引起QT延长的抗菌药物药学监护
抗菌药物药学监护
广州军区武汉总医院辛华雯药物选择的药学监护1给药方案的药学监护2特殊病理状况下的药学监护3抗菌药物不良反应的药学监护4药物选择的药学监护半衰期（hr）蛋白结合率（%）抗肠杆菌科抗铜绿假单胞菌抗G+菌*厌氧菌排泄组织浓度高部位对β-内酰胺酶稳定性患者，男性，72岁。
2006.3.住院期间因用双氯芬酸钠栓和双黄连注射液出现过敏反应而首次请临床药师会诊。
2006.4因拟行前列腺电切术入院。
术前一天予头孢唑肟钠4g VD。
ADR：躯干、面部、四肢出现密集的红色丘疹，T38.5℃，BP210/110mmHg。
临床药师会诊意见：停抗生素，予地塞米松注射液10mg im，异丙嗪注射液25mg im，酮替酚片2mg，3/日。
一周后皮疹基本消褪。
2006.4.20改行膀胱穿刺造瘘术。
2006.9.因“右下肺炎”住院。
克林霉素、喹诺酮类及头孢菌素类药物过敏，选药困难。
IgE1801（<240）。
临床药师意见：阿奇霉素0.5 VD 1/日。
1周后，无发热，其余症状体征明显好转。
停阿奇霉素。
10天后，胸片：右侧肺炎病灶基本吸收。
2008.1因“脑梗塞”入院。
2008.2尿频、尿急、尿痛，尿常规：尿隐血++，尿蛋白质+++，尿WBC+。
血常规正常。
尿培养+药敏：大肠埃希菌。
阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、氯霉素、庆大敏感，环丙沙星、氧氟沙星、哌拉西林耐药。
曾用阿奇霉素静滴，效欠佳。
临床药师建议：0.25%氯霉素400ml膀胱冲洗，每次保留0.5-1h，2/日。
5天后，膀胱刺激症状明显缓解，尿隐血弱阳性，尿蛋白质+，尿WBC-。
8天后症状体征完全消失，尿常规除尿蛋白+，其余正常。
给药方案的药学监护Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10 效佳，氨基苷类抗生素属此类，基于此，每日一次用药。
AUC/MIC和峰浓度依赖型：AUC 0-24h /MIC ＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹诺酮类药物属此类。
莫西沙星引起QT间期异常延长
后均 未有异 常改变。
【 键 词 ｌ 莫 西 沙 星 ； Ｔ间期 延 长 ； 品 不 良反 应 关 Ｑ 药
【 中图分类号 】 Ｒ ６ ． ９９ ３
【 文献标 识码 Ｉ Ｂ
【 文章编号 】 １７ —８ ５ （０ １０ —０ ５ － ２ ６ ２ １ ７２ １）４ ２ ７ ０
Ａｂ ｏ ｍａ ｔｒ ａ ｒ ｌｎ ａｉｎａｓ ｃａｅ ｔ ｘｆ ｘ ｃ ｎｒ ｌ ＱＴ ｉ ｅｖ ｌ ｏｏ ｇ ｔ ｓｏ ｉｔｄｗｉ ｍｏ ｉｏ ａ ｉ ｎ ｐ ｏ ｈ ｌ ｎ
检查诊断 为慢性 阻塞性 肺疾病 ， 颤 、 心病 史 ２ 余 房 冠 ０ 年， 抑郁症 。家族 中无长 Ｑ Ｔ间期综合征病史 。５ｄ 前
因发热伴 咳嗽 、 咳痰加重 ，自行服 用头孢丙烯 片后无
患 者一直 予 以干扰 素 、 胸腺 肽 Ｏ． 疗 ， 未发生 不 ｔ治 从
床使 用该 药时除监测血压外 ， 还应 注意监 测患者心脏
郑 策 ， 甄健存 （ 北京积水潭医院药剂科， 北京 １ ０５ ０ ３） ０
Ｉ 摘要 ｌ 例 ８ 岁男性 患者 ， １ ７ 房颤 、 冠心病 史２ 余年 ，因怀疑肺部感 染静脉 用莫西沙星４ ０ｍｇ ｑ 。次 日， Ｏ ０ ， ｄ 患者 出现胸 闷、头 晕， 电图显 示Ｑ ｃ ８ ， 心 Ｔ ９ ４ ｍｓ 较入院 时的 ４ ５ｍｓ ３ 延长 了５ 。立即停 用莫西沙星 ， 后 ， ｃ ４ ， 近入 院时水平 ，以 ４ｍｓ ８ｈ ＱＴ ２ｍｓ 接 ４
Ｉ ＫＥＹ ＯＲＤＳ Ｍｏ ｉｏ ａｉ； Ｔｉｔ ｖｌ ｒｌｎ ａ ｏ ； ｄ ｅｓ ｒｇｒａｔ ｎ Ｗ ｌ ｘｆ ｘｃ Ｑ ｅ ａｐｏｏ ｇｔ ｎ Ａ ｖｒｅ ｕ ｃｉ ｌ ｎ ｎｒ ｉ ｄ ｅ ｏ
１ 临床 资料
抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识
难识别!因此识别这些波并了解何时必须将其作为
cD3间期的一部分非常重要'cD3T 校正公式为.
