最新心脏的离子通道疾病
常见心脏离子通道病
态正常。QT间期多数明显延长 （ QTC490±40ms ）
LQT1的心电图特点
长QT综合征心电图表现
LQT2的心电图特点：多导联存在双峰T波是 LQT2的心电图特征，T波幅度常偏低，QT间 期可正常或明显延长（ QTC470±30ms ）。 双峰T波可分四种亚型：①明显型双峰T波：T 波两峰分明，第二峰常位于T 波下降支的早期； ②第二峰位于T波顶部的表浅型双峰T波（或 切迹）；③第二峰位于T波的下降支的表浅型 双峰T波或切迹；④低钾型双峰T波：T波低矮， 两峰间距较大，第二峰常与U波融合，类似低 钾型心电图改变。
些携带沉默突变的先天性LQTS患者，他 们在没有触发因素时无症状，直到某种 因素进一步破坏了复极才有外显症状
长QT综合征
最常见的症状是晕厥、抽搐 和心脏猝死。85%心脏事件 与体力活动和情绪激动有关， 所谓的“3F”（fight，flight and fright）
长QT综合征
LQT1和LQT5大约90%的症状发生在运 动和情绪激动时，LQT3约90%的猝死 发生在睡眠时；LQT2患者的症状几乎均 出现在运动、情绪激动、、熟睡与唤醒 之间；LQT4不但表现LQTS的临床特征， 大部分还伴有房颤；LQT7则可表现三联 征（周期性麻痹、骨骼发育异常和室性 心律失常）。
融合，后者呈直斜线状。可有双峰T波。总体 而言，T波基部较宽，顶部尖锐、T波的下降 支陡立，呈非对称性
2、宽大T波：T波呈单峰状，基部宽大，上升 及下降支光滑，QT间期可正常或明显延长 （ QTC490±20ms ）
长QT综合征心电图表现
LQT1的心电图特点： 3、正常T波：T波形态正常，QT间
心脏离子通道病诊断与治疗
第19页
LQTS药品治疗--- 受体阻滞剂治疗
仍是治疗LQTS一线药品(LQT1, LQT2)显著降低死亡率(从71%将至6%)治疗后发生SCD机率为10%/5年剂量应最大化(运动试验HR130次/分)全部受体阻滞剂都有效，心得安最常见 (产科医生首选美托洛尔)不应突然停药心动过缓或窦性静止+起搏治疗
心脏离子通道病诊断与治疗
第27页
ACC/AHA/ESC Guidline
For LQTS
生活方式改变全部受LQTS影响患者都要防止竞争性运动。对于LQT1患者，游泳应该被尤其限制或者在监视之下去进行。对于LQT2患者应该防止听觉刺激，尤其是在睡眠期间(防止在晚上电话和警钟)。全部LQTS患者应该防止延长QT间期药品和排钾排镁药品
心脏离子通道病诊断与治疗
第2页
心脏离子通道病诊断与治疗
第3页
Polymorphic VT(PVT)
TdP
QT
TDR
PVT
PVT
TDR
TDR
QT
QT
Long QTSyndrome
BrugadaSyndrome
Short QTSyndrome
[Drug Disease]↓IKrSotalol、Dofetilide
心脏离子通道病诊断与治疗
第24页
基因为基础药品等治疗
基因特异性治疗?LQT1: 阻滞剂有效，不需ICDLQT2: 阻滞剂有效; TdP高危者ICD/PMLQT3: 阻滞剂常无效; 美西律有效？ICD(高危)修正生活方式运动诱发者
心脏离子通道病诊断与治疗
第25页
ACC/AHA/ESC Guidline
心脏离子通道病诊断与治疗
_ 心脏离子通道病(下)
２．４治疗ＩＣＤ植入是目前对ＳＱＴＳ惟一有效的治疗和猝死预防的手段。
药物治疗的效果不能肯定，研究表明，Ⅲ类抗心律失常药，能抑制Ｉｋｒ的药物（ｓｏｔａｌｏｌ）但不延长ＳＱＴＳ的ＱＴ和ＥＲＰ（有效不应期）。
Ⅰａ、Ⅰｃ类药和β受体阻断剂是否有效尚不能确定［１９、２０］。
３Ｂｒｕｇａｄａ综合征１９９２年首先由Ｂｒｕｇａｄａ兄弟报告，该综合征具有特征性的心电图异常，但心脏无明显的器质性异常，有突发恶性心律失常所致的晕厥或猝死的临床特征。
Ｂｒｕｇａｄａ综合征的心电图表现为右胸前导联（Ｖ１￣３）复极异常（ＳＴ－Ｔ改变），酷似右束支传导阻滞的图形的Ｒ′，右束支传导阻滞主要是胸前导联（Ｖ１￣５，６）除极异常（ＨＶ间期延长），Ｖ５￣６有宽钝的Ｓ波，伴有继发性复极异常（ＳＴ－Ｔ改变）。
