仙灵骨葆胶囊致肝功能异常2例报告
仙灵骨葆胶囊安全性系统评价
仙灵骨葆胶囊安全性系统评价杜倩;王哲;运乃茹;黄宇虹;徐强;王保和【摘要】目的系统评价仙灵骨葆胶囊的安全性.方法检索PubMed,EMbase,CBM,CNKI,VIP和The Cochrane Library等数据库,收集并评价应用仙灵骨葆胶囊治疗相关疾病的随机对照试验,制订文献纳入及排除标准,符合纳入标准的文献按照Cochrane系统评价员手册标准进行文献质量评估与偏倚风险评估,采用RevMan 5.1统计软件进行Meta分析.结果共纳入40篇文献,计3824例患者.Meta分析结果显示,与常规药物治疗方案相比,仙灵骨葆胶囊治疗组的口干便秘、肝功能异常、总不良反应的发生率降低;腹泻[RR=1.441(0.611,3.399),I2=0%,P=0.940]的发生风险增高.亚组分析显示,与仙灵骨葆胶囊+常规药物治疗组相比,单独给药组口干便秘不良反应的发生风险减少,腹泻[RR=2.000(0.506,7.905),I2=0%,P=0.323]的发生风险增加.结论现有临床研究资料表明,与常规药物治疗方案相比,仙灵骨葆胶囊相对安全可靠,但有增加腹泻的风险.%Objective To systematically evaluate the safety of Xianling Gubao Capsules ( XLGB ) . Methods Literatures were retrieved from PubMed, EMbase, CBM, CNKI, VIP and the Cochrane Library. Randomized controlled trials of XLGB for the treatment of related dis-eases were collected and evaluated, and the inclusion and exclusion criteria of documents were formulated. According to the Cochrane reviewer′s Handbook, the literature quality assessment and bias risk assessment were carried out on the literatures those met the inclu-sion criteria. RevMan 5. 1 statistical software was used for Meta analysis. Results A total of 40 literatures were included, including 3824 patients. The results of Meta-analysis showed, comparedwith conventional drug regimens, the incidence rate of xerostomia, consti-pation, liver dysfunction, and total ADR in the XLGB treatment group was lower, but the risk of diarrhea were increased [ RR=1. 441 ( 0. 611, 3. 399 ) , I2=0%, P=0. 940 ] . Subgroup analysis showed, compared withXLGB+conventional drug treatment group, the incidence rate of xerostomia, constipation and total ADR in the XLGB treatment group was lower, but the risk of diarrhea were increased [ RR=2. 000 ( 0. 506, 7. 905 ) , I2=0%, P=0. 323 ] . Conclusion Existing clinical studies show that XLGB is relatively safety and reliable, but has increased risk of diarrhea compared with conventional drug regimens.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)019【总页数】7页(P37-43)【关键词】仙灵骨葆胶囊;药品不良反应;安全性;系统评价【作者】杜倩;王哲;运乃茹;黄宇虹;徐强;王保和【作者单位】天津中医药大学,天津 300073;天津中医药大学,天津 300073;天津中医药大学第二附属医院,天津 300150;天津中医药大学第二附属医院,天津 300150;天津中医药大学第二附属医院,天津 300150;天津中医药大学第二附属医院,天津300150【正文语种】中文【中图分类】R285.6仙灵骨葆胶囊是以淫羊藿为主药，将补骨脂、续断、地黄、丹参、知母按一定比例配制的纯中药制剂，具有滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨作用，在预防及治疗骨质疏松及相关疾病方面具有良好的临床疗效，是骨伤科临床基本药物之一，收载于《国家基本药物目录》（2009年版）。
仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎继发骨质疏松症有效性的系统评价
仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎继发骨质疏松症有效性的系统评价郑子恢∗,李㊀琼,李文英,张白歌,马㊀琳,赵紫楠#(北京医院药学部,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究院,北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院),北京㊀100730)中图分类号㊀R932文献标志码㊀A文章编号㊀1672-2124(2021)03-0329-05DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.017摘㊀要㊀目的:系统评价仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis ,RA )继发骨质疏松症(osteoporosis ,OP )的有效性,为中药治疗该病提供参考依据㊂方法:检索the Cochrane Library ㊁PubMed ㊁EMBase ㊁中国知网㊁万方数据库㊁中国生物医学文献数据库和维普数据库,纳入比较仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤(研究组)与单独使用甲氨蝶呤(对照组)治疗RA 继发OP 的随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT ),检索时限从建库起至2020年10月㊂按纳入与排除标准筛选文献㊁提取资料并评价纳入研究的方法学质量后,采用RevMan 5.4软件进行荟萃分析(Meta 分析)㊂结果:共4篇RCT 文献纳入分析,包括270例患者,其中研究组患者135例,对照组患者135例㊂分别对显效率㊁总有效率㊁骨密度(bone mineral density ,BMD )㊁晨僵时间和关节功能指数进行有效性评价㊂Meta 分析结果显示,两组患者在显效率(RR =1.59,95%CI =1.16~2.20,P =0.005)㊁总有效率(RR =1.29,95%CI =1.13~1.48,P =0.0003)㊁股骨颈BMD (MD =0.03,95%CI =0.02~0.04,P <0.00001)㊁晨僵时间(MD =-6.17,95%CI =-7.72~-4.63,P <0.00001)和关节功能指数(MD =-0.33,95%CI =-0.39~-0.27,P <0.00001)等方面的差异均有统计学意义,研究组患者上述指标明显优于对照组;两组患者腰椎BMD 比较,差异无统计学意义(MD =0.05,95%CI =-0.00~0.10,P =0.06>0.05)㊂结论:仙灵骨葆胶囊可有效提高甲氨蝶呤治疗RA 继发OP 的显效率㊁总有效率,改善股骨颈BMD ㊁晨僵时间和关节功能指数㊂关键词㊀仙灵骨葆胶囊;甲氨蝶呤;类风湿关节炎;骨质疏松症;Meta 分析;随机对照试验∗主管药师㊂研究方向:医院药学㊁循证药学㊂E-mail:12686@#通信作者:主管药师㊂研究方向:临床药学㊂E-mail:bellazhao2015@ Systematic Review of Efficacy of Xianling Gubao Capsules Combined with Methorexatein the Treatment of Rheumatoid Arthritis with OsteoporisisZHENG Zihui,LI Qiong,LI Wenying,ZHANG Baige,MA Lin,ZHAO Zinan (Dept.of Pharmaceutical Science,Beijing Hospital;NationalCenter of Gerontology,Chinese Academy of Medical Sciences;Instituteof Geriatric Medicine,Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application(Beijing Hospital),Beijing 100730,China)ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To systematically evaluate the efficacy of Xianling Gubao capsules combined with methorexatein the treatment of rheumatoid arthritis (RA)with osteoporisis (OP),so as to provide reference for the treatment of the disease with traditional Chinese medicine.METHODS:The Cochrane Library,PubMed,EMBase,CNKI,Wanfang database,CBM and VIP database were retrieved to collect the randomized controlled trial (RCT)of Xianling Gubao capsules combined with methorexatein (study group)vs.methotrexate alone (control group)the treatment of RA with OP.The retrieval time was from the establishment of the database to Oct.2020.According to the inclusion and exclusion criteria,literature were screened,data were extracted,and the methodological quality of the included literature was evaluated.RevMan 5.4software was used for Meta-analysis.RESULTS:A total of 4literature that met the criteria were included,with a total