工艺用水检验方法
工艺纯化水验证确认方案
工艺纯化水验证确认方案1. 概述1.1我公司的制水系统由机械过滤器、活性碳过滤器、软化过滤器、反渗透装置、精密过滤器、紫外线灭菌器、微孔过滤器、纯化水箱及不锈钢输水管道等组成，生产能力为1T/h。
1.2 工艺流程图城市自来水→增压泵→机械过滤器→活性炭过滤器→软化过滤器→精密过滤器→一级反渗透泵→一级反渗透膜→→纯化水箱→紫外线灭菌器→纯化水泵→终端微孔过滤器→纯化水使用点EDI超滤→注射用水使用点1.3用途纯化水主要用于器具、工作服、纯化水箱、洁净室、工作台面的清洗及挤出过程的冷却水和配制消毒液，注射用水主要用于末道精洗、试剂配制等。
2. 确认目的为确认我公司工艺用水系统能正常运行, 其生产工艺符合设计要求，设备各项性能指标稳定，不发生漂移，保证能生产出质量合格、稳定的工艺用水，特制订本确认方案，对工艺用水系统进行确认。
确认过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应报管理者代表批准。
3. 确认范围本确认方案适用于我公司工艺用水系统的确认。
3.1检查确认本系统设计方案是否符合规定要求。
3.2根据生产要求，确认水处理设备和管道系统安装是否合理，检查仪表校验的情况及操作、维修规程的编写情况。
3.3在所有的水处理设备均开动的情况下，检测系统操作参数，检查确认系统是否能达到设计要求及工艺要求，并预先测试水质（理化指标和微生物指标）。
3.4系统按照设计要求正常运行后，进行周期取样测试水质是否符合中国药典年版规定标准（理化指标和微生物指标）。
4. 确认计划与人员职责公司成立专门确认工作小组，负责该确认项目确认方案的起草、实施、组织与协调，负责确认结果记录与评定，负责完成确认报告。
4.1 确认计划：工艺用水系统计划确认结束。
4.2 确认工作小组人员职责。
工艺用水纯化水检验
9 电导率
25℃时，＜5.1us/cm
纯化水检验操作与原理
一、性状 1.标准要求：无色的澄清液体；无臭，无味。 2.操作方法：目测观察。 3.原理\检验方法：目测观察与鼻子闻味。
纯化水检验操作与原理
二、酸碱度
1.标准要求：不得显红色、不得显蓝色
2.操作方法：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml， 加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
1.标准要求：不得更深（0.00001%）
2.操作方法：
取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液 (pH3.5)2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放 置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比 较，不得更深(0.00001％)。 3.原理 1）P b+硫代乙酰胺 →黄褐色物质 2）标准铅溶液(每1 ml 相当于10μg的pb) 1.0ml，加水19ml 。 计算：标准液使用量*标准液浓度/供试品总量=限值
2）物质作用： 高锰酸钾滴定液作用：被反应物
纯化水检验操作与原理
六、易氧化物
反应条件：稀硫酸10 ml、煮沸10分钟 注意事项：A、煮沸前先放入玻珠
B、煮沸时控制电炉温度
C、建议冷却后观察（离开加热器）
4.试剂配制： (1) 稀硫酸—取硫酸57ml，加水稀释至1000ml，即得。本液含 H2SO4 应为9.5%～10.5%。 (2) 高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）—取高锰酸钾3.2g，加水1000ml， 煮沸15分钟，密塞，静置2日以上，用垂熔玻璃滤器滤过，摇匀。
3.原理：
甲基红指示液变色范围 pH4.2～6.3（红→黄）
溴麝香草酚蓝指示液变色范围 pH6.0 ～7.6 （黄→蓝）
工艺用水、生活饮用水、实验室用水质量标准及检验规程
工艺用水、生活饮用水实验室用水质量标准及检验规程文件机密等级：一般机密绝密分发单位：物控部生产部品管部行政部 业务部表示文件等级及分发单位文件生效日期： XXXX 年X 月XX 日工艺用水、生活饮用水及实验室用水质量标准及检验规程目录1.目的：明确工艺用水的质量标准和规范工艺用水的检验。
2.适用范围：工艺用水的检验。
3.责任者：品管员。
4.1内容：4.1.1 工艺用水：生产中用来制造、加工产品以及与制造、加工工艺过程有关的用水。
结合公司产品要求，参照（中国药典）纯化水标准、GB5749-2022标准要求，特制定工艺用水标准。
4.1.2工艺用水内控应监测项目为：臭和味、肉眼可见物、PH、电导率、菌落总数。
4.1.3 内控指标检验方法4.1.3.1臭和味取100mL水，置于250mL锥形瓶中，振摇后从瓶口嗅水的气味。
与此同时，取少量水放入口中，不要咽下，品尝水的味道。
原水煮沸后，再按上方法检测臭和味。
要求无异臭、异味。
4.1.3.2肉眼可见物将水摇匀，在光线明亮处迎光直接观察，记录所观察到的肉眼可见物。
要求无肉眼可见物。
4.1.3.3 pH 将pH电极放入已准备好的水溶液中，待仪器稳定后，该显示值即为被测溶液在显示温度下pH值要求5.5-7.5。
