表观遗传学—基因组印记
表观遗传学 基因组印记
表观遗传学第五章 基因组印记Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC内容纲要r1. r2. r3. r4. r5. r6.基那印印配印因些记记子记组基是基发的印 因 如 因 育 维生记 是 何 的 过 持物印 判 介 程 和w秀w记 读 绍 中 修-w基 的 印 改专.b因 ？ 记心b？ 机i做o制o生.c是物o如m何启动的？Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记物 r1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parent生 of-origin) 的特异性表达的基因。
心做 .com |A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达 -专 ioo |B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成生物w秀ww.bb r2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记r1. 父系印记基因:物 |来自父系的等位基因的表达被抑制 做生om |来自母系的等位基因表达 (mono-allelic) -专心bioo.c r2. 母系印记基因: 秀 .b |来自母系的等位基因的表达被抑制 生物www |来自父系的等位基因表达 (mono-allelic)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC印记基因物 r1. 在小鼠中已发现>80个印记基因 生 |一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因 做 om |基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印记基因-专心bioo.c r2. 主要功能: 出生前的生长发育; 秀 .b |父系基因的表达 à 胚胎发育能力增强 生物 ww |母系基因的表达 à 胚胎发育能力削弱w r3. 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因组印记的相关理论r1. 两性之战 (Kinship)，遗传斗争 (Genetic Conflict),物 双亲投资 (Parental Investment) 做生 m |1. 许多印记基因与胎儿 (fetus) 和胎盘 (placenta)的生长和 心 .co 发育相关 -专 ioo |2. 父系：希望后代健康，能够延续基因的存在。
表观遗传学
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因表达水平与功能发生改变，并产生 可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
研究历史
1942 年沃丁顿 (Wadding
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗产学。
基因型的遗传(heredity)或
2. DNA甲基化抑制基因转录的机制：
(1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2) 将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列 (3) DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子
3. DNA甲基化： 是转录沉默的结果和维持，而不是原因。
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、
启动子区甲基化DNA，并影响组蛋白H3甲基转移酶的活性， 促使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，后者与DNA甲基化一起对 H19基因的表达起抑制作用。
DNA甲基化模式：正常细胞 vs. 癌症
影响DNA甲基化的因素
1.DNA甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)
2. 组蛋白甲基化 3.饮食等环境因素对DNA甲基化的影响
转录起始：1, Structural preparation: chromatin modulation
> 30 nm 10 nm (beads-on-a-string); 2, Formation of pre-initiation complex.
染色质调整 chromatin modulation
A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18)
基因组印记由印迹中心调控
基因组印记由印迹中心调控基因组印记是一种表观遗传学现象，它通过调控基因的表达来影响个体的发育和功能。
印迹中心是基因组印记的关键调控区域，它在胚胎发育和成体维持中起着重要的作用。
