第二章有机合成设计
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第二章 有机合成反应的选择性控制
利用不同的反应机理也能改变反应的位置 选择性。如：
R CH3 Ph S PhSH H
+
R CH2
PhSH (PhCO2)2
R S
Ph
为了控制反应向设计的方向进行，常常对分子 进行适当的修饰。
（1）设置导向基作为位置控制因素。 如：
O
CH3COCl
H3C H3C
Cl CH3 H3C H3C Cl
AlCl3
O
O O CF3
1、三氟乙酸酐：
F 3C
O
O O O C(CH3)3
2、叔丁氧基甲酸酐：
(H3C)3C
O
3、氯甲酸2,2,2－ 三氯乙基酯：
O Cl O CH2CCl3
O
4、氯甲酸苄酯：
Cl
O
3.醛、酮羰基的保护
OH
SH
常用试剂：
OH
SH
反应条件： 干HCl 脱保护：酸性水解
HO O + HO 干 HCl O O
（2）保护基和活化基作为位置控制因素 CH O 如： CH
3 3
保护：
HO H3C CH3 CH3 HO H3C CH3 CH3
CH3
MeO H3C CH3
引入一个控制因素就会增加合成步骤，所以该方法 “效率”较差。常常是不得已而为之的方法。
1 .C rO 3,A 2 .H cO Br H ,A cO H
CH3
S Me 2 aO /N O4 H
活化：
O N O
+
N H
MeI
H3O+
CH3
O (EtO)2CO, KH/THF
O COOEt NaOEt MeI
O COOEt CH3 HCl refluxing
第二章 5精细有机合成的基本反应(氨解、胺化和酰化、酯化反应)
R—N(CH3)2
直接合成二甲 叔胺的方法
10
R＝C8H17 ，C12H25 ，C16H33
羟基化合物的氨解 ⑵ 工业合成法： 工业合成法： ① 气固相接触催化氨解法
（1）应用： 应用：甲醇氨解制二甲胺； 甲醇氨解制二甲胺； （2）催化剂： 催化剂：SiO2/Al2O3（主催化剂）； 主催化剂）； （3）温度： 温度：350～500℃； （4）压力： 压力：0.5～5MPa。
25
2.8 酰化和酯化反应
2.8.1 概 述 2.8.2 N-酰化反应 2.8.3 酯化反应
26
概 述
2.8.1 概 述
问题： 问题：常用的酰基化试剂有哪 些？最活泼的酰化试剂是什么？ 最活泼的酰化试剂是什么？
一、酰基化反应的含义： 酰基化反应的含义：
酰化反应指的是有机分子中与碳原子 酰化反应指的是有机分子中与碳原子、 指的是有机分子中与碳原子、氮原子、 氮原子、磷原子 、氧原子或硫原子相连的氢 氧原子或硫原子相连的氢被酰基（ 酰基（＞C=O）所取代的 反应。 反应。 氨基氮原子上的氢被酰基所取代的反应称N-酰化， 酰化，生成 的产物是酰胺。 的产物是酰胺。 羟基氧原子上的氢被酰基取代的反应称O-酰化， 酰化，生成的 产物是酯， 产物是酯，故又称酯化。 故又称酯化。 碳原子上的氢被酰基取代的反应称C-酰化， 酰化，生成产物是 醛、酮或羧酸。 酮或羧酸。
第二章 精细有机合成的基本反应
2.1 概 述 2.2 磺化/硫酸化反应 2.3 硝化和亚硝化反应 2.4 卤化反应 2.5 氧化反应 2.6 氢化和还原反应 2.7 氨解和胺化反应 2.8 酰化和酯化反应 2.9 水解反应
1
2.7 氨解和胺化反应
2.7.1 概 述 2.7.2 羟基化合物的氨解 2.7.3 加成胺化 2.7.4 取代氨解 2.7.5 直接氨化
第二章 2精细有机合成的基本反应(硝化反应)
26
混酸硝化法还具有以下特点： Ⅰ 被硝化物或硝化产物在反应温度下是液态的， 而且不溶于废硫酸中，因此，硝化后可用分层法 回收废酸； Ⅱ 硝酸用量接近于理论量或过量不多,废硫酸经浓 缩后可再用于配制混酸,即硫酸的消耗量很小；
Ⅲ 混酸硝化是非均相过程，要求硝化反应器装有 良好的搅拌装置，使酸相与有机相充分接触。
问题： 1. 硝酸在硝化反应中 有哪些作用？ 2. 硝酸的氧化能力和 硝化能力与浓度的关 系？ 3. 不同的硝化方法各 有什么特征？
13