of 270cases,including 135cases in the study group and 135cases in the control group.Significant efficiency,total effective rate,bone mineral density(BMD),morning stiffness time and joint function index were evaluated.Meta-analysis showed that two groups the differences of significant efficiency(RR =1.59,95%CI =1.16-2.20,P =0.005),total effective rate(RR =1.29,95%CI =1.13-1.48,P =0.0003),BMD of femoral neck(MD =0.03,95%CI =0.02-0.04,P <0.00001),morning stiffness time(MD =-6.17,95%CI =-7.72--4.63,P <0.00001)and joint function index(MD =-0.33,95%CI =-0.39--0.27,P <0.00001)and other aspects were statistically significant,the above indexes in the study group were significantly better than those in the control group.There was no significant difference in BMD of lumbar spine between two groups(MD =0.05,95%CI =-0.00-0.10,P =0.06>0.05).CONCLUSIONS:Xianling Gubao capsules can effectively increase the significant efficiency and total effective rate of methotrexate in the treatment of RA with OP,and improve the BMD of femoral neck,morning stiffness time and joint function index.KEYWORDS ㊀Xianling Gubao capsules;Methorexate;Rheumatoid arthritis;Osteoporisis;Meta-analysis;Randomized controlled trial㊀㊀类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的一种关节炎,主要临床表现为多关节的对称性损伤[1]㊂RA的初期表征是骨骼钙质流失,短时间内就可以出现病变的转移,造成骨质疏松症(osteoporosis,OP),易发生骨折而导致患者残疾,给患者的身心健康及家庭㊁社会带来了极大的伤害[2]㊂小剂量甲氨蝶呤能明显改善关节症状和各项临床指标,是初期治疗RA的首选改善病情的抗风湿药,>60%的临床症状可以被有效控制[3]㊂临床还需要其他药物协助治疗,以增强RA导致OP的疗效㊂仙灵骨葆胶囊是在苗族民间验方的基础上开发研制的民族特色药,属于医保甲类药品,主要用于治疗骨折㊁OP和骨性关节炎等[4-5]㊂本研究旨在系统评价仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA继发OP的有效性,为临床用药提供循证医学依据㊂1㊀资料与方法1.1㊀纳入与排除标准1.1.1㊀纳入标准:(1)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象为RA继发OP的患者;(3)对照组患者单独使用甲氨蝶呤治疗,研究组患者在对照组基础上加用仙灵骨葆胶囊,用法与用量不限;(4)研究总样本量ȡ48例;(5)用药周期ȡ6周;(6)结局指标包括临床治疗显效率㊁总有效率㊁骨密度(bone mineral density,BMD)㊁晨僵时间和关节功能指数㊂1.1.2㊀排除标准:(1)重复发表的文献;(2)数据类型不符合的文献;(3)研究方法不明确的文献;(4)无法获得完整数据的文献㊂1.2㊀文献检索策略检索the Cochrane Library㊁PubMed㊁EMBase㊁中国知网(CNKI)㊁万方数据库㊁中国生物医学文献数据库(CMB)和维普数据库(VIP),检索时限均为从建库至2020年10月㊂英文检索词包括 xinlinggubao XLGB Methorexate MTX Rheumatoid Arthritis 和 Osteoporisis ;中文检索词包括 仙灵骨葆 甲氨蝶呤 类风湿关节炎 和 骨质疏松 ㊂1.3㊀文献筛选与资料提取由2位作者独自完成文献筛查㊁资料提取并交叉核对㊂如遇分歧,与第三方讨论后解决㊂提取的内容有:(1)纳入RCT的基本信息;(2)纳入RCT的基线特征;(3)具体治疗方案;(4)评价偏倚风险的要素;(5)结局指标[6]㊂1.4㊀方法学质量评价由2位作者按照Cochrane Handbook推荐的风险评估标准[6]对纳入的RCT进行方法学质量评价,并交叉核对㊂如遇㊀㊀㊀㊀分歧,与第三方讨论后解决㊂1.5㊀统计学方法运用Cochrane协作网提供的RevMan5.4软件对数据进行统计分析㊂计量资料采用均数差(MD)为效应指标,计数资料采用风险比(RR)为效应指标,各效应量均提供点估计值和95%置信区间(CI)[6]㊂通过χ2检验和I2衡量各研究间的异质性,如果同质性良好(I2ɤ50%,Pȡ0.1),采用固定效应模型;若存在异质性(I2>50%,P<0.1),需要分析异质性的来源,明显的临床异质性采用亚组分析㊁敏感性分析或描述性分析等方式处理,剔除临床异质性影响后,采用随机效应模型进行Meta分析[6]㊂Pɤ0.5表示差异有统计学意义㊂发表偏倚通过漏斗图进行评估㊂2㊀结果2.1㊀文献筛选流程与结果初步检索数据库共发现32篇相关文献,均为中文文献,查重后剩余11篇文献,通过阅读文题和摘要等排除6篇文献,通过阅读全文排除1篇文献,最终纳入4篇文献,见图1㊂图1㊀文献筛选流程与结果Fig1㊀Literature