因此，Ｂｒｕｇａｄａ综合征不是右束支传导阻滞，而右束支传导阻滞也不是Ｂｒｕｇａｄａ综合征的必然成分，但二者可同时存在［２２、２３］。
３．１心电图诊断和分型２００２年欧洲心脏病协会总结了Ｂｒｕｇａｄａ综合征的心电图特征，并将复极异常图形分为３型［２４］。
Ⅰ型：又称“穹隆型”，Ｊ波或抬高ＳＴ段≥２ｍｍ，或峰值０．２ｍＶ，逐渐下降到Ｔ波倒置，ＳＴ段与Ｔ波之间极少有或无等电位线。
Ⅱ型：又称“马鞍型”，ＳＴ段抬高的顶峰也位于起始部，Ｊ波幅度≥２ｍｍ，产生下斜型ＳＴ段抬高，终末部分ＳＴ段抬高仍在基线上方≥１ｍｍ，伴随着直立或双向Ｔ波，形成“马鞍形”图形。
Ⅲ型：又称“混合型”，具有Ⅰ、Ⅱ型的某些特征，右胸前Ｊ波幅度≥２ｍｍ，但ＳＴ段终末部分抬高＜１ｍｍ。
这三种心电图之间可以自发或通过药物试验发生转变，这种图形的转变和ＶＴ／ＶＦ和猝死的发生的关系不明，心室晚电位常为阳性［２２］。
由于Ｂｒｕｇａｄａ综合征的首发症状可能是猝死或晕厥，而不发作时的心电图可能表现为正常，及早识别出Ｂｒｕｇａｄａ综合征患者是临床医师所面临的挑战。
许多Ｂｒｕｇａｄａ综合征患者的心电图表现多变，甚至可以暂时表现正常，造成诊断上的困难。
心脏Brugada综合征
1986年Pedro Brugada和Josep Bugada等观察到一位波兰的3岁男孩反复发作晕厥和猝死，多次被其父亲成功复苏。该患者无器质性心脏病，心电图呈右束支阻滞图形，伴V1～V3导联ST段抬高，晕厥发作记录到心电图为心室颤动。其姐有同样的临床表现，2岁时发生猝死。其后Brugada等在1992年率先总结报道8例类似患者的临床特征，引起广泛关注。随后报道的病例迅速增加，1996年被命名为Brugada综合征。
1996年日本Miyazaki等将此独特的临床电生理病症命名为Brugada综合征。此后，世界各地报道陆续增多，国内最近亦有零星报道。准确发病率尚不清楚，文献认为占特发性室颤中的40－60%。Brugada等认为该综合症的异常心电图及多形性室速的发生与心脏器质性疾病无关。“M细胞”的功能异常、缺如或数目减少可能促使心肌去极、复极的异常，从而产生异常心电图。但Martini3在尸检发现，Brugada综合征虽然没有器质性心脏病的存在，但可能会有隐匿的右室心肌病的存在。故所谓正常心脏性猝死者，其实心脏并不正常，只要有更好的检测手段或方法终究会发现心脏结。
Brugada综合症是一种编码离子通道基因异常所致的家族性原发心电疾病。病人的心脏结构多正常，心电图具有特征性的 "三联征"：右束支阻滞、右胸导联（V1－V3） ST呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置，临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。本病于1992年由西班牙学者Brugada P和Brugada J两兄弟首先提出，1996年日本Miyazaki等将此病症命名为Brugada综合症。Brugada综合征多见于男性，男女之比约为8:1，发病年龄多数在30～40岁之间。主要分布于亚洲，尤以东南亚国家发生率最高，故有东南亚夜猝死综合症（SUNDS）之称。近年来世界各地均有报道。Brugada综合症的准确发病率尚不清楚
心脏离子通道病诊断与治疗
➢ 长时间快速起搏(100-140/分)有可能导致起搏性心肌病
遗传性LQTS的ICD治疗
ICD只推荐作为二级预防，仅有<10%的患者应用ICD (IIb类指证)， ICD常常用在其它治疗方法无效的患者 ➢ 足够受体阻滞剂治疗仍有晕厥 ➢ 不能耐受基本药物治疗 ➢ QTc≥550ms且非LQT1基因型 ➢ LQT3基因型 ➢ 婴儿 2:1 AV-B ➢ ……
基因为基础的药物等治疗
基因特异性治疗? ➢ LQT1: 阻滞剂有效，不需ICD ➢ LQT2: 阻滞剂有效; TdP高危者ICD/PM ➢ LQT3: 阻滞剂常无效; 美西律有效？ICD(高危)
修正生活方式 ➢ 运动诱发者
LQTS的RFCA治疗?