问题 1. 硝酸在硝化反应中有哪些作用？
硝酸在硝化反应中既有硝化剂又有氧化剂的作用。
问题 2. 硝酸的氧化能力和硝化能力与浓度的关系？
硝酸的氧化能力随着硝酸浓度的降低而增强（直至 某一极限）； 硝化能力则随其浓度的降低而减弱。
实例一 实例二 实例三
OH
OH
OH
+ HNO3（稀）
NO2 +
NO2
NO2
+ NO2BF4
FSO3H(氟代硫酸) O2N 150oC
NO2
NO2
Br
H2SO4
+ HNO3 （60oC)
Br
NO2 +
Br NO2
NO2
实例四
C2H5ONa C2H5ONO2
N H
NO2
N H
29
3 温度
影响硝化反应的因素
14
１．直接硝化法 (1)稀硝酸硝化法
适用与此法的有机物主要有：
① 易被硝化的芳香族化合物（有使苯环活化的取代基）
NHCOCH 3
OCH2CH3
② 低级烷基取代苯亦可用稀硝酸进行侧链硝化（浓度相当
稀时，亦将导致侧链氧化。）
混酸硝化法还具有以下特点： Ⅰ 被硝化物或硝化产物在反应温度下是液态的， 而且不溶于废硫酸中，因此，硝化后可用分层法 回收废酸； Ⅱ 硝酸用量接近于理论量或过量不多,废硫酸经浓 缩后可再用于配制混酸,即硫酸的消耗量很小；
Ⅲ 混酸硝化是非均相过程，要求硝化反应器装有 良好的搅拌装置，使酸相与有机相充分接触。
问题： 1. 硝酸在硝化反应中 有哪些作用？ 2. 硝酸的氧化能力和 硝化能力与浓度的关 系？ 3. 不同的硝化方法各 有什么特征？
13
问题 1. 硝酸在硝化反应中有哪些作用？
硝酸在硝化反应中既有硝化剂又有氧化剂的作用。
问题 2. 硝酸的氧化能力和硝化能力与浓度的关系？
硝酸的氧化能力随着硝酸浓度的降低而增强（直至 某一极限）； 硝化能力则随其浓度的降低而减弱。
实例一 实例二 实例三
OH
OH
OH
+ HNO3（稀）
NO2 +
NO2
NO2
+ NO2BF4
FSO3H(氟代硫酸) O2N 150oC
NO2
NO2
Br
H2SO4
+ HNO3 （60oC)
Br
NO2 +
Br NO2
NO2
实例四
C2H5ONa C2H5ONO2
N H
NO2
N H
29
3 温度
影响硝化反应的因素
14
１．直接硝化法 (1)稀硝酸硝化法
适用与此法的有机物主要有：
① 易被硝化的芳香族化合物（有使苯环活化的取代基）
NHCOCH 3
OCH2CH3
② 低级烷基取代苯亦可用稀硝酸进行侧链硝化（浓度相当
稀时，亦将导致侧链氧化。）
有机合成路线-第二章.5
4、Diels-Alder反应具有高度的六体专一性，双烯物对亲双烯物进行 Diels-Alder反应具有高度的六体专一性， 反应具有高度的六体专一性 顺式加成，顺、反构型的亲双烯物在进行反应时，能保持其原有的基本 顺式加成， 反构型的亲双烯物在进行反应时， 构型，而且带有取代基的二烯物其加成反应也是按顺式进行的。 构型，而且带有取代基的二烯物其加成反应也是按顺式进行的。如：
OH
① O3 ② Me2S OHC
O
O
O
H , H2O
环状化合物无论其数量，还是其实际应用价值， 环状化合物无论其数量，还是其实际应用价值，都一直是合成 工作者们十分感兴趣的领域之一。目前成环方法主要有三类： 工作者们十分感兴趣的领域之一。目前成环方法主要有三类：第一 类成环反应是分子内形成的变型，在这一过程中，具有n个原子的 类成环反应是分子内形成的变型，在这一过程中，具有 个原子的 碳链环化成n元环；第二类反应是分子间的，涉及两个不同分子之 碳链环化成 元环；第二类反应是分子间的， 元环 间同时形成两个键，这种过程通常称为环加成反应，其中Diels间同时形成两个键，这种过程通常称为环加成反应，其中 Alder反应是一个典型的例子。第三类反应包含电环化反应，它是 反应是一个典型的例子。 反应是一个典型的例子 第三类反应包含电环化反应， 分子内反应而在机理方面与环加成有关。 分子内反应而在机理方面与环加成有关。
OMe O 1,6-Con FGI OMe
Me C H
⑵路线： 路线：
OMe Na,NH3(l) t-BaOH Me Me OMe ① O3 ②H2O/[Zn] O Me C H
Me
Me
