2012-中国T2DM胰岛素促泌剂应用共识解读

循环C102012年7月12日星期四共识指出，胰岛素促泌剂可作为T2DM患者的一线用药。

一般而言，有一定β细胞功能、无胰岛素促泌剂应用禁忌的T2DM患者均可考虑选用胰岛素促泌剂。

该药也是不适用二甲双胍的T2DM患者的治疗首选。

共识同时指出，在选择胰岛素促泌剂时，可根据患者血糖谱选择不同的类型：以餐后血糖（PPG）升高为主者宜选择格列奈类及短效磺脲类促泌剂；以空腹血糖（FPG）升高为主者宜选择依从性好、低血糖风险低的中长效磺脲类促泌剂；PPG和FPG均升高者宜选择依从性好、低血糖风险低的中长效磺脲类促泌剂。

由此可见，除了以PPG 升高为主外，其他T2DM患者均优先选用依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂。

已有研究表明，以格列美脲为代表的第三代磺酰脲类口服降血糖药物的主要作用机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时提高周围组织对胰岛素的敏感性，全面地控制患者的代谢紊乱，更好地发挥降糖作用，这就是格列美脲的双重作用机制。

它能促进胰岛素1相和2相分泌，改善高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。

格列美脲与胰岛素受体结合及解离的速度较格列本脲快，较少引起重度低血糖。

格列美脲一天一次，可有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响，依从性高，用药方便，能消除每日多次服药的麻烦。

格列美脲治疗老年T2DM的有效性及安全性的相关研究也证实，格列美脲显著降低FPG、餐后2h血糖、HbA1c水平，且对血压、血脂水平、肝肾功能无影响。

格列美脲治疗老年T2DM患者临床疗效好，安全性高，不良反应少，服药依从性高，低血糖发生率低且程度轻微，可考虑作为老年T2DM患者的首选降糖药物之一。

在克利夫兰（Cleveland）等进行回顾性研究中，格列美脲治疗组患者的全因死亡率较格列本脲组低，提示对伴有冠心病史者选用格列美脲可能优于格列本脲，但尚需前瞻性研究证实。

中国T2DM胰岛素促泌剂应用共识解读四川大学华西医院童南伟中国成人2型糖尿病（T2DM）的病理生理特点与欧美国家有差异，其β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显，且糖尿病肾病发生率更高。

4月发表在《中华内分泌代谢杂志》的《中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识》（下简称“共识”）对我国临床实践具有重要指导意义。

共识强调选择降糖药物时应针对患者个体情况，除了权衡药物降糖，尤其是降低糖化血红蛋白（HbA1c）的疗效、长期获益及安全性外，同时还要考虑到患者的依从性、药物价格等因素，进行合理的降糖治疗，努力控制血糖以外的其他血管病变危险因素，降低血管并发症风险，提高患者生活质量，减轻社会和家庭的经济负担。

不同胰岛素促泌剂的药效差异目前国内常用的胰岛素促泌剂分为磺脲类和格列奈类。

磺脲类促泌剂包括半衰期较短的短效促泌剂格列吡嗪、格列喹酮和半衰期较长的中长效促泌剂格列本脲、格列美脲、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片。

格列奈类促泌剂半衰期较短，属短效促泌剂。

无论何种胰岛素促泌剂，其作用均有赖于三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道途径。

药物通过特异性结合β细胞膜上的磺脲类药物受体（SUR），使钾通道关闭，细胞内的K+外流受阻，胞内K+升高，细胞膜去极化，触发L2型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流增加，胞浆内Ca2+浓度升高，从而刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。

不同胰岛素促泌剂促胰岛素分泌的差异取决于不同药代动力学特性、与SUR受体结合的亲和力以及解离速度。

在磺脲类药物中，格列本脲可作用于SUR1和SUR2A，而格列齐特仅作用于SUR1。

格列本脲和格列美脲各自与SUR1不同亚单位特异性结合，而格列美脲与SUR的亲和力更强、结合和解离速度也更快。

作为新的磺脲类药物，格列美脲药效强，且仅选择性地对胰岛β细胞ATP依赖性钾通道起作用，而对其他组织细胞影响小。

而格列本脲与2个SUR1位点相结合，不易与受体脱离，且作用时间相对较长。

另外，近年用葡萄糖钳夹术进行的相关研究结果显示，磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用率增加10%~52%（平均29%）。

研究同时显示，格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉组织中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。