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二+cD3间期正常值
cD3间期正常值为男性UI&/?!女性U+&/?' cD3间期具有昼夜变化的生 理 特 征!在 早 晨 cD3
间期显著增加!并连续下降到基线水平!同一天不同
时间的监测 值 差 异 最 大 可 达 +I/?!建 议 每 天 选 择
'G'
'指南'规范'共识'
中国防痨杂志%&%U年'月第U,卷第'期J416XS6@1@9>5A3%X0690AL%&%U%Y<2FU,%Z<;'
抗结核药物所致 >;*间期延长临床监测和 管理专家共识
中国防痨协会中国防痨杂志编辑委员会首都医科大学附属北京胸科医院
摘要贝达喹啉)德拉马尼)氯法齐明及氟喹诺酮类药物"如左氧氟沙星)莫西沙星#对于提高耐多药和广泛 耐药结核病的治疗成功率至关重要(然而%这些药物可能导致心电图的 cD3间期延长%若不及时发现和处理%严 重者可危及患者生命(因此%临床医师需要采取积极措施进行预防)监测和妥善处理(本共识旨在解决抗结核药
了比较 .J[ 不同时间点的 cD 间期!必须使用公式
根据心率对 cD 间期进行校正!获得的数字称为(校 正 cD)#cD3$!应用于指导临床决策%*&'WR! 建
议对使用影响 cD 间期药物的患者采用心电图来监
测 cD 间期!并建议优先选择TA1:5A1310校正法%cD
莫西沙星导致QT 间期延长
莫西沙星导致QT 间期延长摘要】一例31 岁男性患者，因发热一周入院，最高体温41℃。
给予盐酸莫西沙星0.4g，1 次/d，住院当天心电图正常。
5 天后患者出现胸闷症状，复查心电图，结果示窦性心动过缓，QT 间期延长，于当日停用莫西沙星。
停药6 天后复查心电图示窦性心率，心电图正常范围。
【关键词】莫西沙星；QT 间期延长；不良反应【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）09-0418-01莫西沙星作为呼吸喹诺酮类抗菌药物，广泛应用于上下呼吸道感染，如：社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作；以及皮肤和软组织感染。
莫西沙星能够延长一些患者心电图的QT 间期，并且QT 间期延长的程度可能随着药物浓度的增加而增加。
本病例分析拟通过一例莫西沙星导致患者QT 间期延长的不良反应，探讨莫西沙星引起QT 间期延长的相关危险因素、发生机制、防范措施。
一、病史简介患者，男，31 岁，身高173cm，体重57kg，既往无心脏病病史。
住院1 周前受凉后出现头痛、咽干，无咳嗽、咳痰。
5 天前出现发热，体温37.9℃，解3 次稀便，就诊于当地医院，查血常规、尿常规、便常规均未见明显异常，未给予特殊处理。
但患者仍持续发热，体温38℃左右，自行口服退烧药（具体不详）后体温能降至正常。
昨日晨起患者体温升至39.5℃，伴寒战，当地医院给予盐酸左氧氟沙星和赖氨匹林静滴后，体温降至正常，但昨日夜间患者体温最高达41.0℃，就诊于我院发热门诊，查血常规示：白细胞计数5.01×109/L、中性粒细胞0.662、单核细胞0.114 ↑、C- 反应蛋白测定2.3mg/dl ↑，肺CT 示：左下肺炎性病变可能，结核不除外，给予头孢美唑、盐酸莫西沙星抗感染，赖氨匹林退热治疗，今晨患者体温仍40℃，为进一步检查及治疗，门诊以“肺部阴影待查”于2014 年4 月24日收住入院。
病程中患者无明显咳嗽、咳痰，无尿频、尿急，无盗汗。
四大可导致心脏QT间期延长的抗菌药物
演讲人：
时间：
1 抗细菌药物 2 抗真菌药物 3 抗分枝杆菌药物 4 抗病毒药物
ห้องสมุดไป่ตู้
1
抗细菌药物
抗细菌药物
抗细菌药物
阿奇霉素、红霉素、泰利霉素、克拉霉素
环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、普卢利沙星
2
抗真菌药物
抗真菌药物
抗真菌药物
氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑 备注：艾沙康唑可导致QT间期缩短。
3
抗分枝杆菌药物
抗分枝杆菌药物
抗分枝杆菌药物
