TKI类药物
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
达希纳(尼洛替尼)毒副反应及处理
NCI-CTC分级
0 1 2 3 正常范围 > ULN-1.5×ULN > 1.5 - 3.0×ULN >3.0 - 10.0×ULN 无需处理
达希纳®剂量应降低至每日一次，每次400mg 或 停药
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> 10.0×ULN
ULN：正常范围上限
• 在A2101研究中，达希纳®导致的高胆红素多表现为自限性
1. JHM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;114:1129. 2. M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009. 3. abbour et al. Blood 2008;112:1103.
• 对于严重血液学不良事件无法耐受的患者，首先考虑暂停治疗
• 严重血液学不良事件，可考虑输注血小板、G-CSF
TASIGNA® Basic Prescribing Information, Oct. 2006 Hao Jiang . Oncology Times. 2011.
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达希纳®二线治疗CML-CP时，非血液学不良事件发生率低
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脂肪酶水平升高的处理
NCI-CTC分级
0 1 2 3 4 正常范围 > ULN-1.5×ULN > 1.5 - 2.0×ULN >2.0 - 5.0×ULN > 5.0×ULN 达希纳®剂量应降低至每日一次，每次400mg或停 药 无需处理
脂肪酶水平升高的处理
ULN：正常范围上限
• 建议达希纳®慎用于有胰腺炎病史的患者
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TKI类药物
过去十年，许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已经在肿瘤领域应用，根据一篇最近的综述，看看截止到2013年8月份，由FDA 和EMA批准的所有TKI药物都有那些。
1、阿西替尼(axitinib,Inlyta)在2012年1月27日获FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌），由辉瑞（Pfizer）公司开发。
阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具体用法为5mg 空腹口服 2/日。
2、克唑替尼（crizotinib，XALKORI）用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。
3、达沙替尼（Dasatinib,施达赛Sprycel）治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
4、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯Tarceva）既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
5、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa）适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。
6、伊马替尼（Imatinib，格列卫)用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML），胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）和其他一些疾病。
到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。
7、拉帕替尼（Lapatinib；泰立沙Tykerb）联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。
8、尼洛替尼(Nilotinib,达希纳Tasigna)适应症为对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。
博舒替尼合成新方法
博舒替尼合成新方法博舒替尼是一种广泛用于治疗多种癌症的抗癌药物。
它属于一种叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物，通过抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl和C-Kit，从而阻断癌细胞的增殖和生存。
然而目前制备博舒替尼的方法并不高效，价格昂贵，因此有必要开发一种更简单、更经济的合成方法。
在博舒替尼的合成过程中，最具挑战性的步骤是合成草酰胺和异吲哚酰氯的步骤。
草酰胺是博舒替尼的重要前体之一，而异吲哚酰氯则是草酰胺合成中的关键中间体，因此合成这两个化合物的方法研究非常重要。
对于草酰胺的合成，传统的方法通常采用胺和酰氯之间的缩合反应。
然而这种方法的主要缺点是选择性低，容易产生副反应。
近年来，有研究人员发现利用C-H键活化的方法可以高效地合成草酰胺。
这种方法通过直接在草酰胺的芳环上进行官能团的引入，从而避免了传统方法中的副反应。
例如，研究人员可以通过使用催化剂以及氧化剂，将芳基胺和醛反应，得到草酰胺。
这种方法具有选择性高、反应条件温和等优点。
异吲哚酰氯的合成同样具有挑战性。
通常的方法中，需要使用无机氯化合物或有机氯化合物与异吲哚反应，得到相应的氯化物，再经过进一步的转化得到异吲哚酰氯。
然而这种方法的缺点是需要多步反应和使用特殊试剂，工艺复杂且不环保。
最新研究发现，可以利用有机酸作为氯源，代替氯化物合成异吲哚酰氯。
例如，研究人员可以使用邻苯二甲酸等有机酸与异吲哚反应，即可得到异吲哚酰氯。