O
Me NaBH4 O OM C OH
五、Diels-Alder反应在有机合成中应用 反应在有机合成中应用
有机合成第二章-1
CH2COOC2H5 CH2COOC2H5
+
COOC2H5 COOC2H5
1. C2H5ONa 2. H2O
CH2COOC2H5 O CHCOOC2H5 C COOC2H5
HCl, H2O reflux
CH2COOH O CH2 C COOH
OC2H5 C6H5COCH2COOC2H5 + O OC2H5
用仲胺
O NHR2 N H N H N H
O
R2NH H+
NR2
NR2
Cl + CO2C2H5
NR2
O
CO2C2H5
CO2C2H5
RX / XCH2 - Ph / XCH2CH2Ph / XCH2CH = CH2 RCOX / XCH2COOCH3 / X CH2COCH3
O O O
C = C CH O C=C
NaNH2 CH3N(CH2CH2Cl)2 + C6H5CH2CN 1.H2O, H+ 2. C2H5OH, H+
C6H5 H3C N COOC2H5
4. 烯胺
醛酮的a-氢,酸性弱,易发生羟醛缩合反应. 其一含a-氢, 另一不含a-氢 否则产物混和.
烯胺的制备 1963年, G. Stork使用醛和叔丁基胺形成烯胺 sichiff碱 p-TsOH, 甲苯带水(Dean and Stark apparatus), 或用分 子筛除水
1.OH-, H2O, 2. H+, H3C
O
O C6H5
用酰氯进行酰化时,常用醇镁作缩合剂,并在惰性溶剂中进行,以防酰 氯与醇发生反应。
5.小结： 1）乙酰乙酸乙酯的制备（Claisen反应） 2）乙酰乙酸乙酯的应用：
有机合成路线-第二章.3
FGA HOOC CH2 CH2 CO COOH COOEt EtOOC CH2 CH CO COOEt dis HOOC CH2 CH CO COOEt COOEt COOH COOH FGA
EtOOC CH2 CH2 COOEt
2、合成： 、合成：
EtOOC CH2 CH2 COOEt H3O, COOEt [KOEt] COOEt EtOOC CH2 CH CO HOOC CH2 CH2 CO COOH CO2 3EtOH COOEt COOEt
③、多种环酮亚甲基，也可以草酰化。如： 多种环酮亚甲基，也可以草酰化。
O COOEt COOEt Na O O C COOEt
(CH3)2CHCOOCH 3 CH3COOCH 3 NaOCH 3 苯 O (CH3)2CHC CH2COOCH 3
上面讨论了不同的酯的缩合反应，都是常用的重要反应， 上面讨论了不同的酯的缩合反应，都是常用的重要反应，其中利用 草 酸二乙酯，引入分子内乙草酰基( 酸二乙酯，引入分子内乙草酰基 乙草酰基
(3)、 (3)、碳酸二乙酯酰化及应用 用碳酸二乙酯可直接在含α氢酯的α位引入一酯基，般不常用， 用碳酸二乙酯可直接在含α氢酯的α位引入一酯基，般不常用， 但有时用，如： 但有时用， COOEt [NaOEt] EtOOCOEt C6H5 CH2 COOEt C6H5 CH COOEt
异丁酸酯和异戊酸酯，虽有α ⑷、异丁酸酯酰化反应 异丁酸酯和异戊酸酯，虽有α-H，但不能在 醇钠存在下发生自身缩合反应，却可用作酰化剂。 醇钠存在下发生自身缩合反应，却可用作酰化剂。
(2)、甲酸酯酰化反应及应用 (2)、甲酸酯酰化反应及应用 反应 甲酸乙酯与含α氢的酯的强碱作用下反应，常用于含α 氢的酯的α 甲酸乙酯与含α氢的酯的强碱作用下反应，常用于含α-氢的酯的α 位引入一个醛基
EtOOC CH2 CH2 COOEt
2、合成： 、合成：
EtOOC CH2 CH2 COOEt H3O, COOEt [KOEt] COOEt EtOOC CH2 CH CO HOOC CH2 CH2 CO COOH CO2 3EtOH COOEt COOEt
③、多种环酮亚甲基，也可以草酰化。如： 多种环酮亚甲基，也可以草酰化。
O COOEt COOEt Na O O C COOEt