阿奇霉素、克拉霉素 左氧氟沙星、莫西沙星 、氯法齐明、德拉马尼、普瑞玛尼
4
抗病毒药物
抗病毒药物
抗病毒药物
帕拉米韦、阿扎那韦、卡贝努瓦(Cabenuva)、依非韦仑、Fostemsavir、洛匹那韦/利托那韦。
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抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展_
抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展?长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是以临床体表心电图QT间期明显延长为特征的一组症候群，包括先天性长 QT综合征 (congenital LQTS cLQTS)和获得性长 QT综合征 (acquired LQTS， aLQTS)。
QT间期延长的主要危害是患者对致命性心律失常的易感性明显增高，患者可发生室性心动过速（ventricular tachycardia, VT），当 QTc (Bazett公式:QTc = QT/RR-2)值超过 500ms时易发生尖端扭转性室性心动过速（torsades de pointes，TdP），可演变为室颤（ventricular fibrillation,VF），临床症状可表现为晕厥（syncope）、癫痫样发作（epileptic attack）和心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD) ,患者死亡率据约为 10%～17%。
QT间期延长并发上述一种或多种致命性心律失常称为LQTS。
药物性长QT综合症（drug induced Long-QT syndrome ，dLQTS）是aLQTS临床常见形式之一。
根据目前的研究结果，可引起LQTS的药物主要包括Ia类和Ⅲ类抗心律失常药及多种非抗心律失常药如抗生素类物药物、抗疟药物、抗组胺药物、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗肿瘤药物、胃肠道药物，以及非抗心律失常的心血管药物等。
其中非抗心律失常药的致LQTS作用以往易在临床医疗工作中被忽略，往往导致严重后果，目前已经成为国际高度关注的药物安全性问题。
1 具有致LQTS作用的常见抗生素类药物1.1大环内酯类抗生素该类药物的致心律失常作用较为突出，可引起心律失常的药物包括红霉素 ( erythr omycin)、克拉霉素 ( clarithr omycin)、阿奇霉素 ( azithromycin)、螺旋霉素( sp iramycin)和吉他霉素( kitasamycin)、泰利霉素(telithromycin)等。
引起QT延长的抗菌药物药学监护
[6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版)
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
给药 途径
药物 剂量 药物选择
[7]
大环内酯类的药物选择
大环内酯类致心律失常能力依次为：
红霉素>克拉霉素>阿奇霉素
[8] J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25
喹诺 酮类
阻断心室肌细胞膜Ikr，使心肌 复极时间延长 经肝细胞微粒体内细胞色素 P450依赖性酶系代谢。当体内 药物浓度过高时或通过药物相 互作用，延长QT间期，诱发TdP
抗真 菌药
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
抗菌药物分类
化学名 阿奇霉素
剂量 大剂量
对心律失常影响 氟康唑大剂量800mg/d可引起QT间期延长
常规剂量
酮康唑可延长QT间期
杜鹏飞等[9]在抗菌药物致心律失常115例分析
中，有114例在常规剂量治疗时出现心律失常
反应；
[9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84.
