染色体缺失综合征的诊断及产前诊断
18q_缺失综合征产前诊断方法
第 44卷第4期2023 年7月Vol.44 No.4July 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）18q缺失综合征产前诊断方法马莉1，李蕾2，吴红1，刘永明1，杨新1（1. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院检验中心，山东烟台 264000； 2. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院产科，山东烟台 264000）摘要：【目的】 探讨18q缺失综合征的产前诊断方法，提高对无创产前筛查（NIPT）技术在18q缺失综合征产前诊断中应用价值的认识。
【方法】 本研究通过对孕妇进行血清学筛查、超声影像学检查、羊水核型分析及亲本外周血染色体核型分析等传统检查手段以及NIPT检查、染色体微阵列芯片检测（CMA）、流产组织基因组拷贝数变异测序（CNV-Seq）检测等分子生物学技术来诊断18q缺失综合征，并根据检查结果进行遗传咨询。
【结果】 该病例NIPT结果提示18号染色体24 Mb片段缺失，经过羊水核型分析及CMA检测证实，该片段包含BCL2在内的17个基因的缺失变异，均与18q缺失综合征相关。
结合超声影像学检查，确诊为18q缺失综合征。
结合亲本外周血染色体核型分析结果，该变异为新发突变。
【结论】 介入性产前诊断技术是诊断18q缺失综合征的重要标准。
NIPT技术作为中孕期的一项重要筛查，可以在超声影像学未见异常的情况下，早期提示染色体片段缺失的可能性，降低时间及经济成本。
关键词：18q缺失综合征；无创产前筛查；遗传咨询中图分类号：R72 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）04-0677-07DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20230421.001Prenatal Diagnosis of 18q Deletion SyndromeMA Li1， LI Lei2， WU Hong1， LIU Yong-ming1， YANG Xin1（1. Center for Laboratory Diagnosis， Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Medical College of Qingdao University，Yantai 264000， China； 2. Obstetrics Department， Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Medical College of QingdaoUniversity， Yantai 264000， China）Correspondence to： YANG Xin； E-mail：******************Abstract：【Objective】 To explore the prenatal diagnostic methods of 18q deletion syndrome and improve understand⁃ing on the value of non-invasive prenatal testing （NIPT） in prenatal diagnosis of 18q deletion syndrome.【Methods】 18q de⁃letion syndrome was detected by conventional methods such as serological screening，ultrasonic imaging examination，chromosome karyotype analyses of both amniotic fluid cells and parental peripheral blood， and molecular biological tech⁃niques including NIPT， chromosomal microarray analysis （CMA） and copy number variation sequencing （CNV-Seq）. Ge⁃netic counseling was conducted based on these examination results.