screening process and results2.2㊀纳入文献的基本特征纳入的4篇文献[7-10]共涉及270例患者,其中研究组患者135例,对照组患者135例;对照组患者单独使用甲氨蝶呤治疗,研究组患者在对照组基础上加用仙灵骨葆胶囊治疗㊂纳入文献的基本特征见表1㊂表1㊀纳入文献的基本特征Tab1㊀General characteristics of included literature文献年龄/( xʃs,岁)病程( xʃs,年)病例数(男性/女性)干预措施研究组对照组研究组对照组研究组对照组研究组对照组疗程/周结局指标罗晓光等(2018年)[7]51.12ʃ10.8349.50ʃ9.988.40ʃ3.059.65ʃ4.1224(11/13)24(14/10)仙灵骨葆胶囊1.5g,1日2次+甲氨蝶呤10mg,1周1次甲氨蝶呤10mg,1周1次6①②③④马风英(2018年)[8]64.1ʃ5.263.4ʃ4.8 4.3ʃ0.6 4.1ʃ0.537(12/25)37(14/23)仙灵骨葆胶囊1.5g,1日2次+甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次8①③④⑤⑥⑦⑧周锦良(2019年)[9]57.1ʃ4.056.3ʃ4.2 6.5ʃ1.4 6.2ʃ1.545(21/24)45(18/27)仙灵骨葆胶囊1.5g,1日2次+甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次8①⑤⑥⑦⑧朱海波(2019年)[10]62.03ʃ5.861.22ʃ5.64.87ʃ0.764.08ʃ0.4629(10/19)29(11/18)仙灵骨葆胶囊1.5g,1日2次+甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次甲氨蝶呤5~10mg,1周1~2次8①③④⑤⑥⑧㊀㊀注:①BMD;②骨保护素;③总有效率;④显效率;⑤晨僵时间;⑥关节压痛指数;⑦关节肿胀指数;⑧关节功能指数Note:①BMD;②osteoprotegerin;③total effective rate;④significant effective rate;⑤morning stiffness time;⑥joint function index;⑦swollen joint count index;⑧joint function index2.3㊀纳入文献的方法学质量评价纳入文献的方法学质量评价结果显示,所纳入的4篇文献均提及随机分组;所有文献中分配隐藏及盲法均不清楚;治疗过程中,所有文献在研究终点的病例数与入组时一致㊂纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图见图2㊂图2㊀纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2㊀Bias plot of methodology quality evaluationon included literature2.4㊀Meta 分析结果2.4.1㊀发表偏倚分析:所纳入的4篇文献[7-10]报均报告了腰㊀㊀㊀椎BMD,根据腰椎BMD 绘制漏斗图,结果显示,漏斗图左右基本对称,提示基本不存在发表偏倚,见图3㊂图3㊀腰椎BMD 的漏斗图Fig 3㊀Inverted funnel plot of the BMD of lumbar spine2.4.2㊀总有效率:3篇文献[7-8,10]报告了总有效率㊂异质性检验结果显示,Chi 2=0.33,P =0.85>0.1,I 2=0%,表明各研究间效应量具有同质性,故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta分析结果显示,研究组患者的总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(RR =1.29,95%CI =1.13~1.48,Z =3.63,P =0.0003),见图4㊂2.4.3㊀显效率:3篇文献[7-8,10]报告了显效率㊂异质性检验结果显示,Chi 2=1.18,P =0.56>0.1,I 2=0%,表明各研究间效应量具有同质性,故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的显效率显著高于对照组,差异有统计学意义(RR =1.59,95%CI =1.16~2.20,Z =2.84,P =0.005),见图5㊂图4㊀两组患者临床治疗总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 4㊀Meta-analysis of comparison of total effective rate between twogroups图5㊀两组患者临床治疗显效率比较的Meta 分析森林图Fig 5㊀Meta-analysis of comparison of significant effective rate between two groups2.4.4㊀腰椎BMD:4篇文献[7-10]报告了腰椎BMD㊂异质性检验结果显示,I 2=64%>50%,P =0.04<0.1,提示各研究间的异质性具有统计学意义,故采用随机效应模型,合并后MD 为0.04(95%CI =-0.03~0.05)㊂当去除文献[8]后,剩余研究间的异质性得到很大程度降低(I 2=55%,P =0.11>0.1),故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta 分析结果显示,两组患者腰椎BMD 的差异无统计学意义(MD =0.05,95%CI =-0.00~0.10,Z =1.92,P =0.06>0.05),见图6㊂2.4.5㊀股骨颈BMD:4篇文献[7-10]报告了股骨颈BMD㊂异质性检验结果显示,I 2=40%<50%,P =0.17>0.1,提示各研究间的效应量不具有异质性,故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的股骨颈BMD 显著高于对照组,差异有统计学意义(MD =0.03,95%CI =0.02~0.04,Z =6.25,P <0.00001),见图7㊂2.4.6㊀晨僵时间:3篇文献[8-10]报告了晨僵时间㊂异质性检验结果显示,I 2=0%<50%,P =0.97>0.1,提示各研究间的效应量不具有异质性,故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta分析结果显示,研究组患者的晨僵时间显著短于对照组,差异有统计学意义(MD =-6.17,95%CI =-7.72~-4.63,Z =7.85,P <0.00001),见图8㊂2.4.7㊀关节功能指数:3篇文献[8-10]报告了关节功能指数㊂异质性检验结果显示,I 2=72%>50%,P =0.03<0.1,提示各研究间的异质性具有统计学意义,故采用随机效应模型,合并后的MD 为-0.29(95%CI =-0.36~-0.22)㊂当去除文献[9]㊀㊀㊀㊀㊀㊀图6㊀两组患者腰椎BMD 比较的Meta 分析森林图Fig 6㊀Meta-analysis of comparison of BMD of lumbar spine between twogroups图7㊀两组患者股骨颈BMD 比较的Meta 分析森林图Fig 7㊀Meta-analysis of comparison of BMD of femoral neck between twogroups图8㊀两组患者晨僵时间比较的Meta 分析森林图Fig 8㊀Meta-analysis of comparison of morning stiffness time between twogroups图9㊀两组患者关节功能指数比较的Meta 分析森林图Fig 9㊀Meta-analysis of comparison of joint function index between two groups后,剩余研究间的异质性得到很大程度降低(I 2=0%,P =0.41>0.1),故采用固定效应模型进行合并分析㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的关节功能指数显著高于对照组,差异有统计学意义(MD =-0.33,95%CI =-0.39~-0.27,Z =11.09,P <0.00001),见图9㊂3㊀讨论OP 是以骨的微观构造变化为特点的致使骨的脆性增加㊁骨量减少而易发生骨折的一种周身性疾病,是RA 初期的表征之一㊂OP 的主要临床结局是骨质疏松性骨折,研究结果发现,RA 患者发生OP 的概率是健康人群的3倍,早期的干预具有重要的临床意义[7,11]㊂目前,临床上仍缺少治疗OA 的有针对性的药物,使用非甾体抗炎药和软骨组织保护剂是目前临床常用的治疗手段;近年来多有文献报道治疗OA 的新药,如雷尼酸锶㊁双磷酸盐类药物㊁雌激素及维生素D 等㊂西医常规使用的抗风湿药对减缓骨破坏的效果并不尽如人意,近年来,有文献报道,中药对骨代谢疾病具有特殊治疗效果,尤其是治疗OP,已有大量研究,无明显不良反应[12-13]㊂但个体差异较大,缺乏高质量的循证数据㊂本研究纳入仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤对比单独使用甲氨蝶呤治疗RA 继发OP 的RCT 文献,对仙灵骨葆胶囊与甲氨蝶呤联合治疗的有效性进行系统评价,现将研究结果报告如下㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的临床治疗显效率㊁总有效率㊁股骨颈BMD㊁晨僵时间和关节功能指数均显著优于对照组,差异均有统计学意义;两组患者腰椎BMD 的差异无统计学意义㊂由于本次Meta 分析纳入的样本量偏少,还需要更多的数据支持㊂由于所纳入的研究均未提及不良反应,因此,还需今后开展更多的RCT 研究提供安全性方面的支持㊂杜倩等[14]纳入了仙灵骨葆胶囊致不良反应185例,分析结果显示,主要为消化系统损害(占82.68%),大部分患者(占61.62%)的症状在停药后逐渐消失㊂章轶立等[15]的研究中,496例患者使用仙灵骨葆胶囊,共发生不良反应377例,其中严重不良反应4例,包括死亡1例㊁脑血管意外1例㊁消化道不适1例和过敏反应1例;轻度不良反应中最常见的为胃肠损害㊂通过上述综合分析,仙灵骨葆胶囊的安全性总体上是可接受的㊂中医学以为,RA 为筋骨懈怠,骨失髓养,肝肾渐亏,,筋骨失养,肝肾两亏而脆弱所致,因此,RA 与肝肾羸弱关联最为密切,故治疗上应以肝肾同补㊁通络活血为主㊂丹参㊁补骨脂㊁熟地黄和淫羊藿等是仙灵骨葆胶囊的主要成分,具有接骨续筋㊁滋肝补肾㊁壮骨强身的功效㊂本研究所纳入的文献只有4篇,通过检索发现国外目前尚未有相应研究,并且各研究均为小样本研究;另外,所纳入的研究未明确随机方法㊁盲法的实施,文献质量普遍不高,响了结果的可靠性㊂因此,今后需要更多高质量㊁高样本量的RCT 研究继续验证仙灵骨葆胶囊的疗效和安全性,为临床用药提供强有力的证据㊂综上所述,仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA 继发OP,除提高腰椎BMD 