法罗培南钠胶囊

法罗培南钠胶囊项目概况1、药品名称通用名：法罗培南钠胶囊化学名：（+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[（2R）-四氢-2-呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐·水合物英文化学名: Sodium （+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[（2R）-tetrahydro-2-furanyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate· hydrate 英文名：Faropenem Sodium Capsule汉语拼音名：Faluopeinan Na JiaonangCAS登录号：122547-49-3代号：ALP-201;SUN-5555;SY-5555;WY-49605商品名：待定化学结构式：分子式：C12H14NNaO5S· H2O分子量：352.342 命名依据与所属类别2．1命名依据根据“新药命名制定原则”，制剂的命名为原料药通用名加剂型，本品的原料药命名为“法罗培南钠”，故将其胶囊剂命名为法罗培南钠胶囊。

2.2 注册分类法罗培南钠由化学合成方法制得，为日本Suntory公司开发的抗菌药物，1997年在日本上市，已被《日本抗生物质医药品基准》（XIV版）收载，但尚未在我国国内上市销售，根据《药品注册管理办法》（暂行）的规定，本品属于化学药品注册分类第3（1）项。

立题目的与依据一、选题的目的与依据1928年，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。

1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从期刊资料中找到了有关青霉素的文献。

1939年他们得到了英国和美国的有关组织和基金会的支持。

经过一年多的努力，弗洛里和钱恩终于提纯了青霉素的结晶。

1940年，青霉素时入临床试验阶段，经过对五位受试者的临床观察证明青霉素具的较好的效果。

1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。

此后青霉素以及许多半合成的青霉素不断应用于临床，二十世纪七十年代发现了头孢菌素，此后又不断发现了许多半合成的头孢菌素并在临床上广泛应用，这些抗生素在临床上的广泛应用挽救了无数人的生命，然而寻求广谱、高效、低毒的新型抗生素一直是人类追求的目标。

1975年哈佛大学著名化学家Woodward根据青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大β—内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。

初期的化合物，如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好的生物活性。

1976年发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素，继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南，其6位均为反式羟乙基。

借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，用此基团取代原来的6-酰氨基，既保持青霉烯β—内酰胺环的反应性，有改善了其稳定性，从而确立了青霉烯类抗生素的基础。

经过长时间的研究，于1997年开始由第一个青霉烯法罗培南投放市场。

法罗培南为新型广谱抗菌药物，即可口服有可肌注。

对除绿脓杆菌外的需氧G+菌、G-菌均显示出广谱抗菌活性，尤其对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等G-菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安（Cefotiam,CTM）、头孢特仑(cefteram，CFTM)、头孢克肟(Cefixime，CFIX)与头孢克洛（Cefaclor,CCL）等现有的头孢菌素。

对葡萄球菌属、链球菌属、流感杆菌、淋球菌等G+菌、G-菌的抗菌活性等同或优于CFTM、CFIX、CCL及阿莫西林(Amoxicillin,AMPC)等。

本品对β—内酰胺酶稳定，可不被其失活，耐药菌株少，对头孢菌素耐药的弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌等亦有良好作用。

本品对金葡球菌的青霉素结合蛋白（PBP-1,2,3）、大肠杆菌PBP-2显示出强亲和力，表明本品抗菌作用强。

法罗培南空腹单次口服150，300及600mg后的Cmax分别为2.36，6.24和7.37μg·mL-1,AUC为3.95，11.72和15.59μg·h·mL-1,t1/2约1h，12h尿中排泄5%，在粪便中未检出。

用法罗培南治疗各科感染1506例，有效率为80.3%，出现不良反应的占5.9%。

采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染，法罗培南（900mg/d，分3次给药）的临床有效率和细菌清除率与头孢替安酯(600mg/d，分3次给药)相同，不良反应发生率为2.6%,头孢替安酯则为5.7%。

法罗培南对脱氢肽水解酶－I(DHP-I)稳定，给药时无需与脱氢肽水解酶－I抑制剂合用。

目前，我国在青霉烯的研究开发还刚刚起步，与国外相比还有较大的差距，法罗培南钠（Faropenem Farron）是由日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新口服青霉烯类抗生素，已被《日本抗生物质医药品基准（十四版）》（JPⅩⅣ）收载。

经过检索发现本品没有在我国申请专利保护，也没有行政保护，因此开发本品不但可以把国外的优秀药品引入我国，满足国内的临床需求，产生良好的经济效益和社会效益。

同时通过研制开发本产品，可以逐步积累开发本类新药的经验，为以后进行化学结构修饰和改造，从而为形成自己的创新产品打下基础。

二、国内外研究和生产使用情况法罗培南钠（Faropenem Farron）是由日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新口服青霉烯类抗生素，已被《日本抗生物质医药品基准（十四版）》（JPⅩⅣ）收载。

