感染性心内膜炎治疗新药——达托霉素
达托霉素介绍
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感染性心内膜炎治疗新药———达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷 第6期 2010年6月(总第128期)
手术指征
协和住院医师手册 第二版
ABX指南
肾功能不全患者的药代动力学
•肥胖：不用调整剂量 •儿童：＜18岁无数据 •老人：无调整剂量的依据，＞65岁有效率低，不良反应高
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
治疗感染性心内膜炎的临床研究
禁忌：过敏
妊娠分级： B级 哺乳： 慎用 药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
说明书
不良反应
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2% 金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
说明书
药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平 • 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
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体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
注射用达托霉素说明书
注射用达托霉素说明书一、药品名称：注射用达托霉素二、成分：每支注射用达托霉素含有主要成分达托霉素。
三、性状：本品为无色至浅黄色透明液体。
四、适应症：注射用达托霉素适用于以下疾病的治疗：1. 呼吸道感染：包括肺炎、咽炎、扁桃体炎等；2. 泌尿系感染：包括膀胱炎、尿道感染等；3. 皮肤组织感染：包括疖、蜂窝组织炎等；4. 腹腔感染：包括腹膜炎、急性阑尾炎等；5. 骨关节感染：包括骨髓炎、关节炎等。
五、用法与用量：成人建议用量：根据病情轻重和感染部位的不同，一般每日使用量为0.3g至0.6g，分2次至4次静脉注射。
儿童建议用量：根据儿童体重和感染病情，一般每日使用量为10mg/kg至20mg/kg，分2次至4次静脉注射。
六、不良反应：接受注射用达托霉素治疗的患者中，约有10%的人可能会出现以下不良反应：1. 胃肠道不适：包括恶心、呕吐、腹泻等；2. 皮肤过敏：包括皮疹、瘙痒等；3. 肝功能异常：包括转氨酶升高等；4. 肾功能异常：包括血肌酐升高、尿毒症等。
若出现以上不良反应，应立即停药并咨询医师。
七、禁忌症：以下人群禁止使用达托霉素：1. 对达托霉素过敏者；2. 孕妇、哺乳期妇女禁用。
八、注意事项：1. 根据医生指导合理使用，严格按照剂量和疗程进行治疗；2. 注意药品的保存环境，避免阳光直射；3. 请勿超量使用本品。
九、药物相互作用：在与其他药物同时应用时，需谨慎慎重，如与其他青霉素类药物、链霉素类药物或保护肝脏药物同时使用时，可能会增加肝、肾功能异常的风险。
十、规格：每支注射用达托霉素的规格为10ml/支。
十一、生产企业：本药品由XXX制药公司生产。
十二、有效期：请查看药品包装上标示的有效期。
备注：本说明书仅供医生参考，患者使用本药品需在医生指导下进行。
如有药品使用上的疑问，请咨询医师。
注射用达托霉素说明书
注射用达托霉素注射用达托霉素，适应症为金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。
如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。
当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。
根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。
在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。
缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
目录1. 1成份2. 2适应症3. 3用法用量1. 4不良反应5禁忌2.3. 6注意事项1. 7包装成份达托霉素适应症金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
达托霉素
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状
2015ESC 感染性心内膜炎指南
抗菌治疗
达托霉素 环脂肽类抗生素，万古霉素之后第二代糖肽 类抗生素 作用机制：
• 通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌 细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质 • 通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到 杀菌的目的
细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难
抗菌治疗：达托vs万古
抗菌治疗：达托霉素
Levine DP在第10届国际心内膜炎和心血管感染研 讨会上发表研究，研究显示，达托霉素治疗人工 瓣膜心内膜炎的成功率达88%
Levine DP,et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33(2):33-34.
2015 ESC IE管理指南
Eur Heart J. 2015 Aug 29
2015 ESC IE管理指南
highlight
• 强调了多模态成像技术在诊断心内膜炎中的重要作用。 • 首次推荐建设包含多学科团队（心内科医生、心脏外科医生、感染科 医生等）的转诊中心用于IE的管理。 • 对特定情况下 IE 管理的更新，包括 ICU 中、IE 合并癌症及消耗性 （非细菌性）IE患者的诊疗建议等情况的管理。
18F-FDG PET/CT 在 IE 诊断中有前景，可以用 于监测抗微生物治疗的 反应
Bruun NE, Habib G, Thuny F, Sogaard P. Cardiac imaging in infectious endocarditis. Eur Heart J 2014;35:624–632.