LQTS 患 者 能 否 采 用 RFCA 治 疗 ， 很 有 争 议 ， 至今尚未有大样本研究报道，无论先天性或获 得性LQTS患者
Short QT Syndrome
PVT
TDR TDR
Threshld For Reentry
QT
[Drug Disease] ↑IKr, IKs ↑IK.ATP Pinacidil
遗传性LQTS
发病年龄多为21±15岁，女性多见 发病率为1/5000(USA)，1/2000-1/3000(意大利新生儿) 年死亡率约为1%，常有晕厥或猝死家族史 多为编码跨膜钠离子或钾离子通道基因突变所致 ECG表现为QT延长，异常的TU形态 特征性TdP，部分基因型TdP发作与运动有关 发作常呈间隙依赖性(多为成人) 可分为先天遗传性和后天获得性
ICD治疗先天性QT延长综合症
左侧心脏交感神经节阻断（LCSD）
左侧星状神经节切除术、左侧颈胸交感神经节切除术 以及左侧胸腔后部交感神经节切除术 对β阻滞剂耐药的患者采用LCSD可降低心律失常发生 的危险性，但这类患者交感神经节切除术后6年的猝死 率仍为8% 作 为 接 受 ICD 且 有 最 恶 性 表 现 的 LQTS 患 者 治 疗 方 法 (USA) 尚无ICD与LCSD头对头随机对照研究
离子通道在心血管疾病中的作用
离子通道在心血管疾病中的作用心血管疾病是目前全球最为流行的疾病之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
其中，心律失常是心血管疾病最常见的一种。
离子通道的异常活性是导致心律失常的主要原因之一。
对于离子通道的研究不仅有助于我们更好地理解心律失常的发生机制，也为心律失常的预防和治疗提供了新的思路。
离子通道是细胞膜上的一类离子传输蛋白，其活性能够调节细胞内外离子的平衡状态，进而影响细胞的兴奋性和动作电位。
在心肌细胞中，离子通道起着重要的调节作用，可以调节心肌细胞的自律性、兴奋性和传导性。
其中耦合到钾、钠、钙离子的离子通道在心血管疾病中的作用尤为重要。
心房颤动是目前最常见的心律失常，它的发生与心房肌细胞的兴奋性和传导性的异常有关。
在心房肌细胞中，离子通道扮演着重要的角色。
由于钙离子通道的活性增加和钾离子通道的活性下降，心房肌细胞的兴奋性增加。
而当心房的兴奋性加强超过一定阈值时，就会产生心房颤动。
钙离子通道拮抗剂和钾离子通道激动剂等药物的应用能够有效地减轻心房颤动症状，并能够预防或减缓心房颤动的发生。
在心室肌细胞中，钠离子通道和钙离子通道的异常活性是导致心室颤动和猝死的主要原因。
由于离子通道异常活性会导致动作电位持续时间延长，这样便会导致心室肌细胞复极过慢，从而引起心室肌细胞重复而不稳定的兴奋，最终导致心室颤动。
目前，许多钠离子通道拮抗剂正被应用于心律失常的治疗中，但其治疗效果并不理想，甚至还可能导致心血管意外风险的增加。
与此相反，钾离子通道拮抗剂在心律失常的治疗中发挥的作用更为显著，已成为目前主要的治疗药物之一。
钾离子通道拮抗剂能够缩短心室肌细胞的动作电位持续时间，降低重复而不稳定的兴奋，从而减轻心室颤动症状。
但是钾离子通道拮抗剂也有着一定的不良反应，如心律失常的症状加重等。
总的来说，离子通道在心血管疾病中的作用非常重要。
通过对离子通道的研究，可以更加深刻地了解心血管疾病的发生机制，并为心律失常的预防和治疗提供更多的选择。
心脏的离子通道疾病
心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。
本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。
1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。
2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。
2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。
随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。
目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。
1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。
心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。
目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。
如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。
4-常见心脏离子通道病的
长QT综合征心电图表现 综合征心电图表现
一、QT间期延长 间期延长 ），排除引起 当QTC＞0.47S（女＞0.48S），排除引起 （ ），排除引起QT 延长的其它原因，无论是否伴有家族史或其它 延长的其它原因， 症状，均可诊断LQTS； 症状，均可诊断 ； 基因携带者QT间期正常 约12%LQTS基因携带者 间期正常（ QTC 基因携带者 间期正常（ ≤ 0.44S ），其中 ），其中 其中LQT2占17%，LQT1占 占 ， 占 12%，LQT3占5%，因此 C正常并不意味 ， 占 ，因此QT 不是LQTS；约30%的患者 C在临界范围 的患者QT 不是 ； 的患者 ），故约 （0.45~0.46S），故约 ），故约40%左右的患者不能 左右的患者不能 用心电图诊断。 用心电图诊断。
常见心脏离子通道病的心电图诊断
分类（ 分类（一）
心血管离子通道病大致可分为遗传性和获得性两大类。 心血管离子通道病大致可分为遗传性和获得性两大类。 遗传性离子通道病如长Q-T综合征（LQTS）。 遗传性离子通道病如长 综合征（ ）。Brugada综 综 综合征 ）。 合征、先天性传导系统病、特发性心室颤动、 合征、先天性传导系统病、特发性心室颤动、家族性病态窦房结 综合征和心房颤动等由特定的基因缺陷而导致的疾病。 综合征和心房颤动等由特定的基因缺陷而导致的疾病。 获得性心血管离子通道病诸如扩张性和肥厚性心肌病、高血 获得性心血管离子通道病诸如扩张性和肥厚性心肌病、 压病和动脉硬化、冠心病、药物诱发的长QT综合征等 综合征等， 压病和动脉硬化、冠心病、药物诱发的长 综合征等，是离子 通道异常—遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病 遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病。 通道异常 遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病。
