5第五章内分泌及代谢性疾病的分子机制
内分泌与代谢调节的分子机制
内分泌与代谢调节的分子机制人的身体是一个极其复杂的系统，身体内部的各个器官和器官间的相互作用，没有一种单一的、简单的控制方式能够准确、有效地维护身体的稳态。
然而，人体的内分泌系统和代谢调节机制是其中极为重要的一部分，它们能够协调身体内部的各种功能，调节机体的正常生理过程。
本文将分别介绍内分泌和代谢调节的分子机制。
一、内分泌的分子机制内分泌系统是通过分泌激素来影响其他细胞、组织和器官的生理活动的一种系统。
激素是由内分泌腺细胞合成、储存和分泌的，它们能够在循环系统中通过血液和其他细胞间隙等途径传递到其他细胞和组织中。
内分泌腺和激素的研究是生物学中的一大分支，它们的研究不仅有助于人类解决许多严重的生理或疾病问题，还有助于我们更深入地了解人体的生理和病理机制。
1、内分泌系统的相互作用内分泌系统的相互作用是通过调节激素分泌和反馈机制来实现的。
人体中的主要内分泌腺包括垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛、卵巢、睾丸等，它们分别合成和分泌不同的激素，并根据机体的内部需要调节激素的释放。
例如，肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，它们在体内作为应激激素，能够提高血糖、加强心肌收缩、增加血压等，而且随着机体的状态变化调节它们的分泌量。
2、内分泌系统的核受体除了通过调节激素分泌外，内分泌系统的激素能够通过与特定的核受体结合来产生生物效应。
核受体是一种双子受体，它们分为三个主要组类：一是雌激素类受体，二是雄激素类受体，三是甲状腺激素类受体。
不同的核受体由不同的激素结合后产生不同的效应。
例如，雌激素与雌激素类受体结合后能够影响乳腺的发育和生长，适当的雌激素能够减轻部分女性行经期间的不适症状，而过度的雌激素则可能导致卵巢癌和乳腺癌等疾病。
3、内分泌异常与疾病内分泌异常是导致许多常见疾病的原因之一。
例如，糖尿病、甲状腺疾病、肥胖症、血压异常等疾病都与内分泌异常有关。
研究显示，有些疾病是由于内分泌系统中某种特定激素的缺乏或过量导致的。
内科学内分泌系统和代谢疾病整理(甲状腺功能亢进)
甲状腺功能亢进甲亢(hyperthyroidism)系由多种病因导致甲状腺激素(TH)分泌过多引起的临床综合征。
以Graves病(GD)最多见。
Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病，是一种伴甲状腺激素(TH)分泌增多的器官特异性自身免疫病。
临床表现除甲状腺肿大和高代谢症候群外，尚有突眼以及胫前粘液性水肿或指端粗厚等。
（一）病因和发病机制1．GD为自身免疫性甲状腺疾病的一种特殊类型，与其他自身的免疫性甲状腺病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、特发性粘液性水肿等有较密切联系。
2．GD有一定的家族倾向，并与一定的HLA类型有关，一般认为，本病以遗传易感为背景，在感染、精神创伤等因素作用下，诱发体内的免疫功能紊乱。
甲状腺自身组织抗原或抗原成分主要有TSH、TSH受体、甲状腺球蛋白(TG)、甲状腺过氧化物酶(TPO)等3．GD的发病与甲状腺兴奋性自身抗体的关系十分密切。
TSH和TSH受体抗体(TRAb)均可与TSH受体结合。
TRAb可分为两类，即甲状腺兴奋性抗体TSAb和TSH阻断(结合)性抗体TBAb。
TSAb与TSH受体结合后，产生与TSH一样的生物学效应，T3、T4合成和分泌增加导致GD。
除TSAb外，其他自身抗体也在GD的发病和病情演变中起着一定作用，不同浓度的TSAb和其他自身抗体(尤其是TBAb)及其相互作用导致GD的多种病理生理变化。
4．也有人认为TSAB是一种由独特型抗独特型免疫网络系统产生的针对TSH自身抗体独特型的具有与TSH相同效应的自身抗体。
5．GD浸润性突眼主要与细胞免疫有关。
血循环中针对甲状腺滤泡上皮细胞抗原的T细胞识别球后成纤维细胞或眼外肌细胞上的抗原，浸润眶部。
TRAb或其他自身抗体亦可作用于成纤维细胞或肌细胞，最后导致结缔组织容量增加，眼外肌功能障碍等一系列GD 眼病表现。
老年和小儿患者表现常不典型。
