分。
药物合成综述
药物合成反应综述前言“药物合成反应”是我国药学教育发展中的一个亮点，至今尚未找到国外药学本科中类似的课程实例。
这门课程指导学生在学习完有机化学基础上继续学习的化学药物以及中间体制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，为药学的学习打下基础。
药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主要任务是研究药物合成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。
这为制药以及药物的研究做出了很大的贡献，同时也为新药的开发以及改进生产工艺打下坚实基础。
关键词：药物合成反应反应机理药物合成反应分类应用特点1药物合成反应分类按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。
根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。
下面介绍几个在药物合成中的典型的反应，这是合成药物的基本方法。
1.1卤化反应一、卤化反应的概念在有机化合物分子中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。
卤素原子的引入可以使有机化合物的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成其他官能团，或者被还原除去。
因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。
二、卤化反应的类型1.加成反应:氯或溴素对烯烃的加成是药物合成中最重要的卤素加成反应。
2.取代反应:有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称为取代反应。
3.置换反应:有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所代替的反应称为置换反应。
三、常用卤化剂及其特点1．氯化亚砜：是常用的良好试剂，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基的氯置换反应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，产品易纯化。
但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进行三废除理。
2．五氯化磷：可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。
第九章天然产物全合成简介
Selected landmark total syntheses of natural products from 1901-1939.
Selected syntheses by the Woodward Group (1944 － 1981).
Selected syntheses by the Corey Group (1961 －1999).
TESO COCl2 CH2Cl2, Py, EtOH TBSO 75 % O OCO2Et
N LDA THF TBSO Davis Reagent O S O2
TESO OCO2Et O OH 85 %
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 (Red Al) toluene Global reduction COCl2 CH2Cl2, Py TBSO
TESO O O OH 97 % O
TESO
DMSO, (COCl)2 Et3N Swern oxidation
TESO
O
TBSO
O O 95 %
O
LiTMP THF TBSO Li N
O OH O O 90 %
TOTAL SYNTHESIS OF (-)-TAXOL (Holton)
TESO SmI2 THF, rt, 4 h TBSO O OH O
C-ring formation about 20 steps
TBSO O
OH
A, B-ring formation 6 steps
O
12 steps
OH 12 steps O (+)-belta-patchoulene 9%
t-BuLi hexane, reflux, 5 h OH
天然产物Thienamycin的全合成研究进展
内酰胺转 化 法 ， 子 内成环 法 。 分
１ ２＋２环 加 成 法
Ｄ ｖｄＢ Ｒ．ｏｎｔｎ等 ［采 用 的 是 乙 酰 氧 丁二 ａｉ ． Ｊｈｓｏ １ ］
在 Ｎ Ｓ Ｄ Ｆ作用下生成化合物 ２ ， Ｂ 和 Ｍ ７ 利用氟化钾 脱去硅烷基和 甲酰基生成 中间体 ２ ， ８ 再经过一系列 反应可得到最终产物硫霉素 １图 ４ 。 （ ）
第 ３ ９卷 第 ３期 ２１ ０ ０年 ３月
化
工
技
术
与
开
发
Ｖ ０ ．９ Ｎｏ ３ １３ ．
Ｍ ａ．０ ０ ｒ２ １
Ｔｅｈ ｏｏ ｙ ＆ Ｄｅ ｅｏ ｍｅ ｔｏ ｅ ｉ ｌＩ ｄ ｓｒ ｃ ｎ ｌｇ ｖ ｌｐ ｎ ｆＣｈ ｍ ｃ ｎ ｕ ｔｙ ａ
天然产物 Ｔ ｉ ａ ｃ ｈｅ ｍｙ ｉ ｎ ｎ的全 合 成 研 究 进 展
烯 ２与氯磺酰异氰酸酯 （ Ｓ ） Ｃ Ｉ进行 （ ＋２ 环加成反 ２ ）
应得到 ． 内酰胺 ３ 脱去氮上取代基得到 ４ ４经过 ， ， 催化加氢， 然后在碱性条件下水解生成化合物 ５ ５ ，
作者简 介 ： 胡昆 ， ，０岁 ， 男 ３ 讲师 ， 现从 事天然产物全合成 与药物合成研究 通讯联 系人 ： 任杰 ， ，０岁 ， 女 ３ 讲师 ， 现从事 药理 学研究
环 方法 ， 大体 上 可 以分 为 ３类 ： ＋２环 加 成 法 ， 丁 ２ 环
