0931溶出度与释放度测定法
药物溶出度仪桨法机械验证方案
药物溶出度仪机械验证方案仪器名称： ________________________仪器型号： ________________________起草人： __________________________起草日期： _____ 年_____ 月_______ 日审核人： __________________________审核日期： _____ 年_____ 月_______ 日批准人： __________________________批批日期： _____ 年_____ 月_______ 日成都天地仁和药物研究有限公司1. 概述ZRS-8G型智能溶出试验仪为溶出度（释放度）测定常用仪器，为确保该仪器能达到用于测定样品溶出度（释放度）的要求，制定本方案对该仪器进行再确认。
1.1仪器概况ZRS-8G型智能溶出试验仪是专门用于检测固体制剂（如片剂、胶囊剂等）溶出度（释放度）的药物试验仪器，它能模拟人体的胃肠消化运动过程，配合紫外-可见分光光度计、高效液相色谱仪、原子吸收分光光度计等可检测药物制剂的溶出度（释放度）。
本仪器由主机、水浴箱、溶出杯、转轴等组成。
仪器主要参数如下:该仪器适用于测定样品溶出度（释放度）。
2. 目的对该仪器进行运行确认及性能确认，以确定仪器是否仍具有良好的检测性能，是否仍能满足日常分析测试工作的需求。
3. 范围适用于ZRS-8G型智能溶出试验仪的再确认4. 验证小组成员及职责方案执行所有空白记录都要填写，如果项目不适用，用单线划掉，签名并注明日期。
所有的测试项目都应完成，若未完成应记录，按偏差处理，并说明相关原因和解决的措施。
所有的偏差均要求记录，并用适当的方法评估其影响，并证明采用的纠正措施是可以被接受的。
偏差记录见确认记录中“ 5.偏差处理记录”。
6. 内容6.1 文件检查6.1.1目的确保与本次再确认的相关文件都齐全。
6.1.2程序6.121确定仪器使用说明书等相关原始资料和技术文件齐全。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容
《中国药典》2020年版第四部通⽤技术要求主要特点和增修订内容主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进⼀步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药⼯作者对不同剂型、亚剂型进⾏合理的应⽤。
《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和⽣物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。
为进⼀步引导⽣产企业全⾯关注制剂⽣产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进⾏修订，主要修改包括两个⽅⾯：⾸先完善了叙述结构。
从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的⾓度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个⽣产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
其次，完善了具体内容。
提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂⽣产质量的批间和批内药物含量等的⼀致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进⽣产企业根据产品⾃⾝的稳定性特性进⾏前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过⼈体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应⽤”，提⽰上市制剂的处⽅和⼯艺不得随意变更。
2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统⼀了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。
除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。
为进⼀步统⼀⽬前各剂型的表述问题，规范统⼀“⽣产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→⼯艺与技术→质量与控制→包装与使⽤→贮存与运输等五⽅⾯的技术要点，着重补充⼤多数剂型缺少的⼯艺与技术⽅⾯的阐述。
增加特殊亚剂型临床使⽤关注点，如泡腾⽚不得直接吞服等，指导临床合理⽤药。
2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的⽀持。
维生素B2片分析方法验证方案
一．概述1.维生素B2片含量测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
1.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. Olmol/L庚烷磺酸钠的0.5%冰醋酸溶液-乙腈-甲醇(85∶10∶5)为流动相；检测波长为444nm。
理论板数按维生素B2峰计算不低于2000。
1.2测定法避光操作。