(CH3)2CHCOOCH 3 CH3COOCH 3 NaOCH 3 苯 O (CH3)2CHC CH2COOCH 3
上面讨论了不同的酯的缩合反应，都是常用的重要反应， 上面讨论了不同的酯的缩合反应，都是常用的重要反应，其中利用 草 酸二乙酯，引入分子内乙草酰基( 酸二乙酯，引入分子内乙草酰基 乙草酰基
(3)、 (3)、碳酸二乙酯酰化及应用 用碳酸二乙酯可直接在含α氢酯的α位引入一酯基，般不常用， 用碳酸二乙酯可直接在含α氢酯的α位引入一酯基，般不常用， 但有时用，如： 但有时用， COOEt [NaOEt] EtOOCOEt C6H5 CH2 COOEt C6H5 CH COOEt
异丁酸酯和异戊酸酯，虽有α ⑷、异丁酸酯酰化反应 异丁酸酯和异戊酸酯，虽有α-H，但不能在 醇钠存在下发生自身缩合反应，却可用作酰化剂。 醇钠存在下发生自身缩合反应，却可用作酰化剂。
(2)、甲酸酯酰化反应及应用 (2)、甲酸酯酰化反应及应用 反应 甲酸乙酯与含α氢的酯的强碱作用下反应，常用于含α 氢的酯的α 甲酸乙酯与含α氢的酯的强碱作用下反应，常用于含α-氢的酯的α 位引入一个醛基
有机合成第二章有机合成设计逻辑推理
Sir Robert Robinson 1947 年Noble化学奖得主。
托品酮的合成奠定了Robinson仿 生合成化学创始人的地位。
Mannich Reaction
甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲
胺盐酸盐）和至少含一个活性氢的化合物（甲 基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一个 CH的炔等）缩合成酮胺（Mannich Base)盐酸 盐。
2.1.3 有机合成设计的意义
一个合成工作要达到最为理想的水平，不是随随便 便就可以做到的，虽然影响的因素很多，但主要的还是 取决于所采用的路线。因为采用的路线合适，很多其他 的附属问题跟着也就迎刃而解了，整个合成工作就会显 得精彩无比。采用的路线不好，有可能会遇上难以克服 的困难，工作可能事倍功半，整个合成工作显得拙劣、 别扭，甚至合成路线就走不通，是死胡同。实际工作中， 经常碰到临时改变路线的事例，概莫如次。可见路线对 于合成的成功与否所起的作用。采用什么路线，也即路 线设计，对于整个合成工作来说是第一步，是计划，是 方向，是灵魂，它决定着整个合成工作走向何处，成功 与否，同时也决定着合成工作达到的水平。
Reppe Reaction
HC CH
Ni(CN)2, 15atm
（1948年）
80-120oC, THF
70%
2.1.4 合成事例举例中的启示
路线对合成工作的重要性 巧妙路线的艺术特质 路线设计中策略
选择骨架相同或者相近的原料 官能团转化 逐步合成法（Stepwise Elongation） 片断组合法（Fragment Condensation） 生源合成 学习应用新反应的作用
TGT
单从C-C拆键来看，成键电子对归属不同，可产生四种合成子。 •正电性的称为受体合成子（acceptor synthon）或a合成子； •负电性的称为供体合成子（donor synthon）或d合成子； •自由基的称为自由基合成子（radical synthon）或r合成子； •中性的称为电子合成子（electron synthon）或e合成子。（周环反应中）。
电子教案与课件：《精细有机合成》(第三版) 第二章 精细有机合成基础 2.7
链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH
聚醚 链状聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR
环状冠醚
O
O
O
K
O
O
O
MnO4-
4.用季铵盐作相转移催化剂的影响因素
季铵正离子的结构
1 为同时具有良好的亲油性和亲水性，四个烷基 总 碳数一般为15～25；
2 Q+和Nu-之间的中心距离应尽可能大，以使Nu有较高的反应活性。
CH3
2.相转移催化剂满足需求及工业化条件
相转移催化剂(PTC) 满足两个基本要求：
