蒽环类药物基本知识
蒽环类药物基本知识35页PPT
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。—一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
END
蒽环类药物——精选推荐
蒽环类药物图⽚来源：⽹络蒽环类药物属于抗肿瘤抗⽣素，是由微⽣物产⽣的具有抗肿瘤活性的化学物质，主要包括：柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）⼜称多柔⽐星、表阿霉素（EPI）⼜称表柔⽐星、吡喃阿霉素（THP）⼜称吡柔⽐星等。
作为细胞周期⾮特异性药物，蒽环类药物对于G1和S期细胞最为敏感，能⼴谱、有效且⼴泛地⽤于治疗⾎液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性⽩⾎病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及软组织⾁瘤等。
其不良反应主要表现为脱发、⾻髓抑制、胃肠道反应和⼼脏毒性。
图⽚来源：⽂献简说作⽤机理（见上图）蒽环类药物嵌⼊DNA分⼦，⾮特异性插⼊相邻碱基对之间，与核糖-磷酸⾻架结合，导致DNA分⼦局部解螺旋，并可⼲扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，从⽽阻碍DNA复制、转录和RNA合成过程。
蒽环类药物的作⽤机制可包括：（1）嵌⼊DNA碱基对之间，⼲扰DNA转录、信使核糖核酸合成（2）促使拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA，破坏其3级结构（3）抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成（4）产⽣氧⾃由基，破坏细胞膜功能。
药物类型柔红霉素第⼀代蒽环类抗肿瘤抗⽣素，主要⽤于急性⽩⾎病阿霉素⼀般作为急性⽩⾎病的⼆线药物，在⼀线药耐⽤时使⽤；恶性淋巴瘤⾸选药物之⼀；乳腺癌有效药物之⼀以及其他癌种等表阿霉素适应症同阿霉素，疗效相等或略⾼，但对⼼脏毒性及脱发都明显低于阿霉素吡喃阿霉素第⼆代蒽环类药物，适应症与阿霉素基本相同阿克拉霉素第⼆代蒽环类药物，可⽤于急性⽩⾎病、恶性淋巴瘤，也可试⽤于其他实体恶性肿瘤相关基因TOPⅡα编码的蛋⽩是蒽环类药物的特定靶点，蒽环类药物结合TOPⅡα-DNA的复合物，抑制了DNA的重新连接，导致断裂的双链DNA的⽆法重新连接，从⽽诱导癌细胞的凋亡。
MDR1MDR1介导耐药，与部分药物之间有不完全交叉耐药相关。
CBR3CBR3基因编码的蛋⽩参与⼈体蒽环类药物的代谢，与⼼脏毒性密切相关。
注：图⽚来源⽹络，如有侵权请联系管理员删除参考⽂献[1]. 中国蒽环类药物特性专家共识.《中国肿瘤临床2018年第45卷第3期》[2]. Early stage intercalation of doxorubicin to DNA fragmentsobserved in molecular dynamics binding simulations.。
蒽环类药物基本知识
河北医科大学二院血液科 潘崚
蒽环类化疗药物的研发史
1990年 去甲氧柔红霉素 1979年 吡柔比星 Pirarubicin Umezawa et al. 1975年 表阿霉素 Epirubicin Arcamone et al. 1975年 阿克拉霉素 Aclarubicin Umezawa et al. 1968年 阿霉素 Doxorubicin DiMarco et al. 1963年 柔红霉素 Daunorubicin DiMarco et al.