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于维生素B2 10mg)，置500ml量瓶中，加盐酸溶液(1→2)10ml，振摇使维生素B2 溶解，加水20ml，继续振摇数分钟，再加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素B2对照品约10mg，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
1.3本品含维生素B2计算，应为标示量的90.0% ～110.0%。
2. 维生素B2片溶出度测定：照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定法避光操作。
取本品，以冰醋酸3ml与4%氢氧化钠溶液18ml用水稀释至600ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经20分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照紫外-可分光光度法（通则0401)，在444nm的波长处测定吸光度，按C17H20N4O6的吸收系数()为323计算每片的溶出量。
限度为标示量的75%，应符合规定。
3. 维生素B2片有关物质测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件照含量测定。
避光操作。
取本品的细粉适量（约相当于维生素B2 10mg)，置100ml 量瓶中，加盐酸溶液（1→2)5ml，振摇使维生素B2溶解，加水10ml，继续振摇数分钟，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.75倍(1.5% ) ，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（3.0% )。
药品生产技术《甲硝唑片的溶出度测定--检验前的准备》
检验前的准备
一、实训资料
〔一〕检验药品
〔1〕检验药品的名称：甲硝唑片。
〔2〕检验药品的3〕检验药品的规格、批号、包装及数量：根据药品包装确定，并记录有关情况。
〔二〕质量标准
检验依据：?药典?〔2021版〕二部213页“甲硝唑片〞：?药典?〔2021版〕四部通那么0931“溶出度与释放度测定法〞；?药典?〔2021版〕四部通那么0401“紫外-可见分光光度法〞。
本品溶出度采用第一法〔篮法〕为测定方法，按照紫外-可见分光光度法，在277nm的波长处测定吸光度，按C6H9N3O3的吸收系数〔%1
E〕
1cm 为377计算每片的溶出量。
限度为标示量的80%，应符合规定。
二、实训原理
溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。
药物只有固体制剂中的活性成分溶解之后，才能为机体吸收。
溶出度试验能有效地区分同一药物制剂生物利用度的差异，是片剂质量控制的一个重要指标。
甲硝唑的溶解度大小、辅料的亲水性程度和制片工艺都会影响制剂的溶出度，甲硝唑溶出度测定采用转篮法。
三、仪器、试药的准备及试液的配制
1仪器的准备
溶出仪、量筒〔10mL 、1000mL〕、紫外-可见分光光度计、溶出杯〔1000mL〕、微孔滤膜〔不大于μm〕、滤器、取样器、分析天平〔感量〕、温度计〔分度值℃〕、超声波清洗仪等。
2试药的准备
甲硝唑片、盐酸。
3试液的制备
〔1〕盐酸溶液的配制此盐酸溶液为溶出介质。
取盐酸〔9→1000〕9mL，加水稀释至1000mL，即得。
对乙酰氨基酚片的检查及含量测定
4 对乙酰氨基酚片的检查
原料药中已经有检查控制的项目，制剂一般不重复检 查，但如果有部分杂质项在制剂或贮存的过程中会再度 产生，则需再做检查。
另外，制剂需对制剂通则项目进行检查。
4 对乙酰氨基酚片的检查
对乙酰氨基酚原料药检查项目有：酸度,乙醇溶液的 澄清度与颜色，氯化物，硫酸盐，对氨基酚及有关物质， 对氯苯乙酰胺，干燥失重，炽灼残渣，重金属等多项。
水50ml，振摇15分钟，用水稀释6
A
对乙酰氨基酚片含量测定过程分解
A 取药片进行研细处理（约40mg→250ml）
B 将药片研细后粉末配成待测溶液
B
（250ml中取5ml续滤液）
C 按对乙酰氨基酚原料药含量测定项下进行
处理 （5ml续滤液→100ml待测液）
4 对乙酰氨基酚片的检查
2.溶出度检查度 取本品，照溶出度与释放度测定法 （通 则 0931第一法），以稀盐酸24ml加水至1000ml 为溶出介质， 转速为每分钟100转，依法操作，经30 分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，用 0.04%氢氧化钠溶液稀释成每lm l中含对乙酰氨基酚5 〜10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401)， 在257nm的波长处测定吸光度，按 C8H9NO2的吸收 系数为715计算每片的溶出量。限度为标示量的80%， 应符合规定。
5 对乙酰氨基酚片的含量测定方法
对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中，在257nm 波长处有最大吸收。 《中国药典》2015年版规定，采用吸收系数法来 测定对乙酰氨基酚原料、片剂、颗粒、栓剂及胶 囊剂的含量。
5 对乙酰氨基酚片的含量测定方法
《中国药典》2015年版的规定方法：
药物溶出仪验证指导原则
