2013.6姚全胜--仿制药非临床安全性再评价-课件
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仿制药非临床安全性再评价
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
药物毒理学：药物非临床安全性评价
➢ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
7
2、药物非临床安全性评价的内容 药物 毒代动力学
Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
16
6、药物非临床安全性评价的局限性
❖ 实验动物和人对药物反应存在着种属差异 ❖ 实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 ❖ 临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 ❖ 实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多
药物非临床安全性评价
1
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全
毒理学
2
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害 （potential hazard）”的“
证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措
（/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品新注册分类申报资料要求（试行,
2016-05-04） ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
12
B、遵循新药临床前毒理学研ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ指导原则
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论基
7
2、药物非临床安全性评价的内容 药物 毒代动力学
Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
16
6、药物非临床安全性评价的局限性
❖ 实验动物和人对药物反应存在着种属差异 ❖ 实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 ❖ 临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 ❖ 实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多
药物非临床安全性评价
1
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全
毒理学
2
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害 （potential hazard）”的“
证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措
（/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品新注册分类申报资料要求（试行,
2016-05-04） ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
12
B、遵循新药临床前毒理学研ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ指导原则
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论基
药物的安全性评价ppt课件
畸形Biblioteka 形婴儿家沙立度胺）
氯碘喹
20世纪60年 亚急性脊髓
代
视神经炎
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘
代
膜综合症
20世纪70年 婴儿心脏畸
代
形
20世纪80年 代
.
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件
时间
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80
美辛
年代
主要毒副 反应
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
.
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。
.
一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
.
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
新药非临床安全性评价与风险管理从审评角谈风险控制最全PPT资料
动物与人体毒性相关性评价 安全范围评估 致癌性、不确定毒性等研究结果对利弊权衡的影响 上市后说明书是临床应用的风险控制因素Hale Waihona Puke 一非临床安全性评价的阶段性
-ICH M3变化
1. 变化背景 2. 主要改变 3. 我国现阶段的要求
M 3修订背景（1）
1、M 3为全球药品研发提供了“时间表模 版”，然而，该模版并没有完全的全球化， 且临床开发的分期越来越模糊：
关于探索性临床研究
1. 分类：微剂量试验（2种）、单剂量试验、多剂量试验（2种） 2. 目的和价值
• 目的：在临床早期帮助确定有希望的侯选化合物，尽早淘 汰无价值者-降低患者暴露和资源
• 试验价值：药物人体作用机制研究 (如受体结合和酶抑制作 用) 、提供重要的人体药代信息、采用显影技术研究药物生 物学分布特征、基于与人体特定靶点相互作用的药代和药 效特征从一组侯选物中选择最有希望者
主要变化
1. 统一了与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 2. 用剂量范围探索试验的结果，来替代急性毒理学的研
究阶段性结果（王庆利报告） 3. 明确解释M3指导原则重点是讨论时间表，而不是具
体的研究方案，因此，尤其不适用于就生物制品的研 发 4. 开展5种不同的探索性临床研究所需完成的非临床试 验模式 5. 对非啮齿类动物慢性研究的常规期限达成了共识 6. 对有关育龄妇女入组临床研究所需的非临床试验时间 表达成了共识 7. 在M3指导原则中包括新增毒理试验时间表 --光毒理、免疫毒理、药物依赖性和复方制剂 8. 包括关于首次人体试验（FIM）初始剂量的概述
• 与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 • 非啮齿动物的长期毒理学试验的期限 • 为了支持育龄妇女参加临床研究而需要的毒理学试
-ICH M3变化
1. 变化背景 2. 主要改变 3. 我国现阶段的要求
M 3修订背景（1）
1、M 3为全球药品研发提供了“时间表模 版”，然而，该模版并没有完全的全球化， 且临床开发的分期越来越模糊：
关于探索性临床研究
1. 分类：微剂量试验（2种）、单剂量试验、多剂量试验（2种） 2. 目的和价值
• 目的：在临床早期帮助确定有希望的侯选化合物，尽早淘 汰无价值者-降低患者暴露和资源
• 试验价值：药物人体作用机制研究 (如受体结合和酶抑制作 用) 、提供重要的人体药代信息、采用显影技术研究药物生 物学分布特征、基于与人体特定靶点相互作用的药代和药 效特征从一组侯选物中选择最有希望者
主要变化
1. 统一了与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 2. 用剂量范围探索试验的结果，来替代急性毒理学的研
究阶段性结果（王庆利报告） 3. 明确解释M3指导原则重点是讨论时间表，而不是具
体的研究方案，因此，尤其不适用于就生物制品的研 发 4. 开展5种不同的探索性临床研究所需完成的非临床试 验模式 5. 对非啮齿类动物慢性研究的常规期限达成了共识 6. 对有关育龄妇女入组临床研究所需的非临床试验时间 表达成了共识 7. 在M3指导原则中包括新增毒理试验时间表 --光毒理、免疫毒理、药物依赖性和复方制剂 8. 包括关于首次人体试验（FIM）初始剂量的概述
• 与临床研究长短和阶段相关的毒理学试验期限 • 非啮齿动物的长期毒理学试验的期限 • 为了支持育龄妇女参加临床研究而需要的毒理学试
药的非临床安全性评价ppt课件
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
新药的非临床安全性评价
❖啮齿动物（小鼠）微核试验
➢阴性及阳性对照
2020/3/2
29
生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2020/3/2
30
致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2020/3/2
33
2020/3/2
34
2020/3/2
6
药理学研究
7
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
2020/3/2
8
一般药理学（General Pharmacology）研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
病理毒性（结合在长毒中观察）
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2020/3/2
27
免疫毒性研究
对免疫功能的影响
对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能 HMI）——溶血空斑试验
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯
淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用
2020/3/2
11
具 体 研 究 项 目
2020/3/2
血药浓度－时间曲线
➢阴性及阳性对照
2020/3/2
29
生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2020/3/2
30
致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2020/3/2
33
2020/3/2
34
2020/3/2
6
药理学研究
7
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
2020/3/2
8
一般药理学（General Pharmacology）研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
病理毒性（结合在长毒中观察）
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2020/3/2
27
免疫毒性研究
对免疫功能的影响
对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能 HMI）——溶血空斑试验
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯
淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用
2020/3/2
11
具 体 研 究 项 目
2020/3/2
血药浓度－时间曲线
药的非临床安全性评价ppt课件
–淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用
–NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
• 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
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遗传毒性（致突变）研究