这种方法具有步骤简单、试剂易得等优点。
这样通过以上两步的改进，可以极大地简化博舒替尼的合成过程，提高合成效率，降低成本。
此外，还可以进一步研究优化博舒替尼其他关键步骤，如分子内环化反应和氧化反应等，以进一步提高合成效率。
总结来说，为了合成博舒替尼，可以采用C-H键活化的方法合成草酰胺，利用有机酸代替氯化物合成异吲哚酰氯，从而简化合成过程，提高合成效率和降低成本。
进一步的研究可以优化合成过程中的其他关键步骤，以实现更高效的合成方法。
厄洛替尼作用机制
厄洛替尼作用机制厄洛替尼（Erlotinib）是一种口服的抗癌药物，属于一类叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物。
它的作用机制主要涉及到抑制表皮生长因子受体（EGFR）信号通路。
EGFR是一种细胞表面受体，其功能是接受表皮生长因子（EGF）的信号，并通过激活下游的信号通路促进细胞生长和分裂。
EGFR信号通路在正常细胞中起到调节细胞增殖和存活的作用，但在一些肿瘤中，EGFR异常激活，导致其过度的增殖和存活。
厄洛替尼通过结合于EGFR的ATP结合位点，竞争性地抑制EGF与EGFR结合，从而阻断EGFR信号通路的激活。
具体来说，厄洛替尼通过以下几个方式发挥作用：1.抑制EGFR自磷酸化：EGFR在结合EGF后会自磷酸化，从而激活下游的信号通路。
厄洛替尼就是通过竞争性地结合EGFR的ATP结合位点，阻断了EGF与EGFR的结合，从而抑制了EGFR的自磷酸化。
2. 阻断下游信号通路：EGFR磷酸化后，能够激活多个信号通路，包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT等通路，从而促进细胞生长和存活。
厄洛替尼的作用是阻断这些信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
3.诱导凋亡：EGFR信号通路的激活通过抑制细胞凋亡的相关因子，促进细胞存活。
而厄洛替尼的应用可以恢复这些凋亡相关因子的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
总之，厄洛替尼作为一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断EGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
值得注意的是，厄洛替尼主要适用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，对于EGFR突变阴性的患者疗效较低。
此外，厄洛替尼的治疗效果与EGFR的突变类型和突变水平也有关系。
因此，在应用厄洛替尼治疗时，需要根据患者的基因型进行个体化的治疗选择。
tki 药物发展史
tki 药物发展史
药物发展史可以追溯到古代，人类早期的药物往往来源于植物、动物和矿物等自然物质。
随着时间的推移，人们逐渐开始发现某些自然物质具有治疗疾病的功效，并通过研究和试验方法，逐渐提取和合成这些物质，进而制造药物。
以下是药物发展史的一些重要里程碑：
1. 古代药物：在古代，人们主要使用植物精华、动物器官和矿物质来治疗疾病。
例如，古代埃及人使用柳树皮来缓解疼痛，中药也有着悠久的历史。
2. 中世纪的草药和炼金术：在中世纪，草药成为主要的治疗方法。
同时，一些炼金术士也开始试图通过矿物、金属和化学试验来制造药物。
3. 化学合成药物：18世纪至19世纪，化学合成药物得到了显
著发展。
例如，德国化学家弗里德里希·塞尔曼合成了水杨酸，成为后来阿司匹林的原料。
4. 抗生素的发现：20世纪初，英国生物学家亚历山大·弗莱明
发现了青霉素，开创了抗生素时代。
此后，科学家们陆续发现了许多其他抗生素，革命性地改变了传染病的治疗。
5. 化学合成药物的进一步发展：20世纪以来，化学合成药物
得到了飞速发展。
通过合成和改良分子结构，科学家们可以创造出更加安全、有效的药物，例如抗癌药物、心脑血管药物等。
6. 靶向药物和个体化治疗：近年来，药物研发逐渐朝着靶向治疗和个体化治疗方向发展。
科学家们通过研究基因、蛋白质和细胞等层面的作用机制，来开发特定的药物，以更准确地治疗特定疾病和个体。
总之，药物发展史是一个不断演变的过程，随着科学技术的进步和医学知识的累积，我们可以期待未来药物领域会有更多的突破和创新。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称TKI）是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。
酪氨酸激酶是一类在细胞内发挥关键调节作用的酶，其中包括多个重要信号通路的调控酶。
TKI被广泛应用于癌症治疗中，因其能够阻断癌症细胞中异常活跃的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤生长和扩散。
工作原理TKI通过与酪氨酸激酶结合，阻断其活性，从而抑制细胞内重要信号通路的异常激活。
酪氨酸激酶的异常活跃在多种癌症中普遍存在，促进了肿瘤生长和转移。
TKI属于靶向治疗药物，通过选择性阻断癌症细胞特异的靶点酪氨酸激酶，可以降低对健康细胞的毒性。
应用领域慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，常伴有BCR-ABL融合基因的异常表达。
Imatinib是一种经典的TKI，通过特异性抑制BCR-ABL激酶活性，成功治疗了大部分CML患者。
除了Imatinib，还有多种新一代TKI药物如Nilotinib和Dasatinib等，对于CML耐药或无效的患者，这些药物可以是有效的替代品。
肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。
EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中普遍过表达的靶点，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）因此成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。