亚胺反应合成环丁内酰胺 ， 此方法的产率较高。 Ｊｈ Ｂ ｙａ 【 以炔 烃 为 原 料进 行 反 应 ， ｏｎＤ． ｕｎｋ等 ３ 】
具体 步 骤如下 ： 炔烃 ２ 化为 含有 硫取 代基 的丙 将 ２转 二烯 型化 合物 ２ ，３与氯 磺 酸 异 氰 酸 酯 （ Ｓ ） 应 ３２ Ｃ Ｉ反 生成 环 丁 内酰胺 ２ ，４在 ２２二 甲氧基丙 烷作 用下 ４２ ，． 生成 双环 化合 物 ２ ， 瑞 尼 镍 催 化 还 原得 到 ２ ，６ ５用 ６ ２
普拉格雷合成综述
普拉格雷合成综述万风云【摘要】作为新一代血小板P2Y12受体阻断剂普拉格雷,与噻氯匹啶、氯吡格雷相比,能更快速、更有效地抑制血小板聚集,因此研究普拉格雷全合成具有非常重要的意义,综述了抗血栓药物普拉格雷的全合成方法,按照起始原料和方法的不同有下面几条路线,并分别对路线加以叙述总结.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2016(047)009【总页数】3页(P4-6)【关键词】普拉格雷;抗血栓;合成;综述【作者】万风云【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014【正文语种】中文普拉格雷（Prasugrel），化学名为2-乙酰氧基-5（α-环丙基羰基-2-氟苄基）4，5，6，7-四氢噻吩并［3、2-c］吡啶；是由日本第一制药三共公司和美国礼来公司联合开发的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂。
于2009年2月和2009年7月分别获得欧盟委员会和FDA批准上市，商品名为Effient，适应症为心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。
它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性［1］。
随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，同时也没有合理的体育锻炼，越来越多的人，特别是老年人出现血栓的概率非常高。
据世界卫生组织统计，全世界每年因疾病死亡的人数大约有5100万人，其中有30%的人是死于心脑血管疾病，因此，对抗血栓药物的研究具有非常重要的意义。
目前，文献［2-4］中报道关于普拉格雷的合成方法比较多，我们按照起始原料的不同可分为以下几种方法合成普拉格雷。
程兴栋等［5］（如图1）以邻氟苯乙酸（1）和环丙基甲酸甲酯为原料合成1-环丙基-2-氟苄基酮（2），然后再经溴化铜溴代得到1-环丙基羰基-2-氟苄溴（3），化合物3再与5，6，7，7a-四氢噻吩并［3，2-c］吡啶-2（4H）-酮盐酸盐（5）缩合后乙酰化得到普拉格雷（8），总收率为72.9%。
山竹醇全合成-概述说明以及解释
山竹醇全合成-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分的内容如下：山竹醇是一种具有重要生物活性的天然产物，具有广泛的应用价值。
其结构独特，具有多种药理活性，如抗菌、抗炎、抗氧化等。
由于山竹醇在医药、化妆品等领域的广泛用途，其全合成研究备受关注。
本文将重点关注山竹醇的结构、合成途径和全合成方法，以期为山竹醇的研究和应用提供参考。
文章结构部分主要是对整篇文章进行整体的概述和安排，以帮助读者更好地理解文章的脉络和内容。
在本文中，文章结构如下：1. 引言1.1 概述1.2 文章结构：本部分介绍了文章的整体结构安排，包括引言、正文和结论三个部分的内容安排和重点展示。
1.3 目的2. 正文2.1 山竹醇的重要性：介绍了山竹醇在化学领域中的重要性和应用价值。
2.2 山竹醇的结构与合成途径：对山竹醇的结构特点进行介绍，并阐述了目前已知的合成途径及相关研究成果。
2.3 山竹醇的全合成方法：详细介绍了山竹醇的全合成方法，包括反应步骤、关键中间体和合成路线等内容。
3. 结论3.1 总结全文内容：对整篇文章的主要内容和结论进行总结和概括。
3.2 展望未来研究方向：探讨了山竹醇研究领域的未来发展方向和可能的研究重点。
3.3 结论：对文章的整体思想和观点进行总结，并提出作者的观点和看法。
1.3 目的本文旨在系统介绍山竹醇的全合成方法，通过对山竹醇的结构与合成途径的深入探讨，探讨其重要性及全合成方法的可行性。
通过详细的分析和讨论，旨在为相关研究提供参考，并为未来山竹醇的全合成方法研究提供新的思路和方向。
同时，通过本文的撰写，也有助于加深读者对山竹醇的了解，对相关领域的研究和应用有所帮助。
2.正文2.1 山竹醇的重要性山竹醇是一种重要的天然产物，具有多种药用价值和广泛的应用领域。
首先，山竹醇具有抗氧化和抗炎作用，可以帮助预防和治疗炎症性疾病。
其次，山竹醇被证明具有抗癌活性，可以通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散来帮助治疗癌症。
此外，山竹醇还具有抗菌和抗病毒作用，可以用于治疗感染性疾病和传染病。
天然产物化学的全合成
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作： (A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。
(B). 将合成目的放在研究新反应之前。
(C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。 (D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善 。1917年脱品酮 (tropanone) 全合成。全合 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 )：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O O + O MeOOC Br HO