【Results】 NIPT identified a 24 MB deletion on the chro⁃mosome 18 which contained 17 genes including BCL2 by karyotype analysis of amniotic fluid cells and CMA. Further ultra⁃sonic imaging examination confirmed the diagnosis of 18q deletion syndrome and karyotype analysis of parental peripheral blood revealed a de novo deletion mutation.【Conclusions】 Interventional prenatal diagnosis is an integral standard for the diagnosis of 18q deletion syndrome. NIPT， as an important screening test in middle pregnancy， can indicate the early pos⁃sible chromosome segment deletion and reduce the time and economic cost when no abnormality is found in ultrasonic imaging.Key words：18q deletion syndrome； non-invasive prenatal testing （NIPT）； genetic counseling［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（4）：677-683］·临床研究·收稿日期：2022-12-21基金项目：烟台科技计划项目（2019YD004）作者简介：马莉，研究方向：分子生物学诊断，E-mail：***************；杨新，通信作者，副主任技师，E-mail：******************第44卷中山大学学报（医学科学版）18q缺失综合征是一种由18号染色体长臂节段缺失引起的疾病，由De Grouchy于1964年首次报道［1］。
21- 三 体 综 合 征
法是在胎动时区别，胎动时颈背部皮肤随胎动而动，而羊膜无此
表现；测量时应至少重复测量 3次并记录最大值；当颈部被脐带 围绕时，测量脐带上与脐带下的 NT厚度，并取平均值。
正常胎儿 NT厚度的第 99百分位数可达 3.5 mm，而 21-三体胎儿的 NT厚度与正常值非常接近，约 3. 4 mm， 故对于 NT厚度在临界值 2. 5～ 3. 5 mm之间的胎儿，应 NT超声筛查指标
仔细检查有无合并结构畸形，若无结构畸形，应联合其
他各项筛查指标，加强随访，必要时行侵入性检查。
无创DNA检测技术
方法 ：因 胎儿无 创 Ｄ ＮＡ 产 前检测 提示 高 风 险的 １ ５ ６ 例孕妇行常 规羊膜腔 穿 刺 术 ， 经羊 水细胞培 养 、 制 片 及Ｇ 带 分析 ， 并提示 常染 色体 微重 复 （ 缺 失 ） 的 孕妇进行微阵 列 比 较基因 组 杂 交技术 （ Ａ ｒ ｒ ａ ｙ－Ｃ ＧＨ ） 检查分析 。 结 果 在１ ５ ６ 例 羊 水细胞 染 色体 核型 中 ， １ １ ８ 例 见 明 显异常 ， ３ ５ 例 未见明 显 异常 ，１ 例 为 ２ １－三体 的 低嵌合 体 ， ２ 例 为 多 态 性染 色 体核 型 ； 在 异常核型 中 ， 主要 以 ２ １－三体综 合征为 主 ， 占 异 常 核型 的 ７ ３ ． ７ ３ ％（ ８ ７ ／ １ １ ８ ） ， 其次是１ ８－三体综合征， 占 １ ８ ． ６ ４ ％ （ ２ ２ ／ １ １ ８ ） 。 