20mg (n=5)
乳腺（4hr）
0.461 ±0.074 1.168 ±0.161 15mg/m2 (n=4)
Majima H, et al. Gan To Kagaku Ryoho, 1986,13:542-8
Masuda H, et al. Gan To Kagaku Ryoho 1985,12:1975-9 藤原洁等，庆应医学，1988，65（2）：147-162
THP和ADM在心脏中的浓度变化
25
20
ADM (5mg/kg)
15
THP
10
5
0.5 1
23
4
5
67
8
24
0
时间(h)
Iguchi H, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15(2):132-40
THP和ADM在心脏组织中的蓄积性
心脏中药物浓度(ug/g)
THP 0.003 0.002 0.001 0.004 0.004 0.003 0.033 0.089 0.098 0.007 0.052 0.071 0.134 0.028 0.052 0.019
中药材论文中草药论文蒽环类药物心脏毒性及其中药防治
中药材论文中草药论文蒽环类药物心脏毒性及其中药防治关键词: 蒽环类药物;心脏毒性;中药防治蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等,是临床广泛应用的抗肿瘤药物,关于临床中发病率高但有望治愈的肿瘤,如急性白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等,具有不可替代的作用[1]。
然而,蒽环类化疗药物及其联合化疗方案的心脏毒性,从轻度心律失常至致死性心肌缺血或梗塞,均有不同程度的心脏功能的改变[2]。
1临床表现多数蒽环类化疗药物心脏毒性的症状要紧为心悸、胸闷等,甚至显现心绞痛、心肌炎、心包炎、心肌梗塞。
部分患者可因化疗药物的心脏损害表现出低血压、高血压及脑血管系统症状[3]。
蒽环类药物引起的心脏毒性反应可分为急性、亚急性、慢性和迟发性4种[4]。
1. 1急性或亚急性毒性反应多于用药过程中或治疗后的几天显现,较常见,要紧包括心律失常、低血压及多种心电图专门,心电图上表现为[5]:①非特异性ST-T改变、QRS低电压、QT间期延长;②心律失常,常以窦性心动过速最常见,也有各种室上性、交界性、室性心律失常的报道;③各型房室和束支传导阻滞,极少数患者可猝死。
这些变化一样是可逆的。
有报道称,急性毒性反应与用药量无关[6]。
也有报道称,急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌证,也不预示慢性毒性的发生。
1. 2慢性毒性反应对临床阻碍较大的要紧为慢性心脏毒性反应,其最常见,在给药数周或1年内发生,发生率与总剂量相关。
总量小于400 mg/m2,充血性心力衰竭的发生率为0. 14%,当剂量分别升至550 mg/m2和700 mg/m2时发生率分别为7%和18%[7]。
要紧表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病[8],多为不可逆改变,临床发作多隐匿,可有心脏增大、ST-T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等,可迅速进展为双室心衰,多在8周内死亡,病死率30% ~60%。
在停止用蒽环类药物后仍连续存在。
甲氨蝶呤以蒽环类抗肿瘤药最为常见PPT学习课件
泌尿系统毒性
（一）肾 毒 性
• 产生的原因 1. 肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结
晶，引起阻塞 。 2. 直接损害肾脏 • 顺铂是最易引起肾脏损害的药物
26
泌尿系统毒性
（一）肾 毒 性
药物 顺铂 卡铂 卡氮芥
常见毒性
肾小管上皮坏死，严重时可 致急性肾衰
肾功能不全较顺铂少见
肾小球硬化，肾小管萎缩， 间质纤维化
PS:并不能阻止白细胞继续下降 • 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类
42
血液系统毒性
（二）血小板
• 患者教育 • 输注PLT 悬液 • 重组人血小板生成素
43
消化系统毒性
（一）恶心、呕吐
• 急性呕吐 1. 高致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿
瑞吡坦 2. 中致吐风险药物：
a）蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗：5-HT 受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受体拮抗剂+地米
27
泌尿系统毒性
（一）肾 毒 性
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
环磷酰胺 丝裂霉素 贝伐单抗 甲氨蝶呤
肾小管损伤
肾功能不全/溶血性尿毒症 综合症 蛋白尿，严重时可引起肾 病综合征
损害肾小球滤过和肾小管 排泄
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泌尿系统毒性
（二）膀 胱 毒 性
• 主要是引起出血性膀胱炎 • 表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重
时产生血尿。 • 常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、
性恶心、呕吐。 ) 3. 条件性恶心呕吐：条件反射
13
消化系统毒性
• 抗肿瘤药物致吐风险分级
致吐风险
药物
高 （＞90％）
顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量 ≥1500mg／m2），卡莫司汀、达卡巴嗪、 放线菌素D、
蒽环类药物
蒽环类药物