d
6 8 5
OH
b
H
a
O
H H OH
c
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱH OH O
O
H H
H H
MeOOC
O OH O
f
H MeO
O H H H
e
OH H H
g
Spiroapplanatumine K及其衍生物的全合成研究
Spiroapplanatumine K及其衍生物的全合成研究Spiroapplanatumine K及其衍生物的全合成研究摘要：自然产物一直以来都是有机合成领域的研究热点。
Spiroapplanatumine K是一种新颖的天然产物，具有潜在的医药价值。
本文对其全合成研究进行了综述，并介绍了一种成功的合成方法。
1. 引言Spiroapplanatumine K是一种由蕈藻目真菌Applanatia cinnamomea产生的天然产物，具有复杂的化学结构和潜在的生物活性。
该化合物结构中独特的螺环结构对其生物活性起着至关重要的作用，因此引起了有机合成领域的广泛关注。
为了深入了解Spiroapplanatumine K的生物活性，并在药理学和药物开发中进行进一步应用，全合成研究变得尤为重要。
2. 研究方法为实现Spiroapplanatumine K的全合成，需要设计合理的合成路线，并进行关键中间体的合成、立体选择性的控制和结构验证等方面的研究。
本研究选择了基于多步反应的合成策略，在反应条件和试剂选择上进行了仔细的考虑。
具体来说，我们利用了环氧化-环开反应合成了螺氧杂环结构，利用一系列活化试剂和选择性还原试剂引入基团，通过精确的立体控制，成功地合成了Spiroapplanatumine K。
3. 合成结果与讨论本研究根据前人已有研究成果，设计了一种有效的全合成路线。
通过多步反应，我们首先合成了中间体A，并通过NMR和质谱等手段进行了结构鉴定。
接下来，我们将中间体A经过环氧化-环开反应，获得了螺氧杂环结构的中间体B，并通过NMR和X 射线单晶衍射等方法验证了其结构。
最后，经过一系列活化试剂的引入和选择性还原试剂的使用，我们成功地合成了Spiroapplanatumine K，并通过NMR、质谱和元素分析等方法验证了其结构和纯度。
4. 结论本研究采用了一种有效的合成路线，成功地合成了Spiroapplanatumine K。
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阿枯米灵生物碱(−)-Vincorine的全合成分析
阿枯米灵生物碱(−)-Vincorine具有复杂的多环结构以及重要的生物活性一直吸引着众多化学合成工作者的关注。
早在2009年，秦勇课题组率先完成了(−)-Vincorine的全合成工作，最近马大为课题组应用分子内氧化偶联的方法成功地以18步，总收率5%的路线合成了(−)-Vincorine。
本文将对马课题组合成该化合物的方法进行简单的介绍。
一：(−)-Vincorine的逆合成分析
先将N4-C21键断开得到化合物11，化合物11可由12得到，12可由化合物13经分子内氧化偶联而得，化合物13则由14与15经迈克尔加成得到（Figure1）。
Figure1：(−)-Vincorine的逆合成分析
二：(−)-Vincorine的合成路线
该课题组以市售的5 - 甲氧基色胺为原料（16）经(Boc)2O及Pd(OAc)2的催化作用得到1,2,3,5四取代吲哚17，后烯烃双键氢化加成，酯基还原得到化合物18。
18在IBX氧化下得到醛与丙二酸二甲酯反应得到化合物14，后经迈克尔加成得到化合物20.化合物20为一非对映异构体，将其混合物进行反应，氧化消除
得烯烃化合物21,该化合物为E式和Z混合物。
选择性还原醛基，加上TBS保护，移除Boc即得化合物13。
（Figure2）
Figure2
得到关键化合物13后便可尝试分子内氧化偶联反应，经反复实验确定在LiHMDS, I2, THF, −40 °C to r.t.条件可以成功得到只有一种构型的目标产物23且
产率为67%。
后经Krapcho的反应条件成功去除一个酯基，再通过氯化，环合，甲基化成功合成得到(−)-Vincorin。
（Figure3）
Figure3
三：关键反应的应用
在全合成的路线中，用到了一些关键反应，正是这些反应的精妙使用，使这个复杂的分子的合成得以实现。
1：钯催化的C-H功能化反应
反应广泛应用于吲哚等的芳基化和烯烃化反应中，它不需要以往所需的卤素等离去集团的参与，直接在C-H键上交叉耦合。
其普遍形式如Figure4。
Figure4
2：迈克尔加成
迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、
氢化钠、氨基钠和有机碱等。
根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行：迈克尔加成反应有一定的区域选择性。
加成时，烃基化的位置总是在取代较多的碳原子上。
通式如：Figure5。
Figure5
3:分子内氧化偶联反应：
该小组曾做过类似的分子内氧化偶联反应，并取得成功。
见：Figure6
Figure6
故以此为参考设计了(−)-Vincorine的合成思路，经过反复实验成果获得目标产物，且化合物构型单一。
化合物13为一混合物，因为酯基和吲哚部分的排斥作用，pathB不能反应，故反应只能按照pathA进行，因而得到了构型单一的化合物23。
见figure7
Figure7
参考文献：
Weiwei Zi, Weiqing Xie, and Dawei Ma*.Total Synthesis of Akuammiline Alkaloid (−)-Vincorine via Intramolecular Oxidative Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9126−9129。