药物溶出仪验证指导原则一、概述进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。
二、机械验证的测量工具溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。
可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。
不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。
三、机械验证的周期溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。
除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。
如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。
若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。
四、机械验证前的检查溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件：（一）溶出杯。
杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。
（二）转篮。
篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。
（三）篮（桨）轴。
篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon 或其他涂层）光滑、无脱落。
五、机械验证的流程使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。
（一）溶出仪的水平度在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过0.5°。
溶出度检查法
溶出度的基本概念•溶出度：系指活性药物从片剂胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度•溶出曲线：系把不同时间点测得的溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续的曲线。
•溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合。
•溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
•规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点溶出度；时间如果是连续多个点，测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线。
•溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观的反映溶出过程的规律。
适用范围•★水中难溶药物的制剂•★水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂•★治疗剂量与中毒剂量接近的制剂•★缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等•★易溶的药物，也应考察溶出度•※如果全部样品（n>6）均在15分钟内溶出85％以上，则可以不将溶出度列入标准•※国家药品标准中已列出溶出项：不要轻易删除溶出度项用途•新制剂的研发：研究筛选处方•仿制药体外溶出曲线一致性考察•处方、工艺、原辅料、设备、设施变更后的质量一致性考察•控制产品质量•评价产品批内均一性•评价产品质量•评价不同企业产品的一致性•溶出度的实质：是最大程度最大限度的模拟药物的体内过程，通过建立体内外相关性来达到用体外释放数据来预测体内的目的二、溶出度测定法在中国药典的沿革•1、方法沿革• 1985年版篮法、桨法• 1995年版篮法、桨法、小杯法•2、品种沿革• 1985年版 7个• 1990年版 44个• 1995年版 128个• 2000年版 205个• 2005年版 275个• 2010年版 418个•3、仪器发展：第一代：常规溶出度试验仪：•第二代自动取样溶出度试验仪：第三代：光钎原位实时在线•溶出度试验仪三、测药品溶出度的目的•溶出度是药物发挥疗效的重要一环，它的大小直接影响药物能否进入血液并且在一定时间内达到安全有效的血药浓度的重要因素，•1、比较药物成分在不同固体剂型中的溶出度。
维生素B2片分析方法验证方案
一．概述1.维生素B2片含量测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
1.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. Olmol/L庚烷磺酸钠的0.5%冰醋酸溶液-乙腈-甲醇(85∶10∶5)为流动相；检测波长为444nm。
理论板数按维生素B2峰计算不低于2000。
1.2测定法避光操作。
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于维生素B2 10mg)，置500ml量瓶中，加盐酸溶液(1→2)10ml，振摇使维生素B2 溶解，加水20ml，继续振摇数分钟，再加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素B2对照品约10mg，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