目前已经有多种EGFR-TKI药物如Gefitinib、Erlotinib和Osimertinib被批准上市，并取得了良好的临床效果。
结肠癌结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在结肠癌中扮演重要角色，其中RAS突变较为普遍。
Sorafenib和Regorafenib是靶向该信号通路的多激酶抑制剂，通过抑制细胞增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。
这些药物在治疗转移性结肠癌患者中展现了一定的疗效。
副作用和注意事项虽然TKI药物在肿瘤治疗中有很好的疗效，但也存在一定的副作用和注意事项。
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳等。
egfrtki作用机制
egfrtki作用机制乙型胱苷脱氨酶（EGFRTKI）是一种新型抗癌药物，它能够直接靶向EGFR（乙型胱苷脱氨酶受体）来抑制癌细胞的生长和分裂。
EGFR 是一种常见的恶性肿瘤抗原，在许多癌症中都有表达。
EGFRTKI能够通过抑制EGFR受体活性而延缓癌症的发展，从而为患者带来短期的生存期延长。
EGFRTKI的作用原理是，当它与EGFR受体结合时，就会抑制受体的活性，从而使抑制癌细胞的生长和分裂。
EGFRTKI可以与EGFR受体的多种类型的激酶结合，能够抑制受体的活性，从而抑制癌细胞的生长和分裂。
此外，EGFRTKI还能够直接靶向EGFR活性位点，阻断EGFR受体在癌细胞中的信号传导，从而降低癌细胞的生长和转移。
了解EGFRTKI的作用机制对于更好地开发癌症治疗方案非常重要。
首先，它可以直接靶向EGFR活性位点，而不会影响邻近的正常细胞，因此有助于减少抗药性。
此外，EGFRTKI还可以产生一定的[联合效应]，比如与其他肿瘤治疗药物相结合，可以产生较强的抑制作用，从而提高癌症治疗的有效性和安全性。
EGFRTKI也可以与免疫疗法相结合，如免疫检查点抑制剂（ICBs）和肿瘤抗原抗原抗击细胞（tCARS）相结合，从而将EGFRTKI的作用机制与免疫疗法结合起来，从而改善癌症治疗的疗效。
此外，EGFRTKI 还可以与靶向细胞凋亡的药物结合，这种结合有助于抑制癌细胞的活性，从而达到更好的疗效。
在临床应用中，EGFRTKI促进了抗癌药物的整体发展和治疗效果。
它可以针对EGFR受体的多种激酶类型进行靶向抑制，因此可以有效抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而延缓癌症的发展，降低癌症患者的死亡率。
EGFRTKI也是一种低毒、可靶向性强的抗癌药物，其作用机制清楚，能够有效抑制癌细胞，但不会影响周围无病细胞，因此治疗效果明显，副作用小。
当前，研究越来越多地关注EGFRTKI的作用机制，以便更好地把握EGFRTKI的安全性和有效性，为更多的癌症患者提供可靠的治疗方案。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
全球及中国市场需 求的趋势分析
酪氨酸激酶抑制剂 TKI的未来发展潜 力
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场竞争格局
当前市场上的主 要竞争者
各竞争者的市场 份额和销售量
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的专利情况
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的研发动态 和未来趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场发展趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI市场规模持续增长 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场占比不断提升 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场前景广阔 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场发展潜力巨大
逆转肿瘤耐药性：有些肿瘤细胞会产生耐药性，使化疗药物失去作用。酪氨酸激酶抑制剂 TKI可以逆转肿瘤细胞的耐药性，使化疗药物重新发挥抗肿瘤作用。
酪氨酸激酶抑制剂TKI在其他疾病治疗中的应用
肿瘤治疗：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，用于治 疗多种类型的肿瘤。
自身免疫性疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以调节免疫系统的功能，用于治 疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
病毒感染：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制病毒的复制和传播，用于治疗某 些病毒感染性疾病，如丙型肝炎、艾滋病等。
心血管疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制心血管疾病的发病风险和进展， 用于治疗高血压、冠心病等疾病。
酪氨酸激酶抑制剂TKI的研究进展
针对肺癌的治疗： 酪氨酸激酶抑制 剂TKI已成为非 小细胞肺癌的重 要治疗手段之一。
依赖性：患者可 能需要长期使用， 停药后可能出现 病情恶化或反弹
酪氨酸激酶抑制剂TKI的副作用
皮疹：皮肤出 现红色皮疹， 伴有瘙痒和疼
痛
肝功能异常： 可能导致肝脏 功能受损，出 现肝功能指标
升高
胃肠道反应： 可能出现恶心、 呕吐、腹泻和 食欲不振等不
egfr-tki药物简介介绍
副作用
常见的副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒、口腔溃疡等，多 数患者可耐受。少数患者可能出现严重的副作用，如间 质性肺炎等。
04
药物安全性与风险控制
安全性的考量
药物成分的安全性