（二）临床表现(重要考点，考生要透彻理解，多有临床分析题出现)女性多见，男女之比为1∶4～1∶6，各年龄组均可发病，以20～40岁为多。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机制
（2）突变效应：胰岛B细胞中葡萄糖和其他信号诱 导的胰岛素分泌减少
（3）致病性：杂合子发生MODY
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3.胰岛素启动子结合因子(insulin promoter factor, IPF） IPF-1 （1）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有 关、控制胰岛素、糖转运蛋白、 葡萄糖激酶的合成 （2）突变效应：胰岛B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素 分泌减少 （3）致病性：纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖 尿病，杂合子发生MODY
织对胰岛素反应能力降低。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
二、胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分І型糖尿病并非遗传性疾病。 对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显
性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）的致病基因分析， 目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2）自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体抗体
3）继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受 体继发性下调。
2. 受体后信号转导异常 研究发现：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗；
目前认为：受体后信号转导分子PI3K传递TPK信 号作用减弱，产生胰岛素抵抗
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3. 垂体发育同源Pitx 1和 Pitx 2 ( pituitary homeobox 1, Pit 1 )
4. T- box 转录因子 T- box 转录因子基因突变: 发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌障碍。
内分泌系统及代谢性疾病ppt课件
第四节 糖尿病
1型糖尿病 遗传为基础、病毒感染为诱因 β细胞自身免疫性破坏减少
定义 血糖代谢紊乱标准 糖尿病诊断标准 糖尿病分类 糖尿病发病机制 1、2型鉴别诊断 慢性并发症 实验室及其他检查 糖尿病治疗 糖尿病高血糖危象
第四节 糖尿病
2型糖尿病 肥胖或超重或其他原因所致胰岛素作用不敏感 遗传性β细胞胰岛素分泌异常或代偿能力受限
表现为：
甲状腺毒症（高代谢症候群） 伴有或不伴甲状腺肿大 伴有或不伴突眼 该病发病以青年女性为主，女性发病率是男
性1～6倍
在老年和小孩甲状腺毒症可不明显或不典型
第二节 甲状腺功能亢进
定义 导致甲状腺毒症原因 Graves病 实验室检查 诊断原则 治疗原则 甲亢危象（诊断） 甲亢危象（治疗）
第二节 甲状腺功能亢进
定义 导致甲状腺毒症原因 Graves病 实验室检查 诊断原则 治疗原则 甲亢危象（诊断） 甲亢危象（治疗）
第二节 甲状腺功能亢进
定义 导致甲状腺毒症原因 Graves病 实验室检查 诊断原则 治疗原则 甲亢危象（诊断） 甲亢危象（治疗）
诱因：应激状态、严重躯体性疾病、口服过量 甲状腺激素、手术中过度挤压甲状腺
人民卫生出版社
定义 血糖代谢紊乱标准 糖尿病诊断标准 糖尿病分类 糖尿病发病机制 1、2型鉴别诊断 慢性并发症 实验室及其他检查 糖尿病治疗 糖尿病高血糖危象
第四节 糖尿病
胰岛素绝对不足或相对不足所致的慢性血 糖升高性疾病
急性血糖紊乱表现为糖尿病酮症、高血糖 高渗昏迷