1.3本品含维生素B2计算，应为标示量的90.0% ～110.0%。
2. 维生素B2片溶出度测定：照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定法避光操作。
取本品，以冰醋酸3ml与4%氢氧化钠溶液18ml用水稀释至600ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经20分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照紫外-可分光光度法（通则0401)，在444nm的波长处测定吸光度，按C17H20N4O6的吸收系数()为323计算每片的溶出量。
限度为标示量的75%，应符合规定。
3. 维生素B2片有关物质测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件照含量测定。
避光操作。
取本品的细粉适量（约相当于维生素B2 10mg)，置100ml 量瓶中，加盐酸溶液（1→2)5ml，振摇使维生素B2溶解，加水10ml，继续振摇数分钟，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.75倍(1.5% ) ，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（3.0% )。
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测定法 第一法和第二法 略 第三法 略 第四法 略 第五法 略 第六法 内容见《中国药典》2020 年版四部通则增修订内容（第十二批） 的公示 第七法 普通制剂 量取规定体积的溶出介质置于各溶出杯中，待溶出介质温度恒定 在 37±0.5℃，取供试品 6 片（粒）置于 6 个往复筒中，注意避免供试品表面产 生气泡，立即按品种正文项下规定的筛网孔径、往复筒进入溶出杯之后开始往复 运动前的停留时间、往复筒由一列溶出杯出来进入下一列溶出杯之前的停留时间、 单排管或多排管等试验条件进行试验，计时；在向上和向下的运动过程中，往复 筒移动的距离为 9.9~10.1cm；至规定的取样时间和取样位置，吸取规定体积的溶 出液，立即用适当的微孔滤膜过滤，自取样至滤过应在 30 秒内完成。照该品种 项下规定的方法测定，计算每片（粒）的溶出量。 缓释制剂或控释制剂 照普通制剂的方法操作，但至少采用三个取样点，在 规定取样时间点和取样位置，吸取规定体积的溶出液，滤过，自取样至滤过应在 30 秒内完成。照各品种项下规定的方法测定，计算每片（粒）的溶出量。 肠溶制剂 除另有规定外，按第一法与第二法中肠溶制剂的要求进行，采 用正文中规定的体积,一列用作酸中溶出量的试验，另一列用作缓冲液中溶出量 的试验。 以上七种测定法中，除第七法往复筒法外，当采用原位光纤实时测定时， 辅料的干扰应可以忽略，或可以通过设定参比波长等方法消除；原位光纤实时 测定主要适用于溶出曲线和缓释制剂溶出度的测定。 结果判定 略
2020 年版第一次征求意见稿
0931 溶出度与释放度测定法
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出 的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放 度。
仪器装置 第一法（篮法）略 第二法（桨法）略 第三法（小杯法）略 第四法（桨碟法）略 第五法（转筒法）略 第六法（流池法）内容见《中国药典》2020 年版四部通则增修订内容（第 十二批）的公示 第七法 （往复筒法） 装置由溶出杯、往复筒、水浴以及电动机等组成。除另有规定外，溶出杯 和往复筒的形状尺寸如图 12。 （1）溶出杯 平底筒状溶出杯由硬质玻璃或者其他适宜的惰性材料制成。 溶出杯内径为 47±1.4mm，高为 180±1mm。溶出杯上配有防挥发盖，盖子上的 中心孔供往复轴（直径 6~8mm）穿过。中心孔两侧可设置数量不等的排气孔。防 挥发盖高度为 66.8±1mm，上端外径为 50.8±1mm，下端可与溶出杯匹配，内径 为 38.1±1mm，排气孔的直径为 3.9±0.1mm。溶出杯置恒温水浴或其他适当的 加热装置中。 （2）往复筒 由硬质玻璃或者其他适宜的惰性材料制成。往复筒内径为 23~26mm，高为 100±1mm，底部放置筛网的圆筒状螺帽高为 18±1mm，顶部螺 帽高为 23±1mm。往复轴与顶部螺帽于螺帽的中心点相连。螺帽中心点两侧可 设置数量不等的排气孔。往复筒置于溶出杯中。 （3）往复轴和筛网 往复轴及其相关配件一般由不锈钢或其他适宜材料制 成，筛网由不锈钢或其他惰性的材料制成。 （4）电动机 可驱动往复筒在溶出杯内做垂直往复运动，也可引导往复筒 在水平方向移动。仪器的往复频率应可调节，并保持往复频率在品种项下
“略”表示与 2015 年版相应内容一致
“略”表示与 2015 年版相应内容一致
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规定的±5%的范围内变化。运行时，除往复筒平稳的垂直运动外，装置及 实验室台面均不应出现明显移动、振荡及震动。
“略”表示与 2015 年版相应内容一致
2020 年版第一次征求意见稿
图 11 往复筒法中的溶出杯（图示的下部分）和往复筒（图示的中间部分）单位：mm