药品注册现场核查要点及判定标准发文
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药品注册现场核查要点及判定标准
本核查要点依据《药品注册管理办法》及《药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）》等有关规定，针对药品研制过程的四个方面（处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验），提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合真实性要求给予判定。
一、处方工艺研究及试制
1. 研究及试制条件、设备
*1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。
*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2. 原料药
*2.1 应有来源凭证和检验记录原件。
必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。
*2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。
*2.3 购入量应满足样品试制的需求。
3．样品
3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。
3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。
必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。
4 研制记录
*4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。
★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。
4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。
申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。
4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。
4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。
4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。
二、质量、稳定性研究及样品检验
1．研究条件、仪器设备
1.1 研究及检验必需的仪器设备应具备。
1.2 高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记录。
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2．对照药
2.1 对照研究所用上市药品应有来源证明或记录。
3．研究记录
*3.1 质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。
*3.2质量研究实验图谱应有原始性，HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱应有可追溯性关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间）。
★3.3 质量研究的原始实验图谱应真实可信（如是否存在篡改图谱的采集时间等真实信息、一图多用等现象）。
*3.4 稳定性研究实验图谱存在3.2或3.3项问题的。
*3.5 稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。
3.6 稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规。
三、药理毒理研究
1．研究条件、仪器设备
*1.1 研究必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境应具备。
1.2 主要仪器设备应有使用记录且内容与申报资料相一致。
1.3研究人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2 实验动物
*2.1 实验所用动物应有确切的购置凭证。
2.2 实验所用动物购进数量和时间应符合实验要求。
3 原始记录
3.1 各项实验原始记录应齐全。
3.2 原始记录中数据和试验日期、试验人员、试验单位等应和申报资料一致。
3.3 原始图表（包括电子图表）和照片应保存完整。
3.4 病理切片应保存完整。
四、临床试验
1．试验条件
1.1 承担临床试验的机构及相关专业应具备承担药物临床试验的资格（如资格认定或专项批文）。
2．试验记录
2.1 知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护人，必要时可向受试者电话核实。
*2.2 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数应对应一致。
2.3 临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。
*2.4 生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。
*2.5 病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、检验原始记录、放射诊断原始记录等）应相符。
*2.6 统计报告应与临床试验总结报告相符。
五、其他方面
1．委托研究
1.1 委托其他机构进行的研究、试制、实验、检测等工作均应有委托合同或合作协议原件。
1.2 被委托机构出具的报告书或单项报告图谱应加盖印章的原件。
1.3 委托方应保存委托工作的全部原始记录（病历除外）。
如果原始记录仍保存在被委托单位的，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。
必要时应对被委托机构进行现场核查。
2．各项研制工作的时间整体应顺接。
六、项目说明
以上标注★项不符合要求为否决项，标注*项不符合要求为严重缺陷项，其他项不符合要求为一般缺陷项，严重缺陷项和一般缺陷项统称缺陷项。
现场核查结果参考判定标准
一、属下列情况之一的，应退回注册申请或注销批准文号：
1. 否决项在1项以上；
2. 严重缺陷项在3项以上；
3. 缺陷项累计在7项以上。
二、缺陷项累计在1项以上、6项以下（其中不含否决项、
严重缺陷项在2项以下），应要求重新进行试验和补充相关资料。
注：
1. 判定标准中的“以上”、“以下”均含本数。
2. 对各否决项、缺陷项均应在核查报告表中填写原因说明。
药品注册现场核查要点和判定原则李慧芬
第十四页，共五十一页。
研究与申报(shēnbào)跨省的核查 • 受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负
责研制(yánzhì)现场核查工作； • 研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部
门应当予以协助。
第十五页，共五十一页。
药品注册研制现场(xiànchǎng)核查
第二十九页，共五十一页。
?药品(yàopǐn)研究实验记录暂行规定?