的效果与单独使用甲氨蝶呤相当外,在改善显效率㊁总有效率㊁股骨颈BMD㊁晨僵时间和关节功能指数方面的效果均优于单独使用甲氨蝶呤㊂(下转第337页)酸镁可明显降低化疗过程中肝功能异常发生率,明显降低生化指标ALT㊁ALP及TBIL水平,可能与异甘草酸镁的药理机制相关㊂异甘草酸镁为第4代甘草酸制剂,具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用,具有保护肝细胞膜㊁改善肝功能的多重作用[17]㊂药理实验结果证明,异甘草酸镁可针对炎症通路,抑制3条炎症通路相关炎症反应信号的活性,下调炎症通路上游相关促炎因子的表达,减少核因子κB过度表达诱发的炎症反应,阻断炎症通路下游;同时,其能够促进肝细胞的增殖,抑制肝星形细胞的形成而抑制肝纤维化的发生,从而发挥免疫调节功能,减轻肝脏的病理损害,改善受损的肝细胞功能[17-18]㊂本研究亦存在一定局限性㊂Meta分析结果显示,ALT㊁ALP和TBIL指标涉及的研究间统计学异质性较大,故进行相应的敏感性分析㊂阅读文献发现,纳入的研究对象不完全一致,患者所患肿瘤类型不完全一致,所用化疗药不尽相同,另外,干预措施中研究组异甘草酸镁的剂量和对照组其他护肝药种类㊁剂量㊁疗程不一致,均可能导致各研究间的统计学异质性㊂对报告了肝功能异常发生率的9项研究绘制漏斗图,结果显示,漏斗图不呈左右对称,说明可能有阴性结果尚未发表;纳入的文献是否采用盲法研究尚未交待清楚,可能使得结果存在一定偏倚㊂期待纳入更多高质量㊁大样本㊁多中心研究,对异甘草酸镁预防化疗药所致肝损伤提供更多证据㊂本研究中所纳入的研究对象均为我国肿瘤患者,在一定程度上避免了基因多态性对结果的影响;纳入的肿瘤患者范围广,涉及病种多,使用的化疗药种类繁多㊂本研究结果显示,抗肿瘤化疗过程中使用异甘草酸镁,能够预防化疗药所致肝损伤,明显降低肝功能异常发生率,具有临床使用价值㊂但临床预防性使用异甘草酸镁的指征㊁给药时间和疗程等,尚需进一步探讨㊂参考文献[1]方凯,许健,徐可,等.化疗药物致肝损伤的作用机制[J].临床肝胆病杂志,2020,36(3):677-679.[2]丁晓霞,白兆琴,冯晶,等.肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的临床分析[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(11):1558-1560,1563.[3]闫玉兰,莫永森,张冬梅.异甘草酸镁对化疗药物致初治胃肠道肿瘤患者肝损害的预防作用[J].中华肝脏病杂志,2015,25(3):204-208.[4]李琴,李玲.3种药物预防胃肠道肿瘤患者化疗致肝损伤的临床观察和经济学评价[J].中国药房,2017,28(29):4042-4045. 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盐补骨脂致药物性肝损伤1例并文献复习
盐补骨脂致药物性肝损伤1例并文献复习王月清;何登明【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2018(035)008【总页数】2页(P724-725)【关键词】药物性肝损伤;补骨脂;不良反应【作者】王月清;何登明【作者单位】271000山东泰安,解放军88医院全军肝病诊疗中心;271000山东泰安,解放军88医院全军肝病诊疗中心【正文语种】中文【中图分类】R575药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致肝衰竭［1］。
受传统观念及虚假宣传的影响，传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）常被认为无不良反应，实际上，TCM-NM-HP-DS作为DILI的病因在全世界越来越受到重视［1］。
我国报道相关肝损害药物涉及TCM者高达23%，位居所有病因的首位。
补骨脂为常用TCM，现将1例盐补骨脂致DILI病例报告如下，并进行相应的文献复习。
1 病例资料患者，女，61岁。
因“肝功能异常20余天”于2017-10-16入院。
于2017-07-19因肺癌术后开始服用中药调理身体，方剂如下：第一剂［清半夏10 g、陈皮 15 g、烫枳实 10 g、竹茹 10 g、茯苓（单）35 g、炙甘草 10 g、牡蛎 45 g （先）、醋鳖甲 30 g（先）1 袋、三七粉（冲）3 g、桔梗 15 g、浙贝母 20 g、土茯苓 25 g、黄芩25 g、蜜桑白皮 20 g、鱼腥草30 g、白花蛇舌草35 g、半支莲 15 g、连翘 25 g、金银花 15 g、夏枯草15 g、桑臣（单）20 g、平盖灵芝（单）10 g、瓜蒌 10 g、薤白 10 g，水煎服，2 次/d，1 剂/d］；第二剂［郁金20 g、醋延胡索 25 g、姜厚朴 15 g、炒苏子 15 g、醋香附 15 g、北沙参 15 g、炒苍术 45 g、生黄芪 40 g、党参30 g、酒女贞子 25 g、黄云芝（单）10 g、东方云芝（单）10 g、生薏苡仁 30 g、柴胡 10 g、当归 10 g、炒白芍20 g、炒白术 45 g、马勃 10 g（单）1 袋、生山药 35 g、枸杞子 20 g、蒲公英 20 g，水煎服，2 次/d，1 剂/d］。
口服仙灵骨葆引起2次“黄疸肝炎”一例
参 考 文 献
１ ｃ Ｄ ｖ ｌｓ ｎ， ｏ ｎＲ ｓ ｔｅ ｔ ｗ ｉ ，Ｊ ｓ ｐ Ｔｏｔ ｉ， ａ ｉ Ｔｏｌ ｏ Ｊ ｈ ａｔ ｒｈ ａｔ ｏ ｅ ｈ ｗ． ｔｉ ｎ 主 ｄ ｉ ｅ ｓ
３ ８ Ｌ， Ｔ ８ Ｕ／ Ｐ ６ ． ｍｇ Ｌ； ５ ９ 。 甲 型 肝 炎 ２ ／ ＡＬ ３ ８ Ｉ Ａ ６ ５ ／ ＰＴ １ ． Ｓ ．
用 ， 得病 人 的 认 可 。但 ， 药 三 分 毒 ， 灵 骨 葆 也 不 例 外 。 赢 是 仙
由 于该 药 品说 明 书 中 的 不 良反 应 与 禁 忌 只 提 示 尚 不 明确 ， 那 本 例 报 导 就 警 示 我 们 在 临床 应 用 中必 需 密 切 留 意其 不 良 反 应 。现 报 告 的 １ 两 次 服 用 仙 灵 骨 葆 胶 囊 引 起 黄 疸 肝 炎 例
社 区 卫 生 保 健 ２０ 年 第 ７卷 第 ６期 ０８
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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４３９ ・