疑似诊断
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符合1条主要标准 和1条次要标准 符合3条次要标准
预后评估
死亡率高，快速识别死亡高风险患者为扭 转疾病病程提供机会 影响 IE 的预后因素
感染性心内膜炎的药物治疗
感染性心内膜炎的药物治疗1.青霉素(Penicillin)本品属于β内酰胺类抗生素，主要作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁黏肽的合成，而产生杀菌活性。
2.头孢曲松(Ceftriaxone，罗氏芬) 本药为半合成的第三代注射用头孢菌素.通过抑制细胞壁的合成而产生杀菌活性。
3.头孢哌酮钠舒巴坦(Cefoperazone-Sulbactam.舒普深，新瑞普欣)本品属于半合成广谱头孢菌素类抗生素，头孢哌酮和舒巴坦按1：1比例混合而成。
4.阿莫西林(Amoxicillin) 作用机制和抗菌谱同青霉素。
口服吸收好，可于特殊检查及操作前应用，预防感染性心内膜炎的发生。
(二)氨基糖苷类抗生素庆大霉素(Cidomycin) 本品属于氨基糖苷类抗牛素.主要作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。
主要用于葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌昕致的感染。
可与青霉素联合用于草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌及其他革兰氏阴性杆菌所致的感染性心内膜炎。
(三)多肽类抗生素万古霉素(Vancomycin) 本品属于多肽类抗生素，作用机制为抑制细菌细胞壁合成第二期中肽聚糖的生物合成及改变细胞质膜和抑制RNA的合成。
可用于严重革兰氏阳性菌感染，特别是对其他抗菌药物耐药或疗效差的耐甲氧两林金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌及肠球菌所致的感染性心内膜炎。
(四)抗真菌药物1.两性霉素B(Amphotericin B) 由结节链霉菌培养液中提取的一种含氮的七烯类抗真菌药物。
作用机制为破坏细胞膜结构。
可用于严重的真菌感染性心内膜炎。
2.氟胞嘧啶(Flucytosine) 为人工合成类抗真菌药物，抗菌谱窄，对念珠菌、隐球菌、光滑球拟酵母菌有较强抗菌活性，单独应用易产生耐药，可与两性霉素B联合应用于真菌感染性心内膜炎。
选择原则1.根据患者个体情况及特殊环境选用抗生素和剂量。
一般选用静脉给药，用药要及时、足量、足疗程，推荐治疗疗程6～8周以上。
必要时可联合用药。
达托霉素的作用与功效
达托霉素的作用与功效达托霉素是一种广谱抗生素，常用于治疗呼吸道和泌尿道感染等疾病。
它的作用机制是通过抑制细菌蛋白质合成来杀死细菌或抑制它们的生长。
达托霉素被广泛用于临床治疗，并被认为是安全有效的药物之一。
以下是达托霉素的作用和功效的详细介绍。
1. 抗菌谱广泛：达托霉素对多种细菌具有优良的抗菌活性。
它对革兰氏阳性菌和阴性菌都有杀灭作用，包括耐药菌株。
因此，达托霉素被广泛应用于治疗和预防细菌感染。
2. 高渗透性：达托霉素在体内的分布均匀，可以迅速进入各种组织和体液。
它可以通过细胞膜进入细菌细胞，并在细菌内部积累。
达托霉素对细菌的渗透性能够使其在细菌感染时迅速达到治疗浓度，发挥有效的杀菌作用。
3. 持久的杀菌活性：达托霉素的半衰期较长，使其具有持续的治疗效果。
通过一天一次的给药，可以保持达到有效治疗浓度达12-24小时，从而实现对细菌的持续杀菌作用。
4. 广泛用于呼吸道感染：达托霉素在治疗呼吸道感染方面表现出色。
它可以用于治疗细菌性鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等上呼吸道和下呼吸道感染。
达托霉素能迅速进入呼吸道组织并在肺组织中积累，从而实现有效的杀菌作用。
5. 治疗泌尿道感染：达托霉素也被广泛应用于治疗泌尿道感染。
它可以用于治疗尿路感染、肾盂肾炎和前列腺炎等疾病。
达托霉素进入泌尿道组织后能够在尿液中高浓度存在，从而对泌尿道感染的细菌起到杀菌作用。
6. 高效克服耐药性：达托霉素对耐药细菌株表现出高度的活性。
它不仅对传统的对青霉素、头孢菌素和万古霉素产生耐药性的细菌表现出杀菌作用，而且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和产大肠杆菌（ESBL）的细菌产生的耐药性也表现出优良的杀菌效果。
7. 老年和儿童患者的良好耐受性：与其他一些广谱抗生素相比，达托霉素在老年和儿童患者中的耐受性良好。
它对胃肠道的刺激作用较轻，不会引起严重的胃肠道反应，这对老年和儿童患者来说非常重要。
总之，达托霉素是一种广谱抗生素，具有广谱的抗菌活性，可用于呼吸道和泌尿道感染的治疗。
达托霉素
达托霉素