通过羊水细胞 染 色 体核 型 分析验证 ， １ １ 例 提示 １ ３－三体 综合征高 风 险 中 ， 染 色 体核型 分析有２ 例 为 １ ３－ 三体 ， 检 出 率１ ８ ． １ Ｗ （ ２ ／ １ １ ） ； ２ ６ 例提示１ ８－三体综合征 高 风险中 ， 染 色体核型 分析有 ２ ３例 见明 显异常 ， 检出 率６ ３ ． ８ ９ ％ （ ２ ３ ／ ２ ６ ） ， ２ ２ 例 为 １ ８－三体 ， 其中 １ 例 为 ２ １－三体 ； ９ ６ 例 提示 ２ １－三体 综合征 高风 险中 ， 染色体核 型分析有 ８ ６ 例 为 ２ １－三体 ， 检 出率 ８ ９ ． ５ ８ ％ （ ８ ６ ／ ９ ６ ） ； １ ７ 例提示性染 色体异 常中 ， 染 色体核型 分析有６ 例 见明 显异常 ，检 出 率 ３ ５ ． ２ ９ ％ （ ６ ／ １ ７ ） ， 为 特 纳 综合征和 ４ ７ ， Ｘ ＸＹ ； ６ 例提示 常 染 色体微重复 （缺失 ） 中 ，仅１例 见明 显异常 ， 检 出 率１ ６ ． ６ ７ ％（ １ ／ ６ ） ， 其 它 ５ 例 未见 明 显 的 染 色体核型 异 常， 而 这６ 例 提示的 常染 色体微重复 （ 缺失 ） 都经过Ａ ｒ ｒ ａｙ－Ｃ ＧＨ 检测 ， 检测 出 了提示 ４ 号 和９ 号 染 色 体微重 复的 两 例是异常， 即 染 色体微重 复 。 结 论 通过羊 水细胞染 色体核型 分析 了 １５ ６ 例 无创 ＤＮ Ａ产 前检测技术提示 高 风 险的孕妇 ， 胎儿 以 ２ １－三体 综合 征 为主 ， 其 次是 １ ８－三体 综合征。 在 无创 Ｄ ＮＡ 产 前检测 技术提示的 高 风 险中 ，２ １－三体 综合征 高 风 险的 准确 性最 高 ， 达到 ８ ９ ． ５ ８ ％ ，而 １ ３－三体综 合征 高 风 险和 常 染 色体微重复 （ 缺 失 ） 的 准确 性都较低。 所以 ， 在临床产 前检查工 作 中 ， 无创 ＤＮ Ａ产 前检测 技术只 能作为 高精度的 筛 查 技术应 用 ， 暂时还 不 能作为 临床 的诊断 技术。
胎儿染色体核型检测及产前诊断指征分析
案例分析·143·胎儿染色体核型检测及产前诊断指征分析史向荣 魏 波 张慧萍（通讯作者）宁夏医科大学总医院产前诊断中心 宁夏 750000【摘要】目的：分析产前筛查高危孕妇的胎儿染色体核型检测和产前诊断指征分析。
方法：选取2014年1月-2015年12月在医院进行产前筛查高危风险的1054例孕妇作为研究对象，进行羊水穿刺或者脐静脉血穿刺，经细胞培养和染色体制片，并进行产后分析。
结果：1054例孕妇在产前诊断中，检测染色体结果异常的孕妇有19例，染色体多态性检出率为6.250%，产前诊断唐氏血清学筛查、B 超检查等高危因素。
结论：产前诊断主要是原因是唐氏筛查高风险，异常核型中主要是21-三体，产前B 超和染色体核型分析检测非常重要。
【关键词】染色体核型检测；产前诊断；羊水穿刺；脐静脉血穿刺；产前诊断指征胎儿染色体异常的发病率较高，是新生儿缺陷的主要原因之一[1]。
对于胎儿染色体疾病目前没有很好的治疗方法，均是根据产前诊断结果选择终止妊娠[2]。
本次研究选取2014年1月-2015年12月在医院进行产前筛查高危风险的1054例孕妇作为研究对象，分析产前筛查高危孕妇的胎儿染色体核型检测和产前诊断指征分析，现报道如下。
1．资料与方法1.1 临床资料：选取2014年1月-2015年12月在医院进行产前筛查高危风险的1054例孕妇作为研究对象，高危孕妇均同意进行脐静脉穿刺取血或是进行羊膜腔穿刺，入选孕妇对本次研究知情且均已签署知情同意书，均在脐静脉穿刺和羊膜腔穿刺前进行遗传学咨询，且同意随访妊娠结局。
1.2 方法：对孕15~20周的孕中期孕妇，采集孕妇的血清，应用荧光免疫分辨法检测甲胎蛋白（AFP ）、血绒毛膜促性腺激素（β-HCG ）和游离雌三醇（uE 3），统计筛查软件计算胎儿出现18-三体、21-三体以及神经管缺陷（NTD ）的风险值。
对孕18~24周的孕妇，在超声引导下进行羊膜穿刺术，取20~30ml 羊水，并接种到培养瓶中，置于37℃恒温培养箱中静置培养，将细胞收集，并制作染色体片，进行染色体G 显带，并进行计数分析[3]。
15q11.2-q15.1微缺失产前诊断及遗传学分析
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２１年第１３卷第４期１５ｑ１１．２ ｑ１５．１微缺失产前诊断及遗传学分析郑来萍 郭莉 任丛勉 钟银环 王挺 （广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 ５１１４４２）【摘要】 目的 通过细胞遗传学及分子细胞遗传学为１例发育异常胎儿进行产前诊断，为遗传咨询提供依据。