皮脂腺腺癌长期血糖控制不良可致慢性并 发症，影响患者生活治疗和寿命
促激素
外周靶腺体激素 把组织信号
肾上腺
性腺
甲状腺
机体内环境 内分泌器官 内分泌调节 垂体-甲状腺轴 诊断原则 治疗原则
ICD-11(国际疾病分类第十一修订)重点基础知识总结
ICD-11基础知识一、编码框架（编码结构）二、篇章结构（28个章节）三、主干码、扩展码（X开头）、预组配、后组配、簇编码主干码：在特定的线性组合中可单独使用的编码，保证在每个诊断只能使用一个编码的情况下收集到有意义的最少信息。
扩展码：不能单独使用，必须与主干码联合使用，并且排列在主干码之后。
需要采集更多的病情细节时，使用标准化的方式为主干码添加附加信息。
扩展码均以X开头，不采用主干码的编码框架。
预组配：主干码以预先组合的方式，包含了一个临床概念的所有相关信息。
例如，腹主动脉瘤伴穿孔 BD50.40。
后组配：联合使用两个或以上编码以全面描述所记录的临床概念。
主干码之间以“/”连接，例如，2型糖尿病性白内障9B10.21/5A11；使用扩展码时以“&”连接，例如，右侧股骨骨折NC72&XK9K。
簇编码：指使用“/”或“&”联合一个以上的编码来描述所记录的临床细节的编码组合。
预组配：指一个主干码以预先组合方式，包含了一个临床概念的所有相关信息。
例：支气管或肺鳞状细胞癌，腹主动脉瘤伴穿孔，肺炎支原体肺炎。
后组配轴心：具有导致其发生的情况：编码潜在原因，类比ICD-10中的“剑号”编码。
该字段代表已知导致该情况发生的潜在原因，必须编码。
例：慢性肾病，ICD11后组配强制要求加入导致慢性肾病的原因。
具体临床表现：编码临床表现，类比ICD10中的“星号”编码。
该字段表示可选择性编码该疾病引起的具体临床表现。
例：1型糖尿病，ICD11后组配选择要求加入其临床表现。
以下情况相关：编码无因果关系的另一疾病，以完整描述病人状况该字段用于需要多个编码对病人状况进行完整描述时，视情况为可选或必须编码。
例：细菌性肺炎。
第一类扩展码：补充主干码细节。
包括严重性、时间性、组织病理学、特定解剖部位、药物名称等第二类扩展码：对是诊断编码的描述。
包括诊断与住院关系、诊断与外科手术关系、确认方法、诊断的确定性等簇编码规则：规则一：在可以用一个主干码编码的情况下，不使用簇编码机制规则二：使用簇编码时，扩展码之前总有一个主干码规则三：一个主干码与一个或多个扩展码后组配时，用“&”连接规则四：当一个簇编码中两个主干码伴有后组配编码时，采用“/”将第一主干码与第二主干码隔开，形式为：主干码/主干码规则五：多个主干码伴多个扩展码时，需使用特定语法符号明确扩展码与主干码的对应关系：第一个主干码衔接一个或多个扩展码，均用&隔开。
第14章 内分泌及代谢疾病的分子机制 PPT课件
2020/8/5
21
糖尿病的分子机制
1.胰岛素分泌的遗传缺陷
常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分 泌异常有关，其中5个是转录因子
2.胰岛素受体信号异常
重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1 几条关键通路。例如，P I(3)K- PKB、PI(3)K-
PKC、MAPK、Cbl
2020/8/5
T-box转录因子
胰腺
Hlxb9，homeobox gene HB9 Ipf1，insulin promoter factor 1
PTF1-p48，pancreas transcription factor 1
Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1
2020/8/5
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第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例
侏儒症
侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素 （growth hormone，GH）缺乏所致，少部分是 由于靶细胞对GH不敏感所致
2020/8/5
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侏儒症部分代表性分子异常