1、实验名称：课题名称和实验名称，需保密的可用代 号。
2、实验设计或方案：是实验研究的实施依据。首页应 有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和〔或〕 审批者签名。
3、实验时间(shíjiān)：每次实验须按年月日顺序 记录实验日期和时间(shíjiān)。
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?药品研究(yánjiū)实验记录暂行规定)检查
• CDE技术审评通过(tōngguò)后检查： • 新药、生物制品注册申请〔国家局〕 • 技术转让及工艺有变更的补充申请〔省局〕 • CDE技术审评之前省局检查： • 仿制药注册申请 • 局部新药的注册申请 • 工艺未变更补充申请
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批件 6098 1478 2390 1515 878
变化 ---
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75.76 61.71 36.61 42.05
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批准数量
7000
6000
5000
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2000
1000
0
1
2
3
4
5
年份
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批准数量
药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)
研究条件 应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪 器和管理制度或标准操作规程，并与研究记录和申报 资料一致。
研制现场核查要点 ——质量管理
文件和记录
应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药 物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索 性研究的数据和记录。
企业应制定稳定性研究方案，并根据稳定性研究方案 开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。
稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器 应与申报资料一致。
稳定性研究样品放置条件等，应与申报资料一致。
稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申 报资料一致。
稳定性研究所涉及的数据应能溯源，并完整可靠。
变更和偏差管理
至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶 段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规 程，针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的 调查和/或分析,并进行记录。
研制现场核查要点
——质量管理
委托研究
委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的， 委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进 行评估，以确证其研究条件和研究情况。双方应当签 订委托合同或其他有效证明。委托方应当对委托研究 的过程和结果负责，并确保委托研究过程中的数据可 靠性。受托方应当遵守相关要求，保证研究及样品制 备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。
研制现场核学、设计合理，相关 研究记录应当真实完整，与申报资料一致。
研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键 工艺参数和范围，应当与申报资料一致。
处方工艺研究确定的试验数据、时间，应当与申报资 料一致。
药品注册研制现场核查要点
药品注册研制现场核查要点（药事管理与法规）2010-2-1 13:58 药品注册研制现场核查要点 （一）药学方面 1.工艺及处方研究 1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。
1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
2.样品试制 2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。
申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。
2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。
2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。
2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。
2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。
2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。
2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直医`学教育网搜集整理接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。
2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。
3.质量、稳定性研究及样品检验 3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。
3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。
3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。
附件1：药品注册现场核查要点及判定原则
附件1:药品注册现场核查和生产现场检查要点及判定原则一、现场核查要点（一）药学方面1. 处方工艺研究1.1 处方工艺研究及试制现场是否具有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。
1.2 研制人员是否具有进行该项工作的能力，并与申报资料的记载一致。
1.3 处方工艺研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
2. 样品试制2.1 样品试制现场是否有试制该品的全部相应设备并能满足样品生产的要求，临床试验用用样品和申报批准文号的样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求。
2.2 用于临床试验用用样品和申报批准文号的样品所需的原辅料、药材和提取物等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明复印件、检验报告书等）。
2.3 购入时间或供货时间是否与样品试制时间对应一致，购入量是否满足样品试制的需求。