监护药点
商品名
Zithromax® Biaxin®
备注
红霉素
喹诺酮类 莫西沙星 司帕沙星
Erythrocin®
Avelox® Zagam®
女性>男性
[2] /
可能发生TdP风险的药物
抗菌药物分类
化学名
商品名
备注
喹诺酮类
大环内酯类 抗真菌药
加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 罗红霉素 泰利霉素
备注
喹诺酮类
喹诺酮类抗菌药致QT间期延长影响因素的研究进展
第25卷1期2019年1月天津i t科太摩摩报Journal of Tianjin Medical UniversityVol. 25, No. 1Jan. 201997文章编号1006-8147(2019)01-0097-03喹诺酮类抗菌药致(JT间期延长影响因素的研究进展李陆1综述，王雪2审校(1.天律市天津医院药学部，天津300211;2.天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070)摘要查诺酮类抗.菌药因抗菌谱广、时药率低，在感染性疾病的治疗中占据重要位置。
由于其可阻断HEGR基因，阻碍心脏电 压门拉式钾离子通道，致悉者QT间期延长，引发尖端扭转型室性心动过速，甚至导致患者死亡的严重.不良反应，在一史释度上 限制了该药_的应用s为减少此类产重:不良反身的发生，文章针对近年来关于奎诺贿类抗菌药引发QT间期延长的影响因素进行 汇总分析，旨在胳床药物=选择上提供参考与帮助，尽量规避高危人群，保证用药安全^关键词喹诺酮类抗菌药；QT间期;心脏不良反应;.尖端扭转型室_性心动过速中图分类号R9 文献标志码A社区获得性肺炎(CAP)以发病率高、致病菌耐药性不断增强、随患者年龄增长病死率增加为主要特点，是感染性疾病的主要死亡原因ra。
在我国，社区获得性肺炎常见的致病原为G+菌（革兰阳性菌）中的肺炎链球菌和非典型病原体中的肺炎支原体。
治疗方面,由于支原体对大环内酯类抗菌药物的耐药性逐年升高，，限制了该类药物的应用a喹诺酮类抗菌药物因其具有抗菌谱广、耐药性低、服用方便等特点，在临床上广泛用f治疗感染性疾病，特别是有“呼吸喹诺酮”之称的左氧氟沙星、环丙沙，星和莫西沙星，常被用于治疗社区获得性肺炎等呼吸系统感染性疾病。
随着喹诺酮类抗菌药物在临床上的广泛应用，陆续出现了一些关于其不良反应的文献报道。
最严重的莫过于喹诺酮类药物的心脏毒性，有些患者在服趙喹诺酮类药物后出现Q T间期延长，甚至引发尖端扭转型室性心动过速(TdP)，最终导致死亡这些都在一定程度限制了喹诺酮类药物的使用。
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[6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版)
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
给药 途径
药物 剂量 药物选择
[7]
大环内酯类的药物选择
大环内酯类致心律失常能力依次为：
红霉素>克拉霉素>阿奇霉素
[8] J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25
结论
患者高危因素 药物相互作用 药物选择 给药途径选择 药学监护要点：症状、检查 抢救措施
参考文献
[1]Pires dos Santos R, Kuchenbecker R. Azithromycin and the risk of cardiovascular death.
N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):774-5;
[5]黄震华.药物所致的Q-T 间期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临床 杂志,2009,28(8):625-628
挽救措施
挽救措施[10]
停药 药物治疗( 如镁或异丙肾上腺素） 非药物治疗方法( 心脏起搏或用非同步化直流电休克去颤)
[10]药物致QT间期延长的临床意义和处理.史美甫.浙江大学医学院附属第一医院
剂量 大剂量
对心律失常影响 氟康唑大剂量800mg/d可引起QT间期延长
常规剂量
酮康唑可延长QT间期
杜鹏飞等[9]在抗菌药物致心律失常115例分析
中，有114例在常规剂量治疗时出现心律失常
反应；
[9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84.
监护药点
备注
喹诺酮类
环丙沙星 氟康唑
当剂量达到800mg/d可引起QT
抗真菌药
间期延长
伊曲康唑 酮康唑
延长QT间期
[2] /
引起QT延长机制及临床表现
引起QT延长机制
QT间期的长短由心室去极与复极时间决定，心室复极延长
主要是由钾离子的外流阻断引起，外向电流主要有快速延 迟整流钾电流（Ikr）和缓慢延迟整流钾电流（Iks）很多 药物正是由于阻断了Ikr而引起QT间期延长[3]。
监测要点 只要不存在易感因素，QTc间期小的延长（<10ms）是可以
接受的；（一般认为，QTc正常值应＜0.44s,男性QTc＞ 0.46s、女性QTc＞0.47s，视为异常。）
当QT>500ms，表明患者有实质性危险，应立即撤药。
患者心率：应将心室率控制在90-110次/分
电解质：血钾应保持在正常上限（4.5-5 mmol/L）
商品名 Zithromax® 克拉霉素 Erythrocin® 女性>男性 Rulide® 美国禁用
备注 Biaxin®
大环内脂类
红霉素 罗红霉素
泰利霉素
莫西沙星 喹诺酮类 吉米沙星 氧氟沙星 加替沙星
Ketek®
Avelox® Factive® Floxin® Tequin® 司帕沙星 左氧氟沙星 环丙沙星 06年撤市 Zagam® Levaquin® Cipro®
临床表现
当发生尖端扭转型室性心动过速时， 病人可出现心悸、
晕厥、抽搐， 严重时可导致心室颤动和心源性猝死。
[3]蒋桔泉. 药源性尖端扭转性室速的发生机制及防治.中国药业,2009,18(9):1-3.