在美国许可证已转让给Wyeth-Ayerst公司。

本品于1990年10月在日本组织了研究会，开始基础临床研究，经历了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，于1997年首次在日本上市，用于感染性疾病的治疗。

目前本品国内尚无进口，亦无国内厂家、科研单位开发及生产本品的报道，但在国内的一些期刊上，有关于本品合成工艺研究的报道以及介绍本品的一些综述性文章。

三、国内外有关该品的专利及行政保护情况法罗培南钠为日本Suntory（三得利）公司开发的抗菌药物，1997年在日本上市。

经过检索中国专利库、世界专利库、美国专利库、欧洲专利库、日本专利库等专利数据库，检索的结果是：法罗培南钠化合物1985年由日本三得利公司在国外申请专利，美国专利号为：US4997829，该产品和西司他丁的复方制剂申请有外国专利，美国专利号为：US5354748，该产品的一种酯衍生物在国外申请有专利，美国专利号为：US5830889，以上专利没有在中国申请专利，法罗培南钠的一种局部用药制剂和法罗培南钠与二胺乙酸盐组成的口服制剂在中国申请了专利，中国专利号为：CN99800139,CN00802237。

该产品没有在中国申请行政保护。

因此开发法罗培南钠及其制剂只要不使用上述中国专利保护的制剂技术，将不存在构成专利侵权问题。

国内外相关的临床研究资料综述法罗培南钠(SY5555)为日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新的口服碳青霉烯类抗生素，属非典型 -内酰胺类药物。

本品对需氧及厌氧革兰氏阳性菌、阴性菌均显示出广谱抗菌作用，尤其对葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰氏阳性菌及拟杆菌等厌氧菌的抗菌作用优于现有口服头孢菌素，对革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似，本品对各种 -内酰胺酶稳定，耐药菌株少，在临床上可用于敏感菌引起的各种感染。

各种临床前研究显示，本品安全性高，与碳青酶烯类相比，肾毒性及中枢神经毒性低。

第I期临床试验确认了本品的耐受性，对体内药代动力学及抗菌作用的综合分析认为本品具有临床价值。

本品在临床上用于敏感菌引起的各种感染。

一、药理作用法罗培南钠是一种新的碳青霉烯类药物，属非典型 -内酰胺类抗生素，通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBP)结合而抑制细菌细胞壁的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，从而达到抗菌作用。

除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。

人和哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

二、体外抗菌作用1．抑菌作用中盐哲士等报道SY5555对链球菌和肠球菌有较强的抗菌活性，对链球菌属的MIC90低于0.05 g/mL，对多种肠杆菌科的细菌的MIC90低于6.25 g/mL。

但对费氏柠檬菌和粘质沙雷氏菌的MIC90分别为25和100 g/mL。

以氨比西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢美唑、头孢噻肟和头孢哌酮为对照药，SY5555对流感嗜血杆菌的抗菌活性在所有试验药中最强，对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和艰难梭菌)有较强的抗菌活性。

那须孝昭等报道，SY5555对需氧菌(除了铜绿假单胞菌之外)和厌氧菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌(包括粪肠球菌)和厌氧菌，SY5555的抗菌活性强于头孢泊肟、头孢替胺及头孢克罗(CCL)。

2．杀菌作用中盐哲士等报道，用肺炎链球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌(MSSA)、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌和流感嗜血杆菌各2株来检测SY5555的最小杀菌浓度(MBC)和最小抑菌浓度(MIC)，并比较这两种浓度。

MBC都在与之相应MIC的4倍以内，显示SY5555有很强的杀菌作用。

那须孝昭等报道，SY5555的MBC(≤0.025 25 g/ml)，在19株被验菌中有15株与其MIC相当，另外4株的MBC是MIC的2倍。

因此，本药1倍或2倍的MIC浓度对被验菌就有杀菌作用。

而头孢类药对多种细菌的MBC是MIC的2倍以上。

此外，试验表明法罗培南的耐药获得速度缓慢。

三、药代动力学日本42所医疗单位以法罗培南钠的药代动力学进行了研究，结果汇总如下：法罗培南钠单次口服150、300及600mg后的血峰浓度Cmax分别为2.36、6.24及7.37 g/ml，AUC 分别为3.95、11.72、15.59 g•h/ml，血药浓度与剂量相关。

血中T1/2在各种剂量下均约1h。

因受肾脱氢肽酶-I(DHP-I)分解，本品尿排泄率低，12h内尿排泄率为5%。

与空腹时给药相比，饭后口服血药浓度达峰时间(Tmax)延长，Cmax、AUC值降低，但幅度不大，T1/2及尿排泄率无差异，可以认为，饮食没有影响。

与丙磺舒联用时Tmax、T1/2延长，AUC也增大，表明本品排泄机制系经肾小管分泌。

对本品300mg与头孢替安酯(CTM-HE)200mg饭后给药的药代动力学进行的比较显示，Cmax、AUC本品稍高，Tmax、T1/2大致相同，尿排泄率以CTM-HE高。