心脏离子通道病演示课件
加强对心脏离子通道病的宣传和教育，提 高公众对该病的认识和重视程度，有助于 早期发现和治疗，降低患者死亡率。
THANK YOU
感谢聆听
心脏核磁共振成像
高分辨率成像技术，可发 现心脏离子通道病导致的 心肌水肿、纤维化等病变 。
放射性核素显像
利用放射性核素标记心肌 细胞，评估心肌灌注和代 谢情况，辅助诊断心脏离 子通道病。
05
心脏离子通道病治疗策略探讨
药物治疗选择及注意事项
药物选择
根据心脏离子通道病的具体类型 和严重程度，选择合适的药物， 如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、 抗心律失常药物等。
心脏离子通道病与心律失常密 切相关，患者常常出现各种心 律失常表现，如室性心动过速 、心房颤动等。
心脏离子通道病导致的心律失 常具有突发性和不可预测性， 可能对患者的生活质量和生命 安全造成严重影响。
常见心律失常类型及特点
室性心动过速
起源于心室的心动过速，心率通常超过100次/分， 患者可能出现心悸、胸闷、头晕等症状。
心房颤动
心房肌细胞出现快速而不规则的收缩，导致心房率 加快且不规则，患者可能出现心悸、气短、乏力等 症状。
长QT综合征
心电图上QT间期延长，患者可能出现室性心动过速 、尖端扭转型室性心动过速等严重心律失常，甚至 可能导致猝死。
心律失常对心脏功能影响
02
01
03
心律失常可能导致心脏泵血功能下降，使全身组织器 官得不到足够的血液供应，出现缺血、缺氧等症状。
分型
根据受累离子通道的不同，心脏离子通道病可分为多种类型，如长QT综合征、 短QT综合征、Brugada综合征等。每种类型的临床表现和预后也有所不同。
诊断标准与鉴别诊断
心脏离子通道疾病
01 长 Q T 综 合 征
遗传学研究进展：LQTS 多呈常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）， 少数为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）。至今已发现至少 17个 致病基因，包括 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、 CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5、CALM1~3、TRDN ［4，17-18］。 根据 2022 版“心脏病基因检测专家共识”［4］，其中 11 个 是 LQTS 证 据 明 确 基 因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1~3、TRDN、KCNE1、KCNE2、 KCNJ2、CACNA1C，表 4），建议可对先证者进行有针对性的 检 测；另 外 6 个 （ANK2、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5），证据有限或有争议， 不建议对所有患者进行常规检测。
02 短 Q T 综 合 征
短QT综合征的心电图表现：
ST段消失：QRS波后紧接T波，ST段消失 T波对称、高尖：T波对称、高尖、基底窄，这为后续的ICD治疗带来一定问题，因T波常被无诊断为QRS波，而出 现ICD的误放电 QT间期心率反应异常：正常人QT间期会随心率而变化，心率减慢，QT间期延长，心率增快，QT间期缩短；而短 QT综合征患者即使在心率减慢时，QT间期也不会出现相应的延长，表现为持续的QT间期缩短 Tp-Te间期延长：虽然QT间期缩短，但T波顶点到T波终末（Tp-Te）间期延长，提示复极离散度增加，为恶性心律 失常发生的基础。
(3)年龄、性别及基因型 基因型明确的LQT2和LQT3、<40岁的女性LQT2、首次症状发作<10岁、LQT2女性产后均为高风险因素 [21]。一些特异基因变异导致的LQTS，如JLNS和极罕见的LQT8，其恶性心律失常事件常早发且治疗效果欠佳。同时携带两个或以 上突变的LQTS患者比携带单位点突变的LQTS患者临床表现更严重。年龄、性别及基因型风险因素可能并存[22]。
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心脏的离子通道疾病心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。
本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。
1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。
2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。
2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。
随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。
目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。
1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。
心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。
目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。
如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。
按病因可分为获得性和遗传性。
获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。
1. 1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。
遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) [4 ]。
已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。
LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) α亚基,其突变使Ikr电流减弱。
LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) α亚基,其突变使Ikr 电流减弱。
LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道α亚基,其突变使INa电流增强。
LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 +动力学异常。
LQT5 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。
LQT6 相关基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色体21q22 ,为编码Ikr通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。
LQT7 相关基因KCNJ2 位于染色体17q23. 1 - 24. 2 ,为编码内向整流钾通道( Ik1 ) 亚基,其突变使Ikl电流减弱。
LQT8相关基因是Cav1. 2 ,为编码L2型钙通道α亚基,相关基因突变导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长[6 ] ,即《Cell》杂志曾报道过新发现的Timothy 综合征[5 ] 。
3 个基因和JLNS有关,它们分别是JLN1、JLN2 和JLN3。
JLN1 相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码Iks α亚基,其突变使Iks电流减弱; JLN2 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks电流减弱;JLN3 目前尚不清楚其相关基因。
除LQT4 外,其它相关基因均为编码离子通道蛋白基因,其突变可引起与之相对应的离子通道功能的增强(内向电流增强) 或减弱(外向电流减弱) ,最终导致QT间期的延长。
表1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。
目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α 亚单位基因是SCN5A。
SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定[7 ]。
已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。
有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。
有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况[3 ]。
1. 1. 3 CPVT CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。
临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %～50 %。
目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。
RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传[8 ]。
RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。
在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。
目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。
最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。
有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值[3 ]。
cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与β肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。
CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。
CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。
CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。
对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程[9 ]。
当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。
1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称[10 ]。
至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。
SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。
SQT2 是由编码Iks离子通道α亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。
2005 年Priori 等[11 ]又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。
目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。
1. 2 获得性心脏离子通道病获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。
在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。
许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。
少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。