EGFR-TKI药物的成分是否安全，是否具有毒性，是否可能导致过敏反应等。
长期使用的安全性
长期使用EGFR-TKI药物是否会导致耐药性的产生，是否会引发其他健康问题等。
抑制作用
通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，TKI药物抑制了 EGFR信号转导通路的激活，从而抑制了肿瘤细胞的增 殖、浸润和转移。同时，由于EGFR在正常细胞中也有 表达，因此TKI药物对正常细胞的影响相对较小，具有 一定的靶向性和选择性。
03
临床应用与效果
适应症与使用方法
要点一
适应症
EGFR-TKI药物主要用于治疗存在EGFR基因突变的肺癌患 者，特别是非小细胞肺癌。
功能
EGFR在多种肿瘤细胞中高表达，其配体 EGF（epidermal growth factor，表皮生 长因子）与其受体结合后，可触发一系列信 号转导通路，如MAPK、PI3K等，进而促进 肿瘤细胞的增殖、浸润和转移。
tki药物作用机制
TKI药物简介
TKI（tyrosine kinase inhibitor，酪氨酸激 酶抑制剂）是一类能够抑制EGFR酪氨酸激 酶活性的药物，从而阻断EGFR信号转导通 路，抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移。
要点二
使用方法
通常采用口服给药，每日一次，用药时间不受饮食影响。
临床试验与结果
临床试验
EGFR-TKI药物在临床试验中展现了较高的抗肿瘤活性， 显著延长了患者的生存期。
结果
多项临床试验证明，EGFR-TKI药物对于EGFR基因突变 的患者疗效显著，生存期明显延长。
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过去十年，许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已经在肿瘤领域应用，根据一篇最近的综述，看看截止到2013年8月份，由FDA和EMA批准的所有TKI药物都有那些。
1、阿西替尼(axitinib,Inlyta)
在2012年1月27日获FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌），由辉瑞（Pfizer）公司开发。
阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具体用法为5mg 空腹口服2/日。
2、克唑替尼（crizotinib，XALKORI）
用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，推荐剂量和方案是250 mg 口服每天2次。
3、达沙替尼（Dasatinib,施达赛Sprycel）
治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
4、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯Tarceva）
既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
5、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa）
适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。
6、伊马替尼（Imatinib，格列卫)
用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML），胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）和其他一些疾病。
到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。
7、拉帕替尼（Lapatinib；泰立沙Tykerb）
联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。
8、尼洛替尼(Nilotinib,达希纳Tasigna)
适应症为对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。
推荐剂量为每日2次，每次400 mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。
9、帕唑帕尼(Pazopanib,Votrient)
2009年10月19日，FDA批准用于晚期肾细胞癌患者；2012年4月26日，FDA 批准用于既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。
800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。
10、瑞戈非尼(Regorafenib,Stivarga)
治疗转移性结直肠癌；无法手术切除并且对伊马替尼和舒尼替尼无应答的晚期胃肠间质瘤。
11、Ruxolitinib（Jakafi）
是FDA批准的首个治疗骨髓纤维化的药物。
用于治疗中间或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。
12、索拉非尼（Sorafenib，多吉美Nexavar）
治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌；治疗不能手术的晚期肾细胞癌；治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺癌患者
13、舒尼替尼（Sunitinib，索坦Sutent）
治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。
14、凡德他尼（Vandetanib）
用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。
300 mg每天1次。
15、威罗菲尼（Vemurafenib，Zelboraf）
在2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。