方法 对胎儿及其父母进行高分辨Ｇ显带染色体分析和染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）。
结果 脐血Ｇ显带核型结果４６，ＸＮ，ｄｅｌ（１５）（ｑ１１．２ｑ１５．１）ｄｎ；ＣＭＡ检测到１５ｑ１１．２ｑ１５．１存约６．０Ｍｂ缺失，缺失区域涉及Ａｎｇｅｌｍａｎ综合征（Ａｎｇｅｌｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＳ）、Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征（Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＷＳ）区域和１５ｑ１３．３缺失综合征区域。
胎儿父母检测结果均未见异常。
结论 明确胎儿１５ｑ１１．２ ｑ１５．１区域发生缺失为新发异常。
１５ｑ１１．２ ｑ１５．１缺失综合征存在不完全外显及表现度差异，如果超声筛查提示胎儿发育异常，建议进一步产前诊断进行胎儿染色体核型及ＣＭＡ检测。
【关键词】 １５ｑ１１．２ｑ１５．１缺失；产前诊断；遗传学分析；遗传咨询【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２１．０４．００８基金项目：２０２１年度广东省中医药局科研项目（２０２１２０２４） 通信作者：王挺，Ｅ ｍａｉｌ：ｋｅｖｉｎｗｔｗｔ＠１６３．ｃｏｍ，１３７６０８３９４５０犘狉犲狀犪狋犪犾犱犻犪犵狀狅狊犻狊犪狀犱犵犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳１５狇１１．２ 狇１５．１犿犻犮狉狅犱犲犾犲狋犻狅狀犣犺犲狀犵犔犪犻狆犻狀犵，犌狌狅犔犻，犚犲狀犆狅狀犵犿犻犪狀，犣犺狅狀犵犢犻狀犺狌犪狀，犠犪狀犵犜犻狀犵 犕犲犱犻犮犪犾犌犲狀犲狋犻犮犆犲狀狋犲狉，犌狌犪狀犵犱狅狀犵犠狅犿犲狀犪狀犱犆犺犻犾犱狉犲狀犎狅狊狆犻狋犪犾，犌狌犪狀犵狕犺狅狌５１１４００，犌狌犪狀犵犱狅狀犵，犆犺犻狀犪犆狅狉狉犲狊狆狅狀犱犻狀犵犪狌狋犺狅狉：犠犪狀犵犜犻狀犵，犈 犿犪犻犾：犽犲狏犻狀狑狋狑狋＠１６３．犮狅犿【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｈｒｏｕｇｈｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｗａｓｍａｄｅｆｏｒｏｎｅｃａｓｅｏｆｆｅｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄｔｈｅｂａｓｉｓｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ．犕犲狋犺狅犱狊 ＨｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎＧ ｂａｎｄｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎｔｈｅｆｅｔｕｓａｎｄｉｔｓｐａｒｅｎｔｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｔｈｅｋａｒｙｏｔｙｐｅｏｆｔｈｅｆｅｔａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｗａｓ４６，ＸＮ，ｄｅｌ（１５）（ｑ１１．２ｑ１５．１）ｄｎ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＣＭＡｓｈｏｗｅｄ６．０Ｍｂｄｅｌｅｔｉｏｎｓｉｎ１５ｑ１１．２ｑ１５．１，ｗｈｉｃｈｉｎｖｏｌｖｅｄＡｎｇｅｌｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＳ），Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＷＳ）ａｎｄ１５ｑ１３．３ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＴｈｅｐａｒｅｎｔｓｏｆｔｈｅｆｅｔｕｓｓｈｏｗｅｄｎｏａｂｎｏｒｍａｌｒｅｓｕｌｔｓｉｎｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎｄＣＭＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 Ｔｈｅｄｅｌｅｔｉｏｎｓｉｎ１５ｑ１１．２ ｑ１５．１ｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓａｎｏｖｅｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ．１５ｑ１１．２ ｑ１５．１ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｈａｓｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｐｅｎｅｔｒａｎｃｅａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ．Ｉｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｅｓｆｅｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ，ｆｕｒｔｈｅｒｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎｄＣＭＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｒｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 １５ｑ１１．２ｑ１５．１ｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎ；Ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ；ｇｅｎｅｔｉｃＣｏｕｎｓｅｌｉｎｇ １５ｑ１１ ｑ１３是１５号染色体基因组中最不稳定的区域之一，断裂点在ＢＰ１与ＢＰ５之间是比较常见，可通过介导非等位基因同源重组，从而导致１５号染色体微小缺失或重复。
胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准——中孕期母血清学产前筛查
胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准——中孕期母血清学产前筛查１范围WS322的本部分规定了中孕期母血清学产前筛查的工作程序、知情同意书、筛查资料和标本的采集、实验室检测、结果的告知及对高风险孕妇的处理和追踪随访等要求。
本部分适用于对分娩时年龄在35岁以下的中孕期孕妇进行胎儿常见染色体异常（唐氏综合征与18—三体综合征）和开放性神经管缺陷的血清学产前筛查。
２规范性引用文件下列文件对于本标准的应用是必不可少的。
凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
WS／T247甲型胎儿球蛋白检测产前监测和开放性神经管缺损诊断准则WS／T250临床实验室质量保证的要求。
３术语和定义下列术语和定义适用于本文件。
3.1常见胎儿染色体异常染色体疾病是导致新生儿出生缺陷最多见的一类遗传性疾病。
染色体病约有近400种，其中常见的有60多种，主要的染色体异常为21—三体（唐氏综合征）、18—三体综合征和13—三体综合征以及性染色体的异常，其次为染色体结构的异常。
3.2开放性神经管缺陷孕4周左右胚胎神经管未闭合导致，依据缺陷的部位和严重程度而临床表现不同，开放性神经管缺陷包括无脑儿和开放性脊柱裂，前者为致命性的，可导致流产、死胎或死产，后者可出现瘫痪，二便失禁等症状。
3.3中孕期孕13～20＋６周，中孕期筛查时限通常指孕15～20＋６周。
3.4产前筛查通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。
3.5中孕期母血清学产前筛查通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素、血清人绒毛膜促性腺激素游离p亚基、抑制素Ａ和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿罹患唐氏综合征、18三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。