1 能将所需离子从水相或固相转移到有机相 2 有利于该离子的迅速反应
实现工业化的条件
1 用量少，效率高，自身不消耗或失去转移 特定离子的能力
2 制备简单，价格季铵盐和叔胺：R4N＋X-、吡啶、三丁胺
＞ H- SO4 ＞ C- H3COO ＞ F-，OH- ＞ SO42- ＞ CO32- ＞ PO43-
0.005～0.100mol季铵盐/mol有机反应物
小结
相转移催化可使两相不互溶的反应 物难以发生的反应转化为一相而容 易完成的反应。
目前最常用的季铵盐主要有： (C4H9)4N+HSO4- (TBAB） C6H5CH2N+(C2H5)3Cl- (BTEAC,TEBAC) (C6H17)3N+CH3Cl- (TOMAC)
季铵盐中阴离子的影响
O2N
ONO2
CH3
COO-
＞ ClO4- ＞ I- ＞
＞ N- O2 ＞
＞Cl-
NO2
SO3-
精细有机合成
第2章：精细有机合成理论基础
2.7 相转移催化
相转移催化概述
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81%
H3C N H2 Ni
HO
CHO P h C H C O O Et RONa PhCH3
H3C N
CHO O
COCHPh
KBH4 CHCl3 - CH3OH
H3C N
CH2OH 90% O
COCHPh
*
70%
颠茄碱（阿托品）的化学合成
第二章有机合成设计
2.1.2 计算机在有机合成设计中的应用
中间体
起始原料
合成路线： 起始原料
中间体 目标分子
基础：化学键的合理切断
第二章有机合成设计
2.3.1.2 逆合成分析中的不同“转变”过程
转变 目标分子
二级目标分子
（更易与原料关联或实施切断）
The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by the
第二章有机合成设计
2.2.3 由目标分子决定合成设计的策略 逆合成分析法
（1）天然产物的结构验证 全合成 目标分子 （2）天然产物的批量生产 化学合成
（3）为理论需要而设计的新奇分子
思维方式：目标分子 中间体 起始原料
合成路线：起始原料 中间体 目标分子
逆合成分析法： 这种分析目标分子的结构，找出起始
CHO
+ CH3NH2 +
CHO
COOHNMeBiblioteka O-2CO2COOH
COOH O COOH
pH=5 90%
NMe O
假石榴皮碱 颠茄酮
（麻醉剂）
第二章有机合成设计
+ + C H2C H O
CH2CHO
CH3NH2
CH2COOH C=O CH2COOH
H O Ac
H3C N
PH=5, 20~22℃
O
第二章有机合成设计
2.2 解决合成设计时的几种策略
2.2.1 由原料决定合成设计的策略
1 2
3 起始原料
N
反应
1 2
目标分子 3
N
开发新产品及寻找最佳性能分子！
第二章有机合成设计
例 二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。
H2N
N=N NH2
抗炎药 百浪多息
SO2NH2
有效结构磺胺 H2N
SO2NH2
第二章 有机合成设计
2.1 有机合成设计 2.2 解决合成设计时的几种策略 2.3 逆合成分析法
第二章有机合成设计
2.1 有机合成设计
2.1.1 定义：
在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目 标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工 作称为合成设计。
合理的合成设计 完成合成工作
训练有素的合成手艺
dis
C O M 2e O
O M e
M e O 2 C
+
O
(2) Non – simplifying Transform
第二章有机合成设计
Types of Non – simplifying Transforms
con
两碳连接
rear 骨架重排
C H O con CHO
O
N H rear
NHOH
第二章有机合成设计
第二章有机合成设计
例1.