基因组印记是父母基因在子代中不对称表达的现象。
在基因组的一些特定区域，只有来自父亲的基因表达，而母亲的基因则被沉默。
同样，在其他区域，只有来自母亲的基因表达，而父亲的基因则被沉默。
这种不对称的表达是通过DNA甲基化来实现的。
DNA甲基化是一种化学修饰，通过在DNA分子上添加甲基基团来改变基因的表达。
在基因组印记的区域，父母基因的DNA甲基化模式是不同的，这导致了基因的不对称表达。
印迹中心是基因组印记调控的关键区域。
在印迹中心，一组特定的基因被调控，这些基因的表达直接影响了基因组印记的形成和维持。
印迹中心通常包含一个或多个印迹基因，这些基因的表达受到DNA 甲基化和其他表观遗传修饰的调控。
印迹基因可以是编码蛋白质的基因，也可以是非编码RNA基因。
印迹中心的功能是在胚胎发育和成体维持中维持基因组印记的稳定。
在胚胎发育早期，印迹中心负责建立基因组印记的初级状态。
在这个过程中，父母基因的DNA甲基化模式被传递给子代细胞，从而确保基因组印记的遗传稳定性。
在胚胎发育后期和成体维持阶段，印迹中心则负责维持基因组印记的稳定状态。
它通过调控印迹基因的表达，监测和修复基因组印记的异常，从而确保基因组印记的稳定性和正常功能。
印迹中心的调控机制非常复杂。
它涉及到DNA甲基转移酶、DNA 甲基化修饰酶、组蛋白修饰酶等多种酶的活动。
这些酶通过添加或去除DNA甲基化和组蛋白修饰，调控印迹基因的表达。
此外，印迹中心还受到多种调控因子的调控，包括转录因子、非编码RNA 和其他表观遗传修饰酶。
这些调控因子可以与印迹中心的DNA结合，直接或间接地影响印迹基因的表达。
研究人员对印迹中心的调控机制进行了广泛的研究。
他们发现，印迹中心的异常活动与多种疾病的发生和发展密切相关。
表观遗传学
表观遗传学对医学的影响张小蔫摘要：随着人们对表观遗传学的深入了解，人们对表观遗传疾病的机理及表观遗传治疗的研究也得到了进一步发展。
这些疾病与基因印记、DNA的甲基化、组蛋白修饰等表观遗传过程相关。
这些非DNA序列的改变导致了可遗传的表型变化，也引发了一些疾病的产生。
本文就表观遗传学及其在医学方面的研究进展做一综述。
关键词：表观遗传；DNA甲基化；组蛋白修饰；基因印记；表观遗传治疗The Impact of Epigenetics on Medical Abstract：With in-depth understanding of the epigenetics, mechanism of epigenetic disease and the study of epigenetic therapy has been further developed. These diseases are related to genomic imprinting , DNA methylation, histone modifications and other epigenetic processes. These non - DNA sequence changes lead to heritable phenotypic changes also led to the generation of a number of diseases . In this paper, epigenetics and its progress in medical research are reviewed .Keywords:epigenetics;DNA methylation; histone modifications; genomic imprinting;epigenetic therapy在经典遗传学的理论中，遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息贮存在核酸的碱基序列上，几乎所有的生命活动都受基因调控，甚至人类的精神活动也与基因表达有关。
分子生物学笔记：表观遗传
表观遗传学表观遗传（epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
概述在表观遗传中，DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位以共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组中的“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态；与之相反，人类基因组中大小为100-1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5-15个CpG岛，平均值为每Mb 含10.5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
特点DNA双螺旋结构的发现和重组DNA技术、PCR技术的产生促进了分子遗传学的发展。
几十年来，人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。
但随着研究的不断深入，科研人员也发现一些无法解释的现象：马、驴正反交的后代差别较大；同卵双生的两人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面却会有较大的差异。