４产前筛查工作程序产前筛查工作应由经过专门培训的并已经取得产前筛查资质的医疗保健机构和医务人员承担。
染色体缺失综合征的诊断及产前诊断
临床表现
❖ 在出生前，PWS胎儿即可表现出胎动减少；PWS新生儿可出现张力减退， 反射减弱，吸吮反应弱，吞咽困难，及外生殖器发育不全，1岁内手脚发 育在正常；患者在1岁到1岁半后出现无法控制的过量饮食、向心性肥胖， 但同时伴有生长发育迟缓和智力发育迟缓、特征性面容（窄长脸，杏仁 眼，斜眼，大下巴）和肌肉张力减弱引起的模仿能力降低；6岁后，患者 可出现体痒，抓后留痕，腹部出现嗅纹，嘴角含稠的唾液，对疼痛不敏 感；青春期后因糖摄入过多引发饮食性糖尿病，青春期发育差，大多数 患者25-30岁以后死于糖尿病和心肌衰竭。
临床表现
❖ 心血管畸形主要表现为弹力蛋白动脉病，主要累及大动脉如主动脉弓、 升主动脉、降主动脉、腹主动脉等，最常见且最有临床意义的为主动脉 瓣上狭窄，见于75%的病人；结缔组织异常表现为声音嘶哑，腹股沟疝、 脐疝、肠/膀胱憩室瘤、直肠脱垂、关节活动受限、皮肤松弛等；内分泌 异常表现为婴儿特发性高钙血症、尿钙过多、甲状腺功能减退、青春期 提早，成人可有糖尿病和亚临床甲状腺机能减退；大多数病人可出现轻 度到重度的精神发育迟缓，智商均值为56；行为异常主要表现为（对陌 生人）过分热情、注意力缺陷、广泛性焦虑和缺乏社会判断能力等；临 床表现的严重程度与患者缺失染色体片断的大小呈正相关。
诊断与产前诊断
❖ 临床诊断主要依据其临床表现如特征性的面容，生长发育、 智力发育迟缓、癫痫发作以及全身各组织器官的畸形等，可 行脑电图、X线（胸廓、脊柱）、心脏B超等检查明确。 FISH技术可有效检出WHSCR1和WHSCR2微缺失的患者。对 患者的父母应行FISH检查明确是否易位携带者，如再次生育 应行产前诊断。
治疗与预后
❖ 本病无根治手段，主要采取对症治疗；散发型患者 平均年龄34岁，遗传型患者平均年龄18岁，约21% 的患儿在出生两年内死亡，死因主要为先天性心脏 病、下呼吸道感染等。
产前诊断
产前诊断：一、产前诊断概念产前诊断又称宫内诊断，是对胚胎或胎儿在出生前应用各种先进的检测手段，影像学，生化学、细胞遗传学及分子生物学技术，了解胎儿在宫内的发育情况，如胎儿有无畸形，分析胎儿染色体核型，检测胎儿的生化检查项目和基因等，对胎儿先天性和遗传性疾病作出诊断，为胎儿宫内治疗及选择性流产创造条件。
二、产前诊断适应症：①年龄≥35岁的高龄孕妇；②有习惯性流产、死胎史；③妊娠早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质；④羊水过多或过少；⑤有分娩过先天性严重缺陷的婴儿；⑥夫妇之一为先天性疾病或遗传性疾病，或有遗传病家族史；⑦胎儿发育异常或胎儿畸形可能三、.产前诊断的方法主要方法有三种：1、胎儿结构检查：B超、X射线检查、胎儿镜、核磁共振等仪器检查胎儿结构是否存在畸形；2、染色体核型分析：通过羊水、绒毛、胎儿细胞培养检测胎儿染色体疾病3、基因检测：胎儿DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应技术、原位荧光杂交技术，诊断胎儿基因疾病4、检测基因产物：利用羊水，羊水细胞，绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物捡测，诊断胎儿神经管缺陷，先天性代谢性疾病。
四、产前诊断的疾病染色体异常、型连锁性疾病、遗传代谢性疾病、先天性结构畸形。
五、产前筛查1、概念：对胎儿的遗传筛查又称产前筛查。
唐氏综合症妊娠早期筛查包括：血清β-HCG、妊娠相关蛋白A测定和超声检查；妊娠中晚期筛查指标有：血清AFP、HCG和游离E3。
神经管畸形主要筛查：孕妇血清AFP和超声检查。
2、筛查时间及项目：（1）孕早期（9周－13周）筛查：PAP-A（妊娠相关血清蛋白-A）、F－β－HCG（β－促绒毛膜性激素）、NT（胎儿颈项皮肤厚度）；病原体检测巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒U型。