类型
I 型垂体性 侏儒症
II型垂体性 侏儒症
III 型 垂 体 性 侏儒症
接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因 子、细胞骨架蛋白等
活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降
细胞效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节
因子、核酸和蛋白质合成体系分 子、细胞存活与凋亡调节和效应 分子、离子通道
活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降
肾上腺 性腺
2020/8/5
SF-1（steroidogenic factor-1）
内分泌学-代谢性疾病与营养性疾病概论
第三篇代谢性疾病第一章代谢性疾病与营养性疾病的诊断和治疗原则营养素代谢临床特点病因、发病机制与病理生理诊断原则分类防治原则新陈代谢（metabolism）是人体生命活动的基本形式，新陈代谢包括物质的合成代谢和分解代谢两个过程。
通过新陈代谢，机体同环境之间不断进行物质交换和转化，同时体内物质又不断进行分解、利用与更新，为个体的生存、劳动、生长、发育、生殖和维持内环境恒定提供物质与能量。
合成代谢（anabolism）是营养物质进入人体内，参与机体众多的化学反应，在机体内合成较大分子并转化为自身物质的过程，并以糖原、蛋白质、脂肪及其化合物的形式在体内储存，这一反应过程常需要耗能。
分解代谢（catabolism）是体内的糖原、蛋白质和脂肪等大分子物质分解为小分子物质的降解过程，常伴有能量的生成与释放。
中间代谢是指营养物质进入机体后在体内合成和分解代谢过程中的一系列化学反应，如某一环节出现障碍，则引起代谢性疾病（metabolic diseases）。
营养疾病和代谢疾病的关系密切，且往往互存，彼此又有相互影响。
例如，维生素D缺乏症常表现为钙磷代谢失常；糖尿病常伴有蛋白质-热能营养不良症。
【营养素代谢】一、营养素的供应和摄取营养素包括碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、矿物质和水6类。
在矿物质或称无机盐中，分为宏量元素（macronutrient）和微量元素（micronutrient）。
前者在体内含量较多，如钙、镁、钠、氯、磷；后者在体内含量较少，又称痕量元素（traced element）。
微量元素在人体组织含量极少，仅占体重的0.01%~0.005%以下的元素。
在人体内测得60种以上微量元素，其中11种有特殊生理功能，是人体所必需，故称必需微量元素。
必需微量元素包括铁、氟、锌、铜、钒、锰、碘、钼、铬、钴和硅，摄入不足可引起疾病。
以上11种必需微量元素是被公认的。
此外，锂已用于临床治疗精神病和糖尿病，有特殊功能，也可能是必需微量元素。
内分泌系统及代谢性疾病的药物治疗 甲状腺功能亢进症 内分泌系统及代谢性疾病的药物治疗
（2）甲状腺危象的药物治疗
首选PTU600 mg口服或胃管内注入，继用250 mg，每6小时1次口服，待症状控制后减至一般治 疗剂量；
（2）甲状腺危象的药物治疗
病情严重者在服用PTU后1～2h加用复方碘溶 液，6滴/次， 1次/6小时，或碘化钠1.0g加入5% 葡萄糖盐水中静脉滴注，第一个24h可用1~3g。
抗甲状腺药物治疗是甲亢内科治疗的 主要药物。
适应证为：
①症状较轻，甲状腺轻、中度肿大的患者； ②20岁以下的青少年及儿童患者； ③甲状腺次全切除后复发又不适合放射性碘（131I） 治疗的患者； ④妊娠期妇女、年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性 疾病等而不宜手术者； ⑤甲亢手术前准备； ⑥放射性131I治疗前后的辅助治疗。
3.安全用药 抗甲状腺药物严重的副作用是 骨髓的抑制和肝脏损害，在用药期间必须定 期进行血液白细胞数目及肝功能监测。
1.药物的分类、作用及特点 2.治疗药物的选择
1.常用药物的分类、作用及特点
分类
抗甲状腺药 甲亢的辅助治疗药 大剂量碘剂 放射性碘
（1）
抗甲状腺 药物
硫脲类 咪唑类
甲硫氧嘧啶 （MTU）
（2）大剂量的碘剂
通过抑制甲状腺球蛋白水解酶，而减少 甲状腺激素的释放。