这些现象并不符合经典遗传学理论预期的结果，提示在某些情况下，基因的碱基序列不发生改变，但生物体的一些表型却可以发生了变化。
此外，研究还发现有些特征只是由一个亲本的基因来决定，而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。
人们对于这样一些现象都无法用经典的遗传学理论去阐明。
遗传学中的一个前沿领域：表观遗传学（Epigenetics），为人们提供了解答这类问题的新思路。
表观遗传学知识讲解
表观遗传学摘要：表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
目录[隐藏]• 1 简介• 2 染色质重塑• 3 基因组印记• 4 染色体失活• 5 非编码RNA表观遗传学简介表观遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
《基因组表观遗传》课件
基因组表观遗传学涉及到DNA甲基化 、组蛋白修饰和非编码RNA等机制， 这些机制可以调控基因的表达，影响 生物体的发育和疾病发生。
表观遗传学的重要性
疾病发生
01
表观遗传学异常可以导致多种疾病，如癌症、神经退行性疾病
和代谢性疾病等。
药物研发
02
理解表观遗传学机制有助于开发新的药物，针对特定的表观遗
通过染色质免疫沉淀技术，研究 蛋白质与DNA的相互作用和染色 质结构的变化。
02
甲基化检测技术
利用甲基化检测技术，了解DNA 甲基化水平及其在基因表达调控 中的作用。
03
蛋白质相互作用研 究
通过蛋白质相互作用研究，揭示 蛋白质之间的相互作用和功能关 联。
遗传学技术
遗传分离分析
利用遗传分离分析技术，研究基因与性状之间的遗传关系和遗传 规律。
基因组表观遗传学
目录
• 基因组表观遗传学概述 • 表观遗传学的主要机制 • 表观遗传学与疾病 • 表观遗传学的研究方法 • 表观遗传学的应用前景 • 表观遗传学的挑战与展望
01
基因组表观遗传学概 述
定义与特点
定义
基因组表观遗传学是一门研究基因表 达方式如何在基因序列不发生变化的 情况下发生可遗传变化的科学。
数据挖掘
利用数据挖掘技术，从大规模基因组数据中提取 有意义的信息，揭示基因组中的模式和规律。
统计分析
通过统计分析方法，对基因组数据进行处理和解 释，以发现其中的统计学规律和关联性。
3
数据库和资源
利用生物信息学数据库和资源，存储、管理和查 询基因组数据，提供数据共享和交流的平台。
分子生物学技术
01
染色质免疫沉淀技 术
表观遗传学-不依赖于DNA序列的遗传现象
一、基因组印记
印记基因的特征： 3、具有等位基因不同的甲基化区域
(differentially methylated regions, DMRs) 有些是在所有细胞里，有些具有组织特异性 有些甲基化的DMR存在于激活的等位基因中，有些则
存在于失活的等位基因中
4、DNA复制不同步性
表观遗传学
——基因组印记
一、基因组印记
什么是基因组印记？
组织或细胞中，基因的表达具有亲本选择性，即 只有一个亲本的等位基因表达，而另一亲本的等 位基因不表达或很少表达的现象，相应的基因则
称为印记基因
父系不表达称父系印记 母系不表达称母系印记
一、基因组印记
印记的发现：
Helen Crouse于1960 年在昆虫中首次提出
必需的
一、基因组印记
印记的发现：
DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991)： 父系敲除，则发育成的动物个体小 母系敲除，则动物的个体没有变化 在正常的野生型胚胎中，只有父本基因表达，而 母本的基因则表现为沉默。
首次证实了印 记基因的存在
小鼠Igf2基因为第一个 被鉴定的印记基因
表观遗传变异的发展简史
1939年，Waddington CH 首先在《现代遗传学导论》中提 出了表观遗传学（epigenetics）这一术语。
1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基因 产物之间的因果关系。
1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。
他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应该在成体阶 段研究可遗传的基因表达的改变，这些信息能经过有丝分裂 和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列 的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。
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发 展 历 史
1939 年，生物学家 Waddington CH 首先在 《现代遗传学导论》中提出了epigenetics 这一术语。 并于 1942 年定义表观遗传学为“生物学的 分支，研究基因与决定表型的基因产物之 间的因果关系”。
发 展 历 史