（2）孕中期（15周－20周）筛查：AFP（甲胎蛋白）、Fβ－HCG（β－促绒毛膜性激素）、UE3（游离雌三醇）、病原体检测解脲支原体、沙眼衣原体、乙型肝炎、丙型肝炎、乳头瘤病毒、爱滋病病毒等。
应用CMA产前诊断10q23缺失综合征1例
·病例报道·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１８年第１０卷第３期应用ＣＭＡ产前诊断１０ｑ２３缺失综合征１例罗晓辉１ 杜娜２ 胡蓉１ 卢建１ 李怡１ 黄伟伟１（１．广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 ５１００８０；２．广东省妇幼保健院新生儿科，广东广州 ５１００８０）【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ｂ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０１８．０３．０１２ 通讯作者：黄伟伟，Ｅ ｍａｉｌ：２５４１２９５２９＠ｑｑ．ｃｏｍ １０ｑ２３缺失综合征（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０ｑ２３ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）是一种罕见的染色体微缺失综合征，缺失区域包含犅犕犘犚１犃、犖犌犚３、犌犚犐犇１等致病基因。
１０ｑ２３缺失综合征表型复杂多样，表型可为发育迟缓、语言发育迟缓，特殊面容（眼距宽、低位耳等），有少许患者可见心脏、手脚等先天畸形［１］。
染色体异常是导致新生儿出生缺陷的关键因素。
１０ｑ２３微缺失综合征的产前诊断目前报道较少，本文对１例１０ｑ２３缺失综合征的病例进行产前诊断及遗传学分析，现将该病例报道如下。
１ 资料与方法１．１ 一般资料 孕妇，３２岁，Ｇ４Ｐ１Ａ２，因“停经１７＋周，超声发现胎儿ＮＴ增厚（３．３ｍｍ）”来本科室就诊，孕妇孕期顺利，无特殊不适。
无抽烟、嗜酒史，无胎儿畸形家族史，２０１８年１月３日孕妇超声提示：宫内妊娠，单活胎，胎儿ＮＴ增厚。
１．２ 方法 １．２．１ 标本采集 该孕妇接受检测前的遗传咨询并签署同意书，根据孕周行羊膜腔穿刺，在Ｂ超探头引导下行羊膜腔穿刺术抽取羊水３０ｍｌ进行培养以及染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）。
１．２．２ ＣＭＡ检测 采用美国Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｃ公司提供的高分辨全基因组ＣｙｔｏＳｃａｎ７５０Ｋ芯片，实验操作严格按照Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｃ公司提供的操作流程。
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遗传特点
❖ 本病87%的患者为新发，13%为家族性遗传。 ❖ 在新发患者中，发生缺失的染色体85%为父源染色
体；家族性遗传者为常染色体显性遗传，父或母为4 号染色体平衡易位携带者，其中父亲占33%，母亲 占67%。
分子遗传学
❖ 目 前 已 在 4p16.3 上 定 位 了 两 个 WHS 关 键 区 ： WHSCR1 和 WHSCR2 ， 两 个 关 键 区 的 总 长 度 约 为 0.9Mb 。 其 上 有 WHSC1 、 WHSC2 、 LETM1 、 FGFR3等多个基因被认为与WHS发病有关。
猫叫综合征
❖ 猫叫综合征(cri du chat syndrome，CDCS) 是由于5号 染色体短臂部分缺失引起的一种遗传性综合征，主 要表现为出生后尖锐的、猫叫样哭声，智力低下和 异常面容。本病在新生儿中的发病率为1/45000，在 严重智力障碍、精神发育不良的患者中（IQ<20） 发病率为3/20000，88%的患者为散发。
床表现
❖ CDCS临床上最具显著特征和诊断意义的是出生后尖锐的、 猫叫样哭声，该哭声随年龄增长逐渐变得不典型；大部分患 者有严重的智力低下和多动症，注意力不能集中，均可通过 训练得到改善；患者头面部特征表现为小头畸形，圆脸，眼 距过宽，小颌，内眦赘皮，耳位低等，但是随着年龄增长患 者的这些头面部表型趋向正常化，小头畸形随个体发育而消 失，圆脸发育为长脸，嘴唇变厚，口难闭合，鼻梁变宽，呈 衰老面容。非免疫性胎儿水肿、超声检查发现胎儿脑室扩大、 母体血清hCG升高均提示CDCS可能，在产前检查时应密切 关注这些特征。