1903年，德国化学家Willstätter完成了莨菪碱 的合成。从环庚酮出发，经过20余步反应完成， 产率极低。 1915年获得诺贝尔奖。
H
O
NMe OH
H3C N
莨菪碱（颠茄醇）
C H 2O H
O
颠茄碱（阿托品）
COCHPh
*
第二章有机合成设计
(1H )2
NMe2
(2 Br)2 Br
NHMe
萨波脱摩（治喘药物）
肾上腺素
Cl H2N
Cl
NHC4H9-t OH
盐酸克伦特第二罗章有（机合瘦成设肉计 精）
2.3 逆合成分析法
Retrosynthtic ( or antithetic ) analysis 2.3.1 逆合成法的原理和基本概念 2.3.1.1 逆合成分析法的原理
分析过程： 目标分子
O
OH
FGI 官能团转变
FGI
FGA 官能团增加
FGA
O
dis
H3C
+
O
O
FGR 官能团去除
FGR
OH OH
第二章有机合成设计
例1.
O
HO OH
第二章有机合成设计
H2N
N SO2NH
磺胺吡啶
H2N
N
SO2NH
S
磺胺噻唑（ST）
H2N
N SO2NH
N
磺胺嘧啶（SD）
H2N
O SO2NH NH-C-NH2
磺胺胍（SG）
CH3
H2N
SO2NH
O
磺胺异噁唑（SMZ）
N
第二章有机合成设计
磺胺类药物的合成通法：
NH2 (CH3CO)2O
NHCOCH3 HOSO2Cl 80℃
NHCOCH3 SO2Cl
RNH2
NHCOCH3 (1) HCl / (2) HCO3-
SO2NHR
NH2 SO2NHR
第二章有机合成设计
2.2.2 由化学反应决定合成目标的策略
反应 计划外目标分子 起始原料
（结构新、性能独特） 许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！
冠醚的发现及研究！ 关注实验中的偶然及可疑事件！
原料，制定合成计划的思维方法就是逆合 成分析法。逆合成法是以化学键的合理 “切断”为基第础二章的有机。合成设计
例1.
例2.
OHC
CN
CN
+
CHO
CHO
CHO
CHO
+
第二章有机合成设计
逆合成分析应用于复杂分子时，由于有多种“切 断”方式，故有多条合成路线，需进行筛选。
HO
HO
OH
OH
HO
HO
NHBu-t
application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target
structure.
第二章有机合成设计
不同转变类型：
(1) Disconnecting Transform
( Structurally simplifying transform )
1967年，E. J. Corey（美）在前人逻辑推理地 构建复杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的 思维方法，把许多合成反应系统地进行了整理归纳， 提出了一套推理思维的方法，即“反合成分析法”或 “逆合成分析法”
单纯依赖计算机进行有机合成设计，还未 取得完全成功，必须对计算机设计出的合成路 线进行综合可行性评价。 （反应能否进行，反 应速度，收率，原料来源及污染等问题）
Br
Br-K O H
+ NMe2 Br
N Me
(1 H )Br (H 2 2 S O )4 N M e O H
N M eO
假石榴皮碱
颠茄酮
H N M eO H
莨菪碱
多次使用霍夫曼彻底甲基化法在分子内构建双键！
第二章有机合成设计
例2.
十四年后（1917年），英国著名有机化学家S. R. Robinson进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成。 1947年获得诺贝尔奖。