2.4 是否对购入的原辅料等进行了质量检验。
2.5 样品的试制是否有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。
2.6 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。
2.7 尚在进行的长期稳定性研究是否有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。
2.8 申报批准文号所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺一致。
3. 质量、稳定性研究及样品检验3.1 研究及检验必需的仪器设备是否具备，研究人员是否从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
3.2 研究期间的仪器设备是否检定合格，各仪器设备使用是否有使用记录，记录时间是否与研究时间一致。
3.3 用于质量研究的样品的试制时间与研究时间是否合理，稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否对应一致。
3.4 对照研究所用上市药品是否有来源证明或记录。
3.5 所用的对照品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录；申请生产时是否已经向中国药品生物制品检定所报送了制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。
药品注册现场核查要点及判定原则
范而完整，有条件时进行显微镜核对确认。
• 4、委托研究
• 其他部分或单位进行的研究、试制、检测 等工作，是否有委托证明材料。委托证明 材料反映的委托单位、时间、项目及方案 等是否与申报资料记载一致。被委托机构 出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的 原件。必要时，可对被委托机构进行现场 核查，以确证其研究条件和研究情况。
• 3.7、质量研究各项目以及方法学考察内容 是否完整，各检验项目中是否记录了所有 的原始数据，数据格式是否与所用的仪器 设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、 含量测定等）是否有实验记录、实验图谱 及实验方法学考察内容
• 申报资料与原始记录核对方法学考察内容，原始记录是否 有实验失败的记录。
• 数据格式是否合理（与仪器是否匹配） • 数据是否合乎常理：比如装量等，小数点的位数，非水滴
3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保 存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版， 是否保存完好。
• 原始记录核查要点
• 对于重新誊抄原始记录的，核查最原始的实验记 录（最好能核查到失败的记录及研究过程记录）。
• 原始记录中，研究探索性过程的记录情况，不是 申报资料的简单誊抄。
• 原始图表、照片、病理切片、实验记录 • 完整性：是否有原始资料清单，清单内容和实物
3、原始记录
3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否 与申报资料一致。
3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以 及实验结果等是否与申报资料一致。
3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录 是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。
3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整， 与申报资料一致。
药品注册现场核查要点及判定原则-V1
药品注册现场核查要点及判定原则-V1药品注册现场核查要点及判定原则药品注册是安全、有效的药品上市的必要过程，在注册过程中需要进行现场核查，以确保生产企业的工艺、设备和质量管理符合药品注册要求。
以下是药品注册现场核查的要点及判定原则：一、工艺流程：1.工艺流程图，需要包含原料进货、生产、检验、仓储、销售等环节。
现场核查时需要检查公司是否按照流程要求生产，是否有关键环节层层把控。
2.生产规范操作规程，包括生产车间的布局、资料记录、清洁卫生、储存等要求，现场核查时要求公司按照规程要求执行。
3.标准化清洁程序，现场核查时要求公司设立清洁作业指导书，对清洁流程全程掌控。
同时，要求公司确保相关清洁设备、工具等的日常保养和维修，保证其正常工作和有效清洁。
二、设备和检验：1.设备选型和设置环境，包括设备配备齐全、使用寿命、维护及计量标准等方面。
同时，现场核查时要求公司采用验证方法对设备的正常运行和准确性进行检验。
2.检验方法和质控系统。
要求公司采用有效的检验方法，在校准和质检过程中，需要设立检测管理员，并定期进行检验结果分析和方法的修订。
三、质量控制：1.良好的管理记录系统。
公司需要设立完整的标准操作规程，建立质量控制记录文件、工艺管理文件、药品技术文件等，实行日常管理，并按照要求公开。
2.合理评估药品质量及合规性。
要求公司对生产过程和产品质量进行评估，运用合理的方法对药品合规性进行评价和判断。
三、总结：药品注册现场核查是确保药品质量和安全的重要环节，要求企业在生产、设备、检验和质量管理等方面按照法律法规和相关要求执行，同时确保持续完善管理，并按照要求做出合理评估并进行改进。
药品注册生产现场核查要点
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35
药审中心
• 110份现场检查报告中主要发现的问题 （共19项）：
• 1、稳定性研究问题（69%） • 2、生产量、使用量与剩余量不一致
（19%） • 3、无预试验资料（17%） • 4、制备工艺与申报资料不一致（10%）
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稳定性研究问题
与稳定性研究有关的主要问题（核查） • 色谱图、TLC照片一图多用 • 打印的色谱原始记录无运行时间等信息 • 稳定性研究过程中未见留样样品 • 稳定性研究时间点与样品试制、方法学
图谱部分：
报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板 数、分离度、面积百分数等信息。
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19
• 解读5：图谱应从原主机打印。有原始图 谱，无篡改，图谱与申报资料的一致性， 图谱信息与数据库信息的一致，与研究 仪器、条件吻合。
• 图谱常见问题：一图多用
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20
• 解读6：实验数据合乎常规，如有关物质的 TLC中杂质斑点随时间增加或不变，含量测定 数据随时间降低或不变 ，如装量等，小数点 的位数
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5
• 申报生产研制：对申报生产的药学研究 资料现场核查，包括：样品试制，稳定 性研究，工艺验证研究等。
• 必要时，对临床试验用药物制备情况和 条件进行现场检查。
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6
• 生产现场检查：是对生产过程的检查， 检查批量生产与生产条件的匹配情况， 作为审批的一个程序。