达托霉素是由Lilly（礼来）公司最初研究,在2012年湖北威德利化学科技有限公司通过高新技术仿制环脂肽类抗生素--达托霉素（Daptomycin）,达托霉素是继万古霉素之后第二代糖肽类抗生素药，湖北威德利化学科技有限公司通过链霉菌发酵液中提取得到，具有不同的化学结构，而且其作用与其他抗生素不同，是万古霉素有效的替代者。
基本信息：
[产品名称]：达托霉素
[中文同义名]：达妥霉素
[英文名]：Daptomycin
[CAS No]：103060-53-3
[分子量]：1620.67
[分子式]：C72H101N17O26
[质量标准]：企业出口标准
[包装规格]：100克/袋，1KG/铝听。
[质量标准]：含量≥93.0%
产品优势：我司研发达托霉素的外观是黄.色或者淡黄.色精细无定形粉末，在达托霉素HPLC 和达托霉素IR以及达托霉素UV均符合国外药典注册标准规定，达托霉素比旋度是+17°到+28°，达托霉素酸碱度PH呈偏酸性，在3到5之间，我司的达托霉素原料产品质量高于国外注册标准，如炽灼残渣国外标准规定是≤4%，而我司可以达到≤2%以下。
含量更是高于规定的93%以上，达到98%以上。
更详细的其他指标信息可以向我司销售经理索要详细质检报告。
储存建议：湖北威德利化学科技有限公司建议达托霉素于密闭容器储存，温度在-20℃到5℃之间，如需运输，请保持温度为2℃到8℃。
达托霉素药理特性
等级* 评论
A-II
不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II) 或利福平(A-I)
达托霉素
6 mg/kg/剂 IV QD
A-I
一些专家建议使用更高剂量，8-10 mg/kg/天 IV QD (B-III)
*推荐度和证据等级分类
• 推荐的治疗持续时间
– 非复杂性菌血症 – 至少 2 周 – 复杂性菌血症 – 4-6 周 – 自体瓣膜感染性心内膜炎– 6 周
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ® Tygacil ® Zyvox ® Vancocin® Targocid ®
Daptomycin Tigecycline
US Launch 2003
（二）自体瓣膜心内膜炎的治疗
Donald P. Levine1，Kenneth C. Lamp DAPTOMYCIN FOR NATIVE VALVE ENDOCARDITIS: EXPERIENCE FROM A REGISTRY 10th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections Naples, Italy, April 26-28, 2009
症状缓解时间（天）
Outcome of patients in the two study groups : daptomycin versus vancomycin
达托霉素48小时症状缓解，细菌学清除以及总体 临床反应与万古霉素相比有统计学差异
2020年心血管内科主治医师资格笔试专业知识考点解析 (8)：感染性心内膜炎
感染性心内膜炎常见致病微生物急性感染性心内膜炎主要致病菌是金黄色葡萄球菌亚急性感染性心内膜炎主要致病菌是草绿色链球菌特征急性亚急性中毒症状明显轻病程数天至数周数周至数月感染迁移多见少见病原体金葡菌草绿色链球菌急性感染性心内膜炎的主要致病菌是A.大肠杆菌B.金黄色葡萄球菌C.草绿色链球菌D.绿脓杆菌E.军团菌『正确答案』B亚急性感染性心内膜炎一、发病机制1.血流动力学因素心脏瓣膜病，尤其是二尖瓣和主动脉瓣；先天性心血管病，如室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症和主动脉缩窄2.非细菌性血栓性心内膜炎当内膜的内皮受损暴露其下结缔组织的胶原纤维时，血小板在该处聚集，形成血小板微血栓和纤维蛋白沉着，成为结节样无菌性赘生物，称非细菌性血栓性心内膜炎，是细菌定居瓣膜表面的重要因素。
内皮受损微生物心内膜3.短暂性菌血症皮肤黏膜的创伤常导致暂时性菌血症；口腔组织创伤常致草绿色链球菌菌血症；消化道和泌尿生殖道创伤和感染常引起肠球菌和革兰阴性杆菌菌血症；葡萄球菌菌血症见于皮肤和远离心脏部位的感染。
4.细菌感染无菌性赘生物草绿色链球菌从口腔进入血流的机会频繁，黏附性强，因而成为亚急性感染性心内膜炎的最常见致病菌；赘生物分布特点：①多见于二尖瓣及主动脉瓣；②多见于关闭不全；③多分布于关闭不全、室房缺的低压腔一侧。
关键词：左心；关闭不全低压腔如何找到低压腔？看血流右心一侧室缺房缺流向哪里，附着在哪里晚风吹行舟花路入西口感染性心内膜炎最常见的易患因素是下列哪一项A.风湿性二尖瓣显著狭窄伴房颤B.风湿性二尖瓣或主动脉瓣关闭不全C.动脉粥样硬化伴缺血性心脏病D.单纯肺动脉瓣狭窄或大面积室间缺损E.以上都不是『正确答案』B感染性心内膜炎的赘生物，下列哪项说法是错误的A.可引起栓塞B.以在二尖瓣和主动脉瓣上最为常见C.易发生于室缺的左心室心内膜上D.易发生在二尖瓣关闭不全瓣膜的心房面E.赘生物≥10mm时，易发生动脉栓塞『正确答案』C评：流向谁，附着谁二、临床表现1.全身症状发热、全身不适、食欲不振、盗汗、头痛、背痛、心衰和栓塞症状。