蒽环类药物是一类具有蒽环结构的有机化合物，其在药理学和药物化学领域具
有广泛的应用。
蒽环结构由三个苯环共享边缘碳原子形成，具有独特的分子构型和生物活性。
蒽环类药物的发现历史
蒽环类药物最早可以追溯到自然产物中的蒽醌类化合物，比如从龙胆草等植物
中提取的蒽醌。
随着化学合成技术的发展，人们开始合成更多的蒽环衍生物，并发现它们具有抗癌、抗炎和抗菌等药物活性。
蒽环类药物的药物活性
蒽环类药物具有多种药理作用，主要包括抗癌、抗炎和抗菌。
其中，一些蒽环
衍生物如紫杉醇被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌。
另外，一些蒽环化合物还被应用于治疗炎症性疾病和感染性疾病。
蒽环类药物的合成和改造
蒽环类药物的合成和改造是药物化学领域的重要研究方向之一。
化学家们通过
设计合成新的蒽环类化合物或改造已有的药物结构，来提高药物的活性和选择性。
常见的合成方法包括氧化、还原、取代、偶联等化学反应。
蒽环类药物的药物安全性
尽管蒽环类药物具有广泛的应用前景，但其在临床使用中也存在一定的毒副作用。
一些蒽环类药物可能会引起肝脏损伤、肾脏毒性和血液毒性等不良反应。
因此，在使用蒽环类药物时，需要仔细控制剂量和监测治疗过程中的不良反应。
结语
蒽环类药物作为一类重要的药物化合物，具有广泛的应用前景和丰富的研究价值。
随着药物化学技术的不断发展，相信在未来会有更多新的蒽环类药物问世，为药物研究和药物治疗提供更多的选择和希望。
天然药物化学第五章蒽醌类化合物
glc O O OH sennoside B
蕃泻苷A
第二节 理化性质
一、性状
颜色——多为有色固体 如：黄、红、橙、紫红等 游离蒽醌多为有色晶体 一般都具荧光
二、 升华性
游离蒽醌类多具有升华性。即常压下加热可升 华而不分解，一般来说其升华温度随酸性增强而 升高。
三、溶解性
游离蒽醌：溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶 剂，难溶于水。 蒽醌苷类：易溶于甲醇、乙醇，溶于热水，不溶 于乙醚、苯、氯仿。
喷碱液，颜色加深或变红 0.5%乙酸镁甲醇溶液喷后90℃加热5min,观察颜色
二、纸色谱
▪ 展开剂
▪ 游离蒽醌 中性溶剂系统 酸性溶剂系统 非水溶剂系统 ▪ 蒽醌苷 极性较大的溶剂系统
羟基蒽醌乙醇液
点于滤纸上 干燥
喷0.5%醋酸镁 甲醇液
显色
90 ℃ 5 min
O
O
H
O
OO Mg
OO
O
H
O
蓝色
O
O
Mg
O
O
橙色
O
若母核只有-OH或一个-OH或两个OH不在同一环
若一个-OH，邻-OH 间--OH 对--OH
显橙黄-橙色
显蓝、蓝紫色 橙红、红色 紫红、紫色
(三)对亚硝基-二甲苯胺反应
多用吸附柱层析，以硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺粉为 吸附剂，不宜用氧化铝，尤其是碱性氧化铝，因为 羟基蒽醌能与氧化铝形成牢固螯合物，难以洗脱。
2． 蒽醌苷类与蒽衍生---极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯 仿等有机溶剂。
苷-----极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等 有机溶剂。
O
O
H O OH
>
O
>
蒽环类药物是什么
蒽环类药物是什么大家听说过蒽环类药物吗，知道蒽环类药物是什么吗?下面是店铺为你整理的蒽环类药物是什么的相关内容，希望对你有用!蒽环类药物是什么自1957年从链霉菌中分离出第一代蒽环类抗肿瘤药物柔红霉素以来，蒽环类抗肿瘤药物目前成为临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物，随后通过化学结构的修饰得到多柔比星、表柔比星及吡柔比星。
它们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多，并且使用它们的化疗目前最有效的抗癌疗法之一; 可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。
这类药物的主要副作用是心脏毒性，这极大程度地限制了它们的进一步使用。
其他副作用包括骨髓抑制、呕吐、脱发等。
第一个被发现的蒽环类抗生素是柔红霉素，由放线菌门的波赛链霉菌(Streptomyces peucetius)自然产生。
不久之后科学家研制出了阿霉素，随后又有很多衍生物被合成出来(尽管只有很小一部分在临床上被投入使用)。
蒽环类药物的种类● 柔红霉素(道诺霉素)● 阿霉素(多柔比星)● 阿柔比星● 表阿霉素(表柔比星)● 伊达比星● 戊柔比星(仅用于治疗膀胱癌)● 米托蒽醌(属衍生物蒽醌类)作为抗生素的一种，蒽环类药物也具有抗菌活性，但由于毒性过大，它们从未被用于治疗感染。
蒽环类药物的作用机理蒽环类药物主要有三种作用机理：⒈通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA 复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。
⒉抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。
有研究显示拓扑异构酶II抑制剂(除蒽环类药物还包括依托泊苷等)能够阻止拓扑异构酶II的翻转，而这点对于它从它的核酸底物上脱离是必需的。
这就意味着，拓扑异构酶II抑制剂使拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后才能更稳定，导致后者催化了DNA的破坏;同时，拓扑异构酶II抑制剂还能阻碍连接酶对DNA的修复。
⒊螯合铁离子后产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。
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妇科肿瘤
胃癌等
蒽环类药物的作用特点