❖鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）
➢阴性及阳性对照
➢S9代谢激活
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
LOGO
LOGO
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
– Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 – Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 – Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 – Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 – 光敏性
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
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03.07.2021
34
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后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析
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主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、 图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满 意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、 计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面， 打造全网一站式需求
毒理学研究
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急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
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–NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
• 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
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遗传毒性（致突变）研究
❖鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）
➢阴性及阳性对照
➢S9代谢激活
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
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局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
– Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 – Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 – Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 – Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 – 光敏性
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
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03.07.2021
34
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后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析
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主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、 图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满 意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、 计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面， 打造全网一站式需求
毒理学研究
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急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
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仿制药一致性评价操作指南PPT课件
在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
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100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP）
10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地
药物发现及研发过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
21世纪10大药物不良反应事件
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
实例
某单位仿制一个心血管的中药注射剂
处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
只，主动过敏试验评价无过敏反应。
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只
，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性Leabharlann 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
仿制药的安全评价试验的注意点
中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）
*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反 应
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量
2、确切的安全 3、真正的有效
安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
精品
2013.6姚全胜--仿 制药非临床安全性 再评价
新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究
临床前研究
临床研究
上
产业化
市
500个 候选药物
200个 临床前研究药物 GCP 8个新药安全评价中心（GLP）
我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液
仿制药基本概念
仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品
我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类
仿制药的安全评价试验的注意点
化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
模仿药（Me Too药）
指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同 酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too 药） 国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药）
原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。
模仿药需按新药申报
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂
量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地
药物发现及研发过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
21世纪10大药物不良反应事件
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
实例
某单位仿制一个心血管的中药注射剂
处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
只，主动过敏试验评价无过敏反应。
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只
，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性Leabharlann 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
仿制药的安全评价试验的注意点
中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）
*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反 应
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量
2、确切的安全 3、真正的有效
安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
精品
2013.6姚全胜--仿 制药非临床安全性 再评价
新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究
临床前研究
临床研究
上
产业化
市
500个 候选药物
200个 临床前研究药物 GCP 8个新药安全评价中心（GLP）
我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液
仿制药基本概念
仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品
我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类
仿制药的安全评价试验的注意点
化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
模仿药（Me Too药）
指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同 酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too 药） 国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药）
原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。
模仿药需按新药申报
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂
量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6