对抗TSH引起的甲状腺腺体增生，使甲 腺体缩小变韧，有利于手术。
（3）甲亢的辅助治疗药物
主要是β受体阻断药，能阻断甲状腺激 素对心脏的兴奋作用，并抑制外周组织T4 转变成T3，如普萘洛尔、阿替洛尔、美托 洛尔等。
（4）放射性碘 131I可浓集于甲状腺，放出的β射线 破坏部分甲状腺腺泡上皮细胞，起到 类似手术切除的功效。
内分泌代谢病学
内分泌代谢病学是研究内分泌系统及其相关疾病的学科领域。
内分泌系统是人体的重要调节系统，包括许多分泌内分泌激素的腺体，如垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺等，以及一系列接受激素信号的靶器官和组织。
内分泌代谢病学的研究内容包括但不限于以下几个方面：
1.内分泌系统的解剖、生理和生物化学特征：研究内分泌腺体的结构、分泌机制以及内分泌激素的合成、分泌和运输等过程。
2.内分泌激素与靶器官的调控机制：研究内分泌激素与靶器官之间的相互作用和调节关系，揭示内分泌系统在维持机体内稳定的调节作用。
3.内分泌疾病的发生机制：研究内分泌系统失调引起的相关疾病的发生机制，包括内分泌激素过多或过少所致的疾病，如甲状腺功能亢进症、糖尿病等。
4.内分泌代谢病的临床表现和诊断：研究内分泌代谢病的临床表现、诊断方法和辅助检查技术，如血液激素测定、影像学检查等。
5.内分泌代谢病的治疗和管理：研究内分泌代谢病的治疗方法和管理策略，包括药物治疗、手术治疗、生活方式干预等。
通过研究内分泌代谢病，我们可以更好地了解内分泌系统的功能和调节机制，进一步提高对内分泌疾病的诊断和治疗水平，促进患者的康复恢复。
同时，这也有助于增加人们对于健康生活方式的认识，预防内分泌代谢病的发生。
模块五内分泌及代谢系统常见疾病的照护
2.2型糖尿病
2型糖尿病的病因也是遗传因素和环境因素共同参与。进食过多、体力活动减少 导致的肥胖是2型糖尿病最主要的环境因素。胰岛素抵抗是2型糖尿病的特性，2型 糖尿病主要由胰岛B细胞功能进行性下降导致。2型糖尿病属于非胰岛素依赖型。
3.妊娠糖尿病
妊娠糖尿病是指妊娠期间首次发生或发现的糖尿病或糖耐量降低。
（3）高渗高血糖综合征
高渗高血糖综合征以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特点，无明显酮症酸 中毒，有不同程度的意识障碍和昏迷，起病隐匿，多见于老年2型糖尿病。
（4）糖尿病大血管病变
糖尿病大血管病变是糖尿病最严重和突出的并发症，主要表现为动脉粥样硬化， 主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、下肢动脉等，引起冠心病、缺血性脑血管病、 高血压、下肢动脉狭窄或闭塞等。
2.运动锻炼
运动可减轻体重，提高胰岛素敏感性，改善血糖和脂肪代谢。根据身体状况和 自身条件，选择适合自己的运动方式和运动频率，以逐渐达到标准体重。
3.药物治疗
在医生指导下规范使用口服降糖药或者注射胰岛素进行治疗。
（1）口服降糖药
1）磺脲类药：适用于2型糖尿病患者经饮食控制、运动、降低体重等治疗后疗 效不佳者。肥胖者使用时要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，可与双胍类药或 α-葡萄糖苷酶抑制剂联合应用。常用药物有格列苯脲（优降糖）、格列齐特（达美 康）等。
（6）糖尿病神经病变
糖尿病神经病变的典型表现为手套或袜套式对称性远端神经病变，出现感觉异 常，随后肢体疼痛，寒冷季节及夜间加重；也可累及心血管、消化系统、呼吸系统 等，出现直立性低血压、急性心肌梗死、腹泻或便秘、尿失禁、阳痿、月经失调、 体温调节和出汗异常、对低血糖不能正常感知等。
（7）低血糖症
二、临床表现
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胰 腺 发 育 及 关 键 转 录 因 子
内胚层前肠
启动
HIxb9
背、腹胰形成
出现分支 IPf1、P48
上皮内陷
增殖及形态形成 IPf1、Pbx1、P48
管腔前体细胞
分化 IPf1、Pbx1
HIxb9、Ipf1
胰岛
P48 腺泡
2.与胰腺发育相关的重要转录因子
1）HIxb9
在成人胰腺表达， HIxb9 基因剔除小
鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍，
在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。
2） IPf1 与胰腺发育相关， IPf1基因剔除小鼠表现 胰腺发育障碍。
3）Ptf1-p48
Ptf1-p48 （胰岛素-十二指肠分化基
因），缺乏Ptf1-p48 的胰腺上皮细胞，不再向 胰腺发育，而是返回肠上皮。
先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。
IRS-4
AKt (PKB)
正常
肝、肌胰岛素抵抗
表6-2
组织特异性基因剔除小鼠表型变化
基因剔除组织 剔除后小鼠表型变化
基因表达产物
胰岛素受体
骨骼肌
肝
葡萄糖耐量正常、脂肪增加
葡萄糖耐量降低、高胰岛素血症、 胰岛素清除能力降低
胰岛B细胞
失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性 葡萄糖耐量降低、 B细胞数量减少
1)遗传性胰岛素受体异常
（1）受体合成减少；
（2）受体与配体的亲和力降低， 如：受体735精氨酸突变为丝氨酸； （3）受体TPK活性降低，
如：1008甘氨酸突变为缬氨酸，胞内TPK结构异常
2）自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体抗体
3）继发性胰岛素受体异常
任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受 体继发性下调。 2. 受体后信号转导异常 研究发现：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗； 目前认为：受体后信号转导分子PI3K传递TPK信 号作用减弱，产生胰岛素抵抗
胰岛素原
四、
内分泌代谢疾病的分子生物学机制
1. 激素分子结构和含量异常 原因：
1）基因（编码区、调控区）突变
→ mRNA、 蛋白质改变 2）特异性转录调控因子异常
3）激素分泌相关因子异常
2. 激素靶细胞敏感性异常 1）受体数量变化
2）细胞内信号转导分子异常
蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等
3）细胞效应相关分子
糖尿病临床病例： 殷某 男 57岁 2007年3月16日16：00入院
近1个月来无明显诱因出现口渴，多饮，体重逐 渐消瘦，一个月下降10斤左右。
查体：T36.50C , P93次/分，BP126/96mmHg
生化检验：
血糖：15mmol/L
诊断：Ⅱ型糖尿病
尿糖（＋）
放射免疫测定：
胰岛素释放试验（INS)单位, C肽释放试验（C-P）
糖尿病的分子机制
糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾 病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大 的异质性。 一、糖尿病类型 1. І 型糖尿病：胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损
伤和凋亡 ，与自身免疫反应密切相关, 血中胰岛素
水平低下，胰岛素治疗有效。 2. Ⅱ糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂肪组 织对胰岛素反应能力降低。
糖原合成 酶激酶3 糖原合成酶
PKB
糖原合成 酶激酶3
P 失活
P 失活
活性
表6-1 胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物 胰岛素受体 IRS受体 IRS-2 IRS-3 基因剔除小鼠表型变化 宫内正常生长，出生后3～7天死于糖尿病酮症 胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓 胰岛素抵抗、胰岛B细胞发育障碍、Ⅱ型糖尿病 正常
正常糖耐量 正常人由于存在精细的代谢调节机制， 服糖后0.5～1小时血糖浓度暂时略有升高， 耐糖曲线显示峰值＜10mmol/L，尿糖阴性。
1小时后血糖逐渐降低，一般2小时左右恢复至 空腹水平。此种糖耐量曲线说明机体处理糖负荷的 能力良好 .