4.1.3.4电导率将测定仪浸入事先准备好的水溶液中，待仪器稳定后，该显示值即为被测溶液在25℃时的电导率。
电导率不得大于5.1μs/cm。
4.1.3.5菌落总数，依照GB5750.12方法测定，菌落总数要求不得超过50cfu/ml。
4.1.4检测频率：正常生产时，每半个月全检一次。
停产一周后再开机时，全检合格后方可进入生产。
4.1.5贮藏密闭不锈钢罐中保存。
注：公司生产用水包括工艺用水和生活饮用水，工艺用水和生活饮用水各自建立质量标准及检验规程。
因考虑到实际操作，工艺用水和生活饮用水菌落总数均采用GB5750.12方法测定。
工艺用水每年可以结合实际需要按（《中国药典2020》）委外做检测。
工艺用水检验取样标准程序
工艺用水检验取样标准程序1.目的：建立工艺用水检验取样标准程序，规范取样操作。
2.范围：适用于公司内纯化水、注射用水常规检验时的取样及水系统验证时的检验取样操作。
3.职责：生产部制水岗位人员、检验人员对本规程的实施负责。
4.取样程序：纯化水的检验取样包括：一般理化项目检验取样、微生物限度检验取样；注射用水的检验取样包括：一般理化项目检验取样、细菌内毒素检验取样、微生物限度检验取样。
4.1准备取样工具4.1.1一般理化项目检验的取样用具：洁净干燥的具塞玻璃容器。
4.1.2细菌内毒素检查的取样用具：4.1.2.1取样管：无热原的2mL安瓿或管制瓶（管制瓶需预先用重铬酸钾洗液浸泡过夜后，用纯化水冲洗干净，放置250℃电热干燥箱内烘烤60分钟以去除热原，冷却后备用）。
4.1.2.2铝箔或封口膜：用于封住取样管口。
4.1.3微生物限度检验的取样用具4.1.3.1酒精灯、75%酒精棉球、打火机。
4.1.3.2无菌具塞三角烧瓶：将三角烧瓶洗净干燥后，置121℃湿热灭菌30分钟后烘干或180℃干烤2小时,冷却后备用。
4.2取样：带上取样用具及记号笔，到指定地点取样。
4.2.1一般理化项目检验的取样程序4.2.1.1打开取样点出水阀，放水至少10秒钟，以排除取样盲管内积存的死水。
4.2.1.2打开取样瓶盖（注意瓶塞不要碰任何物品和手掌），将瓶口对准出水口水流，使水直接落入瓶内，接少量水样，荡洗取样瓶内壁后，将水倒掉，重复3次。
4.2.1.3同法接取水样，接够3倍检验量后，移开瓶口，立即盖紧瓶盖，关闭取样口阀门（注意瓶内水面与瓶口应留有一段空隙，以便在检验时可充分振荡混匀水样）。
4.2.2细菌内毒素检查项目的取样程序用无热原的试管或管制瓶，按上述“一般理化项目检测的取样程序”同法取样。
4.2.3微生物限度检验的取样程序4.2.3.1按无菌操作的基本要求取样，并保证在运送过程中不受污染。
4.2.3.2用75％酒精棉球擦拭取样口3遍，并点燃酒精灯对取样口灼烧至少1分钟灭菌。
工艺用水质量检验规程
1.6.3.5硝酸盐 取本品5ml置试管中，于水浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀即得，（每1ml相当于1ugNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）
1.6.3.12细菌总数检查 细菌总数 ﹤100个/ml
1.6.3.12.1原理
每种细菌都有它一定的生理特性，培养时应用不同的营养条件及其它生理条件（如温度、培养时间、PH值、需氧性质）去满足其要求，才能分别地将各种细菌培养出来，在实际工作中不可能完全做到。一般是根据测定要求而采用常用方法进行细菌总数的测定，所测定的结果，只包括在所使用的条件下生长的细菌总数。
1.6.3.12.4.2待冷即凝固后，翻转平皿使底朝上面向下，置37℃恒温培养箱内培养24小时，再进行菌落计数，即为水样1ml的细菌总数。
2 炉水 总硬度应符合生产要求，即总硬度10小于毫克当量/L。
2.1总硬度检查（乙二胺四乙酸二钠容量法）
2.1.1原理
乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）在PH值为10的条件下，与水中的钙、镁离子生成无色可溶性铬合物。铬黑T指示剂则与钙生成红色络合物。用EDT-2Na滴定钙、镁离子至终点时，钙、镁离子全部与EDTA-2Na络合而使铬黑T游离，溶液由紫红色变成蓝色。
工艺用水检查指南
医疗器械工艺用水检查指南工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程,也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。
医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。
本检查要点指南旨在帮助医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握,指导医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。
同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考.当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。