1975年，Hollidy对表观遗传学进行了较为 准确的描述。 他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且 应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变， 这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细 胞和个体世代间传递，而不借助于 DNA序列 的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差 异的核遗传。
基因组印记可以是共价标记（DNA甲基化） 上的，也可以是非共价标记（DNA-蛋白质和 DNA-RNA互作，核基因组定位）。 印记调控区(Imprinting control regions, ICRs)是印记基因表达的关键调控序列，来 源于双亲等位基因中的一个ICR 会被DNA甲 基化标记，这些区域的差异性甲基化 (Differentially methylated regions, DMRs)使双亲等位基因出现差异表达。
ZFP57通过结合甲基化DNA的六聚核苷酸序 列TGCCGC，抑制基因表达。 TRIM28是一种转录中介因子，是许多基 因转录调控复合体中的桥梁分子。
DNMT1属于DNA甲基化转移酶家族，既能 催化重头甲基化又能维持甲基化DNA。
胰岛素样生长因子2( IGF2) 存在基因组印记 的现象， IGF2能促进细胞的增殖、分化以及 个体的生长发育并抑制细胞凋亡 。IGF2基因 组印记与多种肿瘤的发生、发展相关 。 来源于父方的基因Igf2对胚胎的贡献是促进胎 儿生长，加速其发育，促进胎盘发育为胎儿提 供更多营养。父系表达基因tgf2的缺失导致胎 儿在宫内生长迟缓。
可逆转。
印记过程
在胚胎时期，原始生殖细胞(primordial germ cell，PGC）形成期间，细胞中的印 记被擦除(去甲基化)；当原始生殖细胞发 育至成熟的配子这一阶段，又重新建立起 基因组印记(重新甲基化)；
甲基化的重建决定了细胞分化的命运，形 成的印记，在体细胞分裂中稳定遗传。
印记的基因只占人类基因组中的少数，但在 胎儿的生长和行为发育中起着至关重要的作 用。印记的异常表达，通常带来伴有复杂突 变和表型缺陷的疾病主要表现为过度生长、 生长迟缓、智力障碍、行为异常。目前在肿 瘤的研究中认为印记缺失是引起肿瘤最常见 的遗传学因素之一。
BWS综合征
包括巨舌、脐凸出或 其他脐异常、躯体巨 大、肝大、一过性低 血糖、上颌发育不良 等
表观遗传学—基因组印记
14.12.13
一直以来人们认为DNA的双螺旋结构决定着 物种生命的表型。
公驴和母马杂交会生下近似于马的马骡； 而公马和母驴杂交，则会生下近似于驴的 驴骡。
同卵双生的双胞胎，在胚胎时期虽然其细 胞核DNA序列完全一致，但是在生长发育过 程中，却会培养出不同的性格，而且身体 健康状况也不尽相同。
X染色体的失活
人和小鼠的印记基因相类似，到2010年4月为 止，已被证实的人类印记基因有61个，小鼠 印记基因和印记候选基因约有120多个 (/IGC)。
印记基因的特点
单等位表达，即性别特异性； 很少单独存在，约有80％以上是呈簇排列，印记区 域联系紧密且相互依赖； 含有一个或几个差异甲基化区(differential methylation domain／region，DMD／DMR)，又称印 记调控区(imprinting control regions，ICR)； 在印记基因的ICR内富含胞嘧啶鸟嘌呤(cytidine— phosphate—guanosine，CpG)的CpG岛，容易被甲基 化修饰；
发 展 历 史
现代表观遗传是指在基因的DNA序列不发 生改变的情况下，基因的表达水平与功 能发生改变，并产生可以遗传的表型。
基因表达模式
表观遗传学的特点
可遗传，即这类改变通过有丝分裂或减数分 裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 解释。
Prader-Willi综合征
智力低下，过度肥胖， 身材矮小，小手小 足„„
快乐木偶综ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ症
快乐木偶综合症(AngelmanSyndrome，简 称AS)，是母源15号染色体q11-q13缺失所 致。
会双手举高，挥舞，脚下不稳，就像被人 牵线的木偶;经常发笑，很快乐的样子。
表观遗传学信息：何时、何地、以何种方 式去应用遗传信息
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因组印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
基因组印记（Genomic imprinting）：又称 遗传印记，是指基因的表达与否取决于它们是 在父源染色体上还是在母源染色体上。有些印 记基因只从母源染色体上表达，而有些则只从 父源染色体上表达。
母源效应蛋白
在卵母细胞成熟过程中，母源基因组转录 本会不断累积。大多会消失，但是仍然还 有一些母源转录本在合子中起作用，为早 期胚胎正常发育所必需。在胚胎基因激活 前，植入前期的早期胚胎发育很大程度上 依赖于母源转录因子、多能因子和染色质 重塑因子等。
研究的比较清楚的母源效应蛋白是DPPA3、 ZFP57、TRIM28和DNMT1，可以保护印 记基因的甲基化位点，在保护胚胎的发育 的过程中起着重要的作用。