胰岛素的作用： ① 促进葡萄糖转运进入细胞； ② 加速糖原合成，抑制糖原分解； （增加磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，糖原 合成酶活性↑，磷酸化酶活性↓） ③ 加快糖的有氧氧化； （丙酮酸脱氢酶复合体活性↑，）
对诱导信号 产生正确反应
转录因子的 时空表达程序
（一）垂体发育相关的转录因子
1. Pax6 ( paired box gene 6 )属于发育同源结 构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞
分离，形成垂体前叶。
Pax6缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，
生长激素和催乳素分泌细胞减少；
促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。
二、胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分І型糖尿病并非遗传性疾病。
对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显
性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset
diabetes of the young，MODY）的致病基因分析，
目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。
三、 胰岛素分泌缺陷相关基因 1.葡萄糖激酶基因 （1）基因产物的功能：催化G-6-P生成
4.胰岛B细胞 E-反式激活因子2
（B-cell E-box transactivator, BETA2)
BETA
（1）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有
关、控制胰岛素合成
（2）突变效应：血中胰岛素水平降低
（3）致病性：偶发MODY
四、 胰岛素受体介导的信号转导 葡萄糖 INS
R
葡萄糖 经IRS（信号衔接蛋白） 介导信号转导 (PKB)
（2）突变效应：胰岛素分泌↓
肝糖原储存↓
（3）致病性：纯合子发生先天性糖尿病；
杂合子发生MODY
2.肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factor, HNF )
HNF-4α、 HNF-1α、 HNF-1β （1）基因产物的功能：转录因子，共同控制胰岛素、 糖转运蛋白、糖酵解酶的合成 （2）突变效应：胰岛B细胞中葡萄糖和其他信号诱
11个外显子编码α亚基，11个外显子编码β亚基，INSR 分子含有1370个氨基酸，由两个α、β 亚基构成的二聚 体，肽链间由二硫键相连接，其两条α亚基（Cys是识别 和结合胰岛素部位）位于细胞外部分； 两个β 亚基具有 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase, TPK)活性。 Caro等证明： INSR α亚基在肝、肌肉、脂肪组织 中分子量、碳氢的比例、抗原性等不同。 INSR基因表达突变了导致胰岛素耐受。
导的胰岛素分泌减少
（3sulin promoter factor, IPF） IPF-1 （1）基因产物的功能：转录因子，与胰腺发育有 关、控制胰岛素、糖转运蛋白、 葡萄糖激酶的合成 （2）突变效应：胰岛B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素 分泌减少 （3）致病性：纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖 尿病，杂合子发生MODY
第一节
内分泌及代谢系统的分子生物学特点
一、内分泌代谢系统的进化 单细胞生物
直接交换信息 细胞对自身供 能调节，维持 生存与繁衍
多细胞生物
内分泌系统调节
外环境 变化
细胞与细胞间功 能上统一
适应环境改变 维持生存与繁殖
二、内分泌系统发育的分子调控 生命体 遗传信息 生长发育 环境变化信息 诱导细胞分化 内分泌细胞群 的信号： 的生长发育 存在于胚胎细 胞中：EGF、 FGF、TGF等
homeobox 1, Pit 1 ) 4. T- box 转录因子 T- box 转录因子基因突变:
发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素
（ACTH）分泌障碍。
（二）
胰腺发育相关基因
胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌 细胞，还有不同的内分泌细胞群。
1. 胰腺的分泌细胞： α细胞分泌胰高血糖素 β细胞分泌胰岛素 δ细胞分泌生长抑素 PP细胞分泌胰多肽 以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性 转录因子控制的基因时空差异性表达所致。
正常参考值：
空腹(INS):5-25μIU/ml
病人放射免疫测定结果：
（C-P):0.8-4.0ng/ml
空腹（INS):10.40μIU/ml
30分（INS):16.71μIU/ml
空腹（C-P):1.01ng/ml
30分（C-P):1.63ng/ml
60分（INS):21.68μIU/ml
120分（INS):25.40μIU/ml 180分（INS):12.55μIU/ml
І型垂体性
侏儒症 Ⅱ型垂体性 侏儒症 GH受体
GH
GH基因缺失、
GH基因剪接位点突变 第8外显子缺失 R43X点突变
GH水平低下
细胞对 GH无反应 血中IGF水平降低 联合垂体 激素低下 形成多聚体GH
Ⅲ型垂体性 PIT1转录因子 点突变、移码突变 侏儒症 Ⅳ型垂体性 侏儒症 GH 基因剪接位点突变 不明，可能在17号有突变
脂肪组织对胰岛素的反应能力下降。
患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正 常或降低，80％伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受 体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原 因。 其中与信号转导障碍有关的是：
1. 胰岛素受体（INSR）异常
Seino等发现： INSR基因有120Kb，22个外显子，
4）Pbx1 Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎15－16 死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟
个体有胰岛功能不全。
（三）肾上腺、性腺发育相关基因
三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 1. 氨基末端均有信号肽结构 信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位 点，引导新生肽进入分泌途径。 (SRP) 2.需经过多层次翻译后修饰 3.需在细胞内精确定位与分泌 4.需激素分泌与合成调节的协调