常见抗菌药物引起QT延长的作用机制
药物 分类 大环内 脂类
作用机制
阻滞Ikr通道延长QT间期，并促 进EAD及TdP的产生
625—628． [6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版) [7] Frothingham R Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin.pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 [8] Milberg P. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25. [9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84. [10]药物致QT间期延长的临床意义和处理.史美甫.浙江大学医学院附属第一医院
[2]/ [3]蒋桔泉. 药源性尖端扭转性室速的发生机制及防治.中国药业,2009,18(9):1-3. [4]牛淑冬. 抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010,7(19):95-97.
[5]黄震华.药物所致的QT问期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临床杂志，2009，(8)：
引起QT延长抗菌药物的
药学监护
2013年3月27日
FDA发布阿奇霉素的安全通告
[1] N Engl J Med,2012,23;367(8):774-5;
专业网站
/
[2] /
有发生TdP风险的药物
抗菌药物分类 化学名 大环内酯类 阿奇霉素 克拉霉素
喹诺 酮类
阻断心室肌细胞膜Ikr，使心肌 复极时间延长 经肝细胞微粒体内细胞色素 P450依赖性酶系代谢。当体内 药物浓度过高时或通过药物相 互作用，延长QT间期，诱发TdP
抗真 菌药
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
抗菌药物分类
化学名 阿奇霉素
伏立康唑
Tequin® Factive® Levaquin® Floxin® Rulide® Ketek®
VFend®
06年撤市
美国禁用
[2] /
在一定条件下存在TdP风险的药物
抗菌药物分类 化学名
商品名 Cipro® Diflucan® Sporanox® Nizoral®
性别
年龄 电解质 药物因素
女性
>70岁 高钾血症、低镁血症 大剂量或快速给药；应用代谢抑制剂；同时服用 HERG通道的阻滞剂
[2] /
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
应避免合用药酶抑制类药物 同时不要使用1个以上延长QT的药物[]
[5]黄震华.药物所致的QT问期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临 床杂志，2009，(8)：625—628．
伏立康唑 抗真菌药
氟康唑 酮康唑
VFend®
Diflucan® Nizoral®
伊曲康唑
Sporanox®
800mg/d可引起QT间期延长 延长QT间期 [2] /
能够进一步加重TdP发生风险的因素
能够进一步加重尖端扭转室速发生风险的因素 基因 心功能 肾功能 基因多态性导致的遗传易感性增加 心动过缓、左室肥厚、充血性心衰 药物的清除能力受损
临床表现
患者心电图QT间期延长及恶性心律 失常，继之发生TdP，出现晕厥或 SCD。 可为轻度、无症状的潜在QT间期延 长，或在此基础上诱发恶性室性心 律失常，如多形性室性心动过速、 TdP，甚至VF。 突然晕厥
Ikr—快速延迟整流钾电流 EAD—早期后除极 TdP—尖端扭转性室性心 动过速 SCD—心脏性猝死 VF—室颤
商品名
Zithromax® Biaxin®
备注
红霉素
喹诺酮类 莫西沙星 司帕沙星
Erythrocin®
Avelox® Zagam®
女性>男性
[2] /
可能发生TdP风险的药物
抗菌药物分类化学名 Nhomakorabea商品名
备注
喹诺酮类
大环内酯类 抗真菌药
加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 罗红霉素 泰利霉素
药物的用法用量
用法用量
给药途径避免快速给药 静脉>口服 QT间期延长的程度与药物滴注速度呈正相关，具有浓度依
赖性。与静滴给药方式相比，口服相同剂量红霉素出现心脏
毒性的机率较小[4]。
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
药物的用法用量
用量
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
避免联合应用的药物 抗心律失常药 胺碘酮 丙吡胺 多菲利特 氟卡尼 伊布利特 普鲁卡因胺 奎尼丁、奎宁 索他洛尔 CNS药 氟西汀 氟哌啶醇 吩噻嗪 匹莫齐特 喹硫平 利哌酮 舍曲林 三环类 文拉法辛 齐拉西酮 抗高血压药 苄普地尔 依拉地平 尼卡地平 莫昔普利 其他 多拉司琼 氟哌利多 磷苯妥英 吲达帕胺 美沙酮 那拉曲坦 沙美特罗 舒马普坦 他莫昔芬 替扎尼定