５ ｍｇ 每 日 ３次 口服 ； ０ ， 阿米 替林 片 ２ ｒｇ 每 日 ２次 ５ ， ａ 口服 ； 累及 头 面 部 ， 予 卡 马西 平 片 ０ １ ， Ｅ ３ 可 ．ｇ 每 ｔ 次 口服 。 口服 强 的 松 片 对 于 治 疗 Ｐ ＨＮ 无 明 显
无明显不适感 ， 黄疸 消退 ， 功 能 复 查 正 常 。于 ２ ０ 肝 ０ ７年 １ ２ 月 ２ １日出 院 ， 院 诊 断 为 ： 物 性 肝 炎 。 随诊 复 查 肝 功 能 出 药
９个 月均 正 常 。 二 、 论 讨
者 症 状 明 显 改 善 ， 此 连 续 服 用 了 ３个 月 （ ２个 疗 程 ） 为 即 。
盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗骨关节炎临床观察
盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗骨关节炎临床观察摘要目的：观察盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗骨关节炎的临床疗效。
方法：83例患者随机分为对照组42例和治疗组41例。
对照组给予双氯芬酸钠治疗，治疗组给予盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗，疗程均4周。
结果：治疗组总有效率90.3%，对照组76.2%。
两组比较差异有统计学意义。
结论：盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗骨关节炎安全有效，不良反应轻微，可作为一种可行的方法。
关键词盐酸氨基葡萄糖仙灵骨葆骨关节炎骨性关节炎(OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。
本病在中年以后多发，发病率及致残率高，临床以关节肿疼、骨质增生及活动受限最为常见。
应用盐酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗骨关节炎取得较好疗效。
现报告如下。
资料与方法本组患者83例，男23例，女60例，均符合骨关节炎诊断标准[1]，并排除类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。
其中原发性全身性骨关节炎8例，膝骨关节炎43例，脊椎骨关节炎11例，髋关节炎12例，其他8例。
所有患者随机分为治疗组41例和对照组42例。
治疗组女29例，男12例，年龄31～77岁，平均年龄58.7岁。
对照组女31例，男11例，年龄42～73岁，平均年龄59.1岁。
两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
治疗方法：对照组给予双氯芬酸钠25～50mg，3次/日；治疗组口服盐酸氨基葡萄糖0.75g，2次/日；仙灵骨葆3粒，2次/日。
两组均4周1疗程。
疗效判断标准：①显效：自觉症状消失或明显减轻；②有效：自觉症状减轻或部分症状缓解；③无效：自觉症状无改善。
统计学处理：计量资料以(X±S)表示，治疗前后及组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用X.2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果疗效比较：治疗组总有效率及显效率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。
仙灵骨葆胶囊导致肝损伤
仙灵骨葆胶囊导致肝损伤朱春雾;王海南;张亚蕾;刘成海【期刊名称】《肝脏》【年(卷),期】2018(023)012【摘要】仙灵骨葆胶囊是在苗族民间验方的基础上采用现代制药技术研制而成,组成为淫羊藿、补骨脂、续断、知母、地黄、丹参,临床主要用于骨质疏松症、骨关节炎、骨折等的治疗。
随着临床广泛使用本品,关于其不良反应的个案报道也越来越多。
2003年国家药品不良反应监测中心就曾要求企业修改药品说明书,提示肝损伤风险。
2016年12月,在国家食品药品监督管理局(CFDA)发布的第72期药品不良反应信息通报中提出警惕仙灵骨葆口服制剂引起的肝损伤风险。
现通过临床收集到的4个病例及复习相关文献,对仙灵骨葆胶囊导致的肝损伤进行分析,以期为临床合理用药提供一些参考。
【总页数】4页(P1090-1093)【作者】朱春雾;王海南;张亚蕾;刘成海【作者单位】上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所,上海市中医临床重点实验室,201203;国家食品药品监督管理总局;上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所,上海市中医临床重点实验室,201203;上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所,上海市中医临床重点实验室,201203【正文语种】中文【相关文献】1.仙灵骨葆胶囊致急性药物性肝损伤1例 [J], 裴冬萍;操银针2.小剂量含氯泡腾消毒片饮用水导致自身免疫性肝炎样肝损伤1例 [J], 刘彦;张宇迪;骆成俊;杜迪;李昊3.仙灵骨葆胶囊对大鼠肝损伤的作用及机制研究 [J], 丁海虎;倪虹;王元元;陶静;马善峰;陶明飞;孙思雨4.仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症导致腰腿痛的典型病例报告 [J], 王眠龙5.基质金属蛋白酶类水平与抗结核药物性导致肝损伤的相关性分析 [J], 陆霓虹;沈凌筠;刘洪璐;陈杨君;杜映荣因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
仙灵骨葆胶囊与双氯芬酸钠缓释胶囊合用致肝衰竭1例