• 生产现场检查和动态抽样－－一大变化。
• 解读7：关注图谱本身：实验时间不真实（采 集时间与原始记录时间不一样；采集时间与仪 器使用记录有冲突；运行时间与报告时间不合 理）
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• 解读8：抽查图谱，申报资料与原始记录 数据是否一致（降解产物和含量的对应 关系；原料含量时是否考虑了水分；稳 定性研究过程中各时间点的实验数据是 否合乎常规）。
产品注册部药品注册研制现场核查要求及问题分析
申报单位核查前准备工作
完整的申报资料和原始记录 相关实验人员熟悉核查内容，保证核查期间在
场 保证核查期间仪器设备能正常运行
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中心
三个中心点：
真实性； 准确性； 完整性。
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药品研制现场核查药学核查要点 Nhomakorabea 工艺及处方研究 质量、稳定性研究及样品检验 委托研究
共计22个核查要点
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1.工艺及处方研究
人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料一致。 主要通过交流和核对笔迹来确认。
个人意见：项目人员一定要熟悉工艺的每一个细节， 要能口述整个生产过程。 研发人员明白反应基本原理和各步主要关键点等关键 信息，车间操作人员熟悉每一步的操作流程，特别是 工艺规程和批记录。
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3.质量、稳定性研究及样品检验
稳定性留样的环境要符合规定，最好是恒温恒湿箱 仪器设备要检验合格（发给合格证） 对照品合法来源证明（发票、批号、有效期），自制
要有生产、标化记录 对照品最好采用标定日期较近的。
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3.质量、稳定性研究及样品检验
检验记录的数据格式与仪器设备要匹配，比如小数点 后位数
图谱外观，是否经过其他软件编辑，工作站打出来的 图谱的线性、字体等方面
如果采用自动进样装置，可核查进样的瓶号和进样体 积。
同样时间进行的实验，看保留时间是否有很大差异。 同一时间进行的不同色谱图，其峰面积与峰高比例是
否合理。
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判定原则
判定原则 实事求是，不违反原则的情况下，怎么做怎么说 不通过——发现真实性问题或申报资料不一致
1.工艺及处方研究
药品注册现场核查要求及注意事项
国家药审中心
说明：1、核查执行主 体是省局 2、生产现场检查前置， 动态 3、核查的工艺是原批 准的工艺 4、抽样：抽取3批 5、工作时限：
核查组
赴现场
检查
抽样 检验所
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补充申请生产现场检查（工艺发 生变更）
申请人
通知
药审中心（审评合格）
告知
检查报告
申请检查（6个月内） 组 织
省局 检查报告
核查组
核查要点：样品试制，如药学、药理毒理学研 究及申报临床相比发生变化，应对变化内容进 行现场核查
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二、药品注册现场核查的分类及核查要点
---生产现场核查
2、药品注册生产现场核查
核查内容：对批准上市前的样品批量生 产过程等进行实地检查
核查目标：确认样品批量生产过程及核 定的或申报的生产工艺相符合的过程
申请人
通知
药审中心（审评合格）
告知
核查报告
申请检查（6个月内）
省局
通知 观察员
药品认证管理中心
组 织
核查报告
核查组
赴现场
检查
抽样 检验所
说明：1、检查主体是 国家认证管理中心
2、检查的生产工艺 是经核定的，动态
3、国家药审中心、认 证中心、省局、申请 人之间的相互关联
4、抽样：生物制品 抽3批，其余抽1批 5、工作时限：30日内 组织，完成后10内上 报
组织协调及监督管理
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药品注册现场核查的组织实施及 流程
职责分工——国家药品认证管理中心
负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检 查
பைடு நூலகம் 职责分工——国家药品审评中心
负责组织或参及对审评中发现的问题进行核查 ---可能涉及药品研制现场核查和生产现场检查
《药品注册现场核查管理规定》
颁布时间 标题 《药品注册现场核查管理规定》 正文内容 关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食药监注[2008]255 号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管 理局： 为规范药品研制秩序，保证药品注册现场核查工作质量，根据《药品注册管 理办法》的有关规定，国家局组织制定了《药品注册现场核查管理规定》，现予印发，请 遵照执行。
国家 食品药品监督管理局二 ○○八年五月二十三日 药品注册现场核查管理规定 第一章 总则第一条 为加强药品注册现场核查管理，规范药品研制秩序，根据《中华人 民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理办法》，制定本规定。
第二条 药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。
药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研 制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过 程。
药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准 上市前的样品批量生产过程等进行实地检查， 确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符 合的过程。
。
能 体 整 和 识 意 任 责 员 高 提 范 规 描 位 岗 、 操 认 确 述 口 指 手 实 落 面 作 工 训 培 育 教 术 技 全 安 抓 狠 设 ”建 基 “双 化 深 断 不 ， 织 组 合 理 管 学 科本规定所指的药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门在药品注册现场核 查过程中进行的取样、封样和通知检验。
第三条 药品注册现场核查分为常规和有因。
有因核查主要是指针对下列情 形进行的现场核查： （一）药品审评过程中发现的问题； （二）药品注册相关的举报问题； （三）药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形。
第四条 国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查的组织协调和 监督管理。
同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责组织进口药品 注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品 注册重大案件的有因核查。