一、适用范围本指南可作为药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料.二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分,但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。
（一）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。
1。
询问制水设备的生产厂家名称；2.询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）;3.询问制水人员工艺用水的制备方法和流程；4。
现场查看制水设备的材质和结构组成；5.现场查看制水设备设置的采水监测点,出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前(如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；6。
现场查看制水设备的状态标识（正常、维护、停用）；7。
现场查看洁净区（室）内工艺用水输送管道的布局情况，使用工艺用水的功能间是否均设置了出水点；8。
现场查看制水设备的输送管道的水种和流向标识，分别使用多种工艺用水时，输水管道上应明示工艺用水种类以及流向；9。
工艺用水(全套)
第一部分工艺用水基础知识一、工艺用水定义二、工艺用水制备方法三、工艺用水制备流程四、工艺用水的使用要求和储存要求五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境六、工艺用水的监测项目和监测周期七、工艺用水的指标作用和检测目的八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求九、工艺用水的检测方法和判定依据十、工艺用水的用途第二部分制水设备管理要求一、制水设备的材质要求二、制水设备的结构组成三、制水设备组件的作用四、制水设备管道的清洗消毒方法五、制水设备的日常维护要求六、制水设备的安装、调试、运行要求七、制水设备的验证和确认规定第一部分工艺用水基础知识一、工艺用水定义在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。
依据《中华人民共和国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。
其中：（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。
（二）纯化水（PW）是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。
纯化水是以饮用水为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。
理想的纯化水（不含杂质）在25o C下的电阻率为18.2MΩ.cm（电导率为0.055μs/cm），电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。
（三）注射用水（WFI)是指纯化水经蒸馏法或超滤法制备的同等要求的水。
纯化水和注射用水的主要区别见表1。
另外，医疗器械行业使用分析实验室用水时，其管理依据为《分析实验室用水用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008）。
体外诊断试剂的配制可使用I级、II级、III级实验室用水。
中国国家实验室用水标准见表2。
目前，医疗器械行业内还有“蒸馏水”和“去离子水”的说法。
其中：（一）蒸馏水即采用特殊设计的蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备的纯化水。
也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。
2015版中国药典 工艺用水质要求及检测
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相关的规范性文件、强制性标准规定 6、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》 第二十五条、 工艺用水制水设备应满足水质 要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防 止微生物污染和滋生，并不应对产品质量和性 能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维 护。应配备水质监控的仪器与设备，并定期记 录监控结果。
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相关的规范性文件、强制性标准规定
7、2015中国药典规定，饮用水不能直接用作 制剂的制备或试验用水。纯化水可作为配制普 通药物制剂用的溶剂或试验用水。 注射用水 由纯化水经蒸馏得到。 8、14223.1 《医用输液、输血、注射器具检 验方法第一部分化学分析方法 》本标准中试 验用水若无特殊规定，均应符合roball Biotech. Co., Ltd.