诊， 医生检查发现患者 右踝关节石膏 固定过松 ， 予 以重 成分淫羊藿对蛋 白质与核酸的代谢有促进作用 ， 能抑制 新石膏 固定并给予碳酸钙 Ｄ 片（ 惠氏制药有 限公司 ， 批 破骨细胞分化增殖作 用 ， 增加关节软骨厚度 ， 促进关节
。 补 骨脂 其主 要 成分 为黄 酮和 香 豆素 号： Ｈ ８ ８ ３ ４ ０ ） 、 双氯芬酸钠缓释胶囊 （ 广西神 通药业 有限 软 骨 形 成与 再生 】 公司 ， 批号不 详） 口服 治疗 。 此 后 患 者 多 次换 药 ， 并 一 直 类， 其中呋喃香豆素类成分补骨脂素和异补骨脂素具有
中图分类号 ： Ｒ ９ ９ ４ ． １ １ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ６ ２ ９ （ ２ ０ １ ４） ０ ８ — ０ ５ ０ ７ — ０ １
仙灵骨葆胶囊与双氯芬酸钠缓释胶囊合用致肝衰竭 １ 例
郑明节 周耘 ｚ吕小琴 （ 国家食品药品监督管理总局药品评价中心 ， 北京 １ ０ ０ ０ ４ ５ ； 浙江省药品不 良反应监测中 心， 浙江 杭 州 ３ １ ０ ０ １ ２ ）
“ 胃肠炎 ” ， 嘱停用原药 ， 并予以胃苏颗粒 、 金双岐杆菌乳 依赖于生长激素的多态蛋 白， 它与骨骼 中的受体结合促
杆菌三联活菌 片 、 四神片 、 乳酶生片 、 多 潘 立 酮 胶 囊 治 进骨细胞 的生长 ， 维持骨量 ， 同时也ｌ 厶 皂 增加 Ｇ Ｈ及 Ｔ Ｇ Ｆ － ／ ３ １ 疗， 并嘱随诊。５ 月２ ８ ３， １ 患者 再 次就 诊 ， 查体 ： 患 者 神
室 诊治 。查 体 ： 体温（ Ｔ ） ３ ８℃ ， 脉搏 （ Ｐ ） １ ３ ７次 ／ 分， 呼 吸 脊柱炎 、 风湿性关节炎 、 慢性多发性关节炎 、 进行性骨关
1例疑似盘龙七片药物性肝损害患者病例分析
年 １２月 ２６日复查，ＡＬＴ４５Ｕ／Ｌ↑，ＡＬＰ３８０Ｕ／Ｌ↑， ｍ－ＡＳＴ１３Ｕ／Ｌ，以药物性肝损害收入院，给予还原型 谷胱甘肽等对症治疗，２０１７年 １月 ６日康复出院。 ２ 分析讨论
该患者整个治疗过程的医嘱从药物适应症的品种 选择、用药剂量和疗程均合理。治疗过程共用药物 ６ 种：草木犀流浸液片、洛芬待因片、骨肽片、治伤胶囊、 仙灵骨葆胶囊和盘龙七片。６种药物中疑似引起该患 者不良反应（ＡＤＲ）的品种为：洛芬待因片、仙灵骨葆胶 囊和盘龙七片，其余均为消肿或补益类中成药，几乎不 会出现肝损害。
患者女性，５７岁，既 往 体 健，否 认 食 物 药 物 过 敏 史。该患者主因右桡骨远端粉碎性骨折于 ２０１６年 １１ 月 １８日就诊于本院急诊，手法复位后医师给予 ３ｄ的 口服药物：草木犀流浸液片（日本生晃荣养药品株式会 社，批号 ＳＴ－Ｅ１０６）８００ｍｇ／次，ｑ８ｈ；洛芬待因片（国 药 集 团 工 业 股 份 有 限 公 司 北 京 顺 义 分 公 司，批 号 ２０１６０７０５）１片 ／次，ｑ８ｈ；骨肽片（安微宏业药业有限 公司，批号 １６０７０２）４０ｍｇ／次，ｑ８ｈ；治伤胶囊（杭州朱 养心药业有限公司，批号 １６０６０６）１．５ｇ／次，ｂｉｄ；仙灵 骨葆胶囊（贵州同济堂制药有限公司，批号 １５１１０４３） １．５ｇ／次，ｂｉｄ。３ｄ后，该患者于门诊复位室复查，医师 开具 １４ｄ口服药医嘱：盘龙七片（陕西盘龙药业集团 股份有限公司，批号 ２０１６１００２）１．２ｇ／次，ｔｉｄ。再次复 查时，出现皮肤黄染等症状，医师建议患者停药并检查 肝功能。２０１６年 １２月 １８日患者出现血尿，于本市某 三级 医 院 检 查 肝 肾 功 能，ＡＬＴ２９４Ｕ／Ｌ↑，ＡＬＰ３５４ Ｕ／Ｌ↑，ｍ－ＡＳＴ２８Ｕ／Ｌ↑，肾功能无明显异常。２０１６
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仙灵骨葆胶囊致肝功能异常2例报告
1 临床资料
例1女，85岁。
因左下肢静脉曲张长期服用迈之灵。
于2014年1月21日因右锁骨骨折住院，开始服用仙灵骨葆胶囊（0.5粒），每次3粒，2次/d。
入院时查肝功能无异常。
6月29日复查肝功能发现ALT 311 U/L，AST 412 U/L，6月30日复查肝功能ALT和AST分别为341 U/L和461U/L，乙肝五项检查均为阴性。
遂停止服用仙灵骨葆胶囊，继续服用服用迈之灵，同时服用甘利欣和垂盆草。
7月7日复查肝功能ALT和AST分别为111 U/L和69U/L，7月13日复查肝功能ALT和AST分别为26U/L和32U/L。
例2女，92岁。
高血压病患者，长期服用左旋氨氯地平，2014年5月24日因右股骨粗隆间骨折住院，开始服用仙灵骨葆胶囊（0.5粒），每次3粒，2次/d。
入院时查肝功能无异常。
8月24日复查肝功能ALT和AST分别为105 U/L 和871U/L，后乙肝五项检查均为阴性，停服仙灵骨葆胶囊，继续服用左旋氨氯地平。
9月13日复查肝功能ALT 35 U/L，AST 23 U/L，已恢复正常。
2讨论
2例服用仙灵骨葆胶囊引起肝功异常的病例，既往无慢性肝炎史，虽都并用其他药，但发生肝功能损伤后停用仙灵骨葆胶囊，其他药继续服用，经过一段时间后，肝功恢复正常。
因此肝功能异常均由仙灵骨葆胶囊所致。
仙灵骨葆胶囊的成分为淫羊藿，续断，补骨脂，地黄，丹参，知母。
具有滋补肝肾，接骨续筋，强身健骨的作用，用于骨质疏松，骨折，骨关节炎、骨无菌性坏死等症。
其中丹参对肝功能有影响，其余成分口服后未见对肝功能造成损害的文献报道。
曾有1例服用丹参汤致肝功能异常的临床报道[l]，同时有动物实验研究证明丹参在剂量高于20mg/ml时可明显造成大鼠肝细胞的脂质过氧化损伤，这可能为其对大鼠肝细胞的毒性作用机制之一[2]。
因此，长期服用该药可能对肝脏产生的毒副作用，应予以高度重视。
说明书中未诉不良反应。
其口服后对肝功能造成损害的报道极少，值得临床医生重视，应定期监测肝功能，在服药过程中出现消化道症状，包括恶心、纳差、腹胀、乏力、尿黄时及时停用。
有肝功能异常史或有基础肝病史的患者应慎用。
参考文献：
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