治疗与预后
❖ 本病无根治手段，主要采取对症治疗；散发型患者 平均年龄34岁，遗传型患者平均年龄18岁，约21% 的患儿在出生两年内死亡，死因主要为先天性心脏 病、下呼吸道感染等。
❖ 患儿女，生后1小时。系第1胎第1产，43+1周，因宫内窘迫剖宫产分 娩。羊水Ⅲ度污染，脐带、胎盘无异常。生后Apgar评分1与5分钟为3与 7分。出生体重2 000 g。父母身体健康，非近亲结婚，无药物、毒物及 放射线接触史。体检：身长47 cm，小头(头围29 cm)，胸围26 cm，腹 围23 cm。反应差，哭声低弱，头颅无畸形，头发略稀少，分布均匀， 前囟1.0×1.0 cm，平软。眉距宽，眉毛稀少，眼距宽，无突眼、斜视， 无睑下垂及内眦赘皮。耳位低，耳廓无畸形，鼻根扁宽，鼻翼畸形，鼻 孔呈三角形。上唇短，正中偏左见一条皮肤裂痕，下颌小，腭弓高，无 腭裂。心脏听诊无杂音。骶部可见1.0×1.0 cm陷窝，四肢无畸形，手掌 长5.2 cm，足长6.0 cm，手指细长，指端尖，无通贯纹及其他异常掌纹， 四肢肌张力低下。拥抱反射未引出。双手、足X线片未见异常。头颅CT 示：头颅形态欠规则，枕骨人字缝及左侧颞骨鳞状缝处骨板稍有错位， 颅 脑 结 构 欠 规 则 。 染 色 体 核 型 ： 46 ， XX ， 4P- 。 住 院 3 天 自 动 出 院 。 讨论 本例患儿生后哭声低弱伴颜面部多发畸形，提示染色体畸变， 经染色体检查证实为4号染色体短壁缺失。4P-综合征为Wolf于1965年首 先报道，又称Wolf综合征［1］。国内罕见报道。与猫叫综合征(5P-)同 为B组染色体短臂缺失［2］，某些临床表现近似，易混淆，但本征没有 典型哭叫。常有：(1)宫内生长缺陷；(2)行为异常，智力低下，癫痫；(3) 头面部多发畸形；(4)肢体及皮纹异常；(5)其他脏器的畸形。确诊依靠染 色 体 核 型 的 检 查 。 本 综 合 征 预 后 差 ， 约 2/3 患 儿 2 岁 前 死 亡 。
临床表现
❖ 患儿典型的颅面部畸形包括延伸至前额的宽鼻梁（被描述为 “希腊头盔战士外观”）、小头畸形、高前额、眉间突起增 宽、眼距过宽、高眉弓、短人中、唇腭裂、等；所有患儿均 有宫内发育迟缓，且与能量摄入无关；平均出生体重约 2000g。出生后体重增加缓慢，伴肌张力减弱，一部分患者 直到30-60个月时才能自行走路。50-100%的患儿可出现癫痫 发作，发病时间介于3 个月大到两岁之间，发病高峰为9-10 月龄，主要表现为单侧阵挛或强直。60-70%的患儿可见骨骼 畸形，主要包括锥体异常导致的脊柱侧凸和后凸、副肋或融 合肋、畸形足和手裂畸形；30-50%的患儿可见心脏畸形，最 常见为房间隔缺损。
诊断与产前诊断
染色体微缺失综合征 的诊断及产前诊断
Wolf-Hirschhorn综合征
❖ Wolf-Hirschhorn综合征发病率为1:50000，男女患者 比例为1:2，是由于患者4p16.3杂合性缺失而导致的 一种多系统发育障碍疾病，其典型临床表现包括特 征性面容、严重的生长发育迟缓、智力发育迟缓、 癫痫发作、心脏和骨骼畸形等，并伴有其他少见的 可累及全身多个系统的畸变 。87% 以上的病人有 4p16.3区域染色体的微缺失。
遗传特点
❖ 约88%的患者为散发，大约12%患者是由于其父亲 或母亲染色体易位或重组（包括臂间倒位）引起的 不平衡分离而致病。
分子遗传学
❖ 患者缺失片段的大小不一，自5Mb-40Mb不等，严重者缺失 整个短臂。表型与缺失区间的大小和位置的关系也较明确， 如与哭声相关的区域定位在5p15.31远端，大小约1.5M；与 学 语 迟 缓 相 关 的 区 域 定 位 在 5p15.33-p15.32 之 间 ， 大 小 约 3.2Mb；与面部畸形相关的区域定位在5p15.31-p15.2之间， 大小约2.4 Mb；与智力低下相关的区域有3个，大小分别为 1.2Mb，9Mb，13.6Mb。
诊断与产前诊断
❖ 临床诊断主要依据其临床表现如特征性的面容，生长发育、 智力发育迟缓、癫痫发作以及全身各组织器官的畸形等，可 行脑电图、X线（胸廓、脊柱）、心脏B超等检查明确。 FISH技术可有效检出WHSCR1和WHSCR2微缺失的患者。对 患者的父母应行FISH检查明确是否易位携带者，如再次生育 应行产前诊断。