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相关的规范性文件、强制性标准规定 5《一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则》应 建立工艺用水的管理文件，并按相关标准检测 并记录。冷却用水应达到国家饮用水标准，洁 净区工位器具、针的精洗过程应用纯化水清 洗，与药（血）液直接接触部件应用注射用水 清洗。记录检测参数。
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相关的规范性文件、强制性标准规定
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1、目的
控制本公司工艺用水的质量，从而控制产品清洗的效果
2、范围
本标准适用于本公司的工艺用水检测方法。
3、制定依据
中国药典2005版（二部）
4、要求
4.1 性状：注射用水及纯化水应无臭、无味、无色澄明液体
4.2酸碱度：纯化水加甲基红2滴不得显红色，加溴麝香草酚蓝5滴，不得显蓝色。
注射用水应在
5.0～7.0之间。
4.3 氯化物、硫酸盐、钙盐：注射用水及纯化水均不得发生浑浊
4.4 硝酸盐: 注射用水及纯化水显色不得超过标准对照液
4.5 亚硝酸盐: 注射用水及纯化水显色应不得超过标准对照液
4.6 氨: 注射用水及纯化水如显色、显色应不得超过对照液
4.7 二氧化碳: 注射用水及纯化水不得发生浑浊
4.8 易氧化物: 注射用水及纯化水粉红色不得完全消失
4.9 不挥发物: 注射用水及纯化水遗留残渣不得超过1mg
4.10 重金属: 注射用水及纯化水显色不得超过对照液
4.11 细菌内毒素: 注射用水每1mL中含内毒素量应小于0.25EU。
4.12 电阻率: 纯化水电阻率应≥0.5MΩ.cm
4.13 微生物限度：
取纯化水采用薄膜过滤法理后，依法查中国药典（附录XI J），纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数每1mL不得超过100个，注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数每100mL不得超过10个。
5、试验方法
5.1 外观
用目力观察及鼻子闻。
5.2 酸碱度：取纯化水及注射用水10mL加甲基红指示液2滴，不得显红色，另取10mL，
加溴麝香草酚兰指示液5滴，不得显兰色。
5.3 氯化物、硫酸盐、钙盐
取纯化水及注射用水分置三个试管中，每管50 mL，第一管加硝酸5滴与硝酸银试液1 mL，第二管加氯化钡试液2 mL，第三管加草酸铵试液2 mL，均不得发生浑浊。
5.4 硝酸盐
取本品5mL置试管中，于冰浴中冷地，加10%氯化钾0.4mL与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 mL，摇匀，缓缓滴加硫酸5mL，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝
酸酸盐溶液[取硝酸钾0.163g,加无硝酸盐的水4.7 mL ，用同一方法法处理后颜色比较，不得
更深（0.000006%）
5.5 亚硝酸盐 取纯化水及注射用水10 mL ，置纳氏管中，，对氨基苯磺酸胺的稀盐酸溶液（1→100）1mL 与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL,产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算)，加水溶解并稀释至100mL ，摇匀，精密量取1mL ，加水稀释成100mL ，再精密量取10mL,加水稀成50 mL ，摇匀，即得（每mL 相当于1µgNO 2）]0.2mL,加无水亚硝酸盐