格列美脲以一种不可饱和、时间依赖的方式直接插入脂肪细胞/肌细胞细胞膜，使酰化的非受体酪氨酸激酶（non-RTK）被活化，进一步使胰岛素受体底物（IRS）蛋白特异位点的酪氨酸残基磷酸化，发动代谢性拟胰岛素信号，通过磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）通路沿着IRS下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位装置，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3活性，促进外周组织的葡萄糖利用。

格列奈类药物也与胰岛β细胞膜SUR结合，但与磺脲类药物相比，引起胰岛素释放和达峰时间短，从而弥补糖尿病患者β细胞胰岛素早相分泌缺乏，控制餐后血糖。

该类药物与受体解离速度快，作用时间短，低血糖发生率低。

中华医学会内分泌学分会发布的该专家共识对胰岛素促泌剂在我国成人T2DM患者中应用的益处和安全性进行了详尽探讨。

到目前为止，就降糖作用本身而言，口服降糖药物中还没有能够超越胰岛素促泌剂的药物。

其降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，可平均将HbA1c 水平降低2%左右，且患者基线HbA1c水平越高，服用胰岛素促泌剂治疗后HbA1c的降幅越大。

其中，磺脲类促泌剂是一类应用时间长、降糖疗效肯定、安全性高的降糖药物。

磺脲类促泌剂还可明显减少或延缓心血管并发症的发生和发展。

ADVANCE和UKPDS研究证实，磺脲类促泌剂可降低微血管和大血管并发症发生率，减少心肌梗死和冠心病风险。

最近，英国前瞻性糖尿病研究组（UKPDSP）随机给予5000例新发非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者胰岛素注射或口服降糖药治疗，以了解不同治疗方式对心血管并发症的影响。

结果显示，磺脲类药物未增加心血管并发症发生。

利用动态心电图观察NIDDM患者口服10mg/d格列本脲后心律失常及心肌缺血的发生率和程度显示，格列本脲降低急性心肌缺血所致的室性早搏和非阵发性室性心动过速发生率，但不影响急性心肌缺血的发生率和持续时间。

沃伊道（Vajda）进行的试验结果也表明，磺脲类促泌剂减少急性心肌梗死及再灌注时致死性室颤的发生，改善患者生存率。

磺脲类促泌剂的安全性也被越来越多的研究证实。

VADT研究显示，治疗中发生低血糖是心血管事件的预测因子，低血糖的危害不容忽视。

磺脲类促泌剂会引起低血糖，但剂型改良后的缓控释制剂、格列奈类及格列美脲低血糖发生率相对较低。

虽然有报道称胰岛素促泌剂可以引起胰岛β细胞凋亡，且促凋亡作用呈时间—剂量依赖性增加，但该试验仅仅是在大鼠胰岛素瘤细胞中进行的。

雷梅迪（Remedi）等人在大鼠体内进行的研究结果显示，应用格列本脲使胰岛素2相分泌减少，出现磺脲类药物失效的现象，但这种现象是暂时的、可逆的，经过短暂休息后即可恢复。

因此，否定了药物引起胰岛β细胞凋亡的学说。

黄启亚等通过体内研究认为，格列喹酮可显著降低血糖，改善β细胞功能，改善胰岛素抵抗。

最重要的是，UKPDS研究和ADOPT研究均未发现磺脲类药物加重了β细胞衰竭。

因此，尚不能认为胰岛素促泌剂加重了β细胞衰竭。

虽然磺脲类药物可增加患者体重，但剂型改良后的磺脲类促泌剂对体重影响相对较小，甚至有研究表明某些促泌剂（如格列美脲、格列齐特缓释片）不增加肥胖者的体重。

目前也无胰岛素促泌剂增加肿瘤风险的确切证据。

磺脲类促泌剂及以其为基础的降糖治疗可显著提高T2DM患者的血糖达标率，降低心血管并发症风险。

而且促泌剂有短效和中长效两类，适用不同血糖谱的患者，也是相对经济、安全性良好的药物。

胰岛素促泌剂的选择胰岛素促泌剂在T2DM患者治疗中占据不可或缺的地位，为多数权威T2DM防治指南推荐的一线降糖药物，更符合中国成人T2DM患者特点。

磺脲类药物，尤其是中长效磺脲类药物（如格列美脲及其他磺脲缓释片）优势确切，经大型临床研究证实降糖疗效肯定、安全性高，可减少微血管病变发生，早期使用可减少大血管病变和全因死亡，且耐受性好、依从性高，价格低廉。

临床医生在实践中需要不断更新知识，认真思考和分析患者的实际情况，采取个体化治疗方案，才能使患者血糖安全达标并维持血糖的长期控制，延缓疾病进程，减少并发症，提高患者的生活质量。

[1231001]童南伟教授。