的水9.8 mL ，用同一方法法处理后颜色比较，不得更深（0.000002%）
5.6 氨
取纯化水及注射用水50 mL 加碱性碘化汞试液2 mL ，放置15分钟，如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5g,加无氨水适量使溶解并稀释成1000mL)1.5 mL ，加无氨水48 mL 与碱性碘化汞2 mL 制成的对照比较，不得更深（0.00003%）。
5.7 二氧化碳
取纯化水及注射用水25 mL ，置50 mL 具塞量筒中，加氢氧化钙试液25 mL ，密塞、振摇、放置1小时内不得发生混浊。
5.8 易氧化物
取纯化水及注射用水100 mL ，加稀硫酸10 mL ，煮沸后，加高锰酸钾[（C 51
KMno 4）=0.1moL/L]0.1 mL ，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
5.9 不挥发物
取纯化水及注射用水100 mL ，置于称定重量的蒸发皿中，在水浴锅上蒸干，并在105℃干燥至恒重。
5.10 重金属
取纯化水与注射用水各50mL ，分成两管，加水18.5mL ，蒸发至20 mL ，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2 mL 与水适量使成25mL ，加硫代乙酰胺试液2 mL ，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.5mL 加水18.5 mL 用同一方法法处理后颜色比较，不得更深（0.00003%）
5.11 细菌内毒素
取样品100mL 按GB/T 14233.2鲎试剂法检测。
5.12 电阻率
用电导仪检测。
5.13 微生物限度：
5.13.1 供试品的制备
取样品10mL ，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100mL,混匀，作为1：10的供试液。
5.13.2 薄膜过滤法
采用薄膜过滤法，滤膜孔径应不大于0.45µm，直径经为50mm 。
选择滤膜材质时应保证供
试品及其溶剂不影响微生物的充分被留。
滤器及滤膜使用前应采适宜的方法灭菌。
使用时，应保证滤膜在过滤前后的完整性。
过滤前先将少量的冲洗液过滤以润湿膜。
为发挥滤膜的最大过滤效率，应注意保持供试品溶液及冲洗液覆盖整个滤膜的表面。
供试液经过薄膜过滤后，若需要用冲洗液滤膜，每张滤膜每次冲洗量为100mL。
每片滤膜的总过滤量不宜过大，以避免滤膜上的微生物受损伤。
取相当于每张滤膜含1g或1mL供试品的供试液，加至适量的稀释剂中，混匀，过滤。
若供试品每1g或1mL所含的菌数较多时，可取适宜稀释级的供试液1mL，过滤。
用Ph7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液或其他适宜的冲洗液冲洗滤膜，冲洗方法和冲洗量用“计数方法的验证”。
冲洗后取出滤膜，菌面朝上贴于营养琼基平板上培养。
每种培养基至少制备1张滤膜。
5.13.3 阴性对照试验
取试验用的稀释液1mL，照上述薄膜过滤法操作，作阴性对照。
阴性对照不得有菌生长。
5.13.4培养和计数
取供试液1mL，置于直径90mm的无菌平皿中，注入15～20mL温度不超过45℃的溶化的营养琼脂培养基或玫瑰红钠琼脂培养基或酵母出粉胨葡萄糖琼脂培养基，混匀，凝固，倒置培养。
细菌培养48小时，逐日点计菌数，一般以48小时的菌落数报告。
报告以每平皿上的菌数乘以稀释倍数（本公司供试液稀释倍数为10）。
6、检测频次
全性能检测项目：4.1条到4.13条由品质部人员每周检测一次。
班检测项目：4.1、4.2（注射用水除外）、4.3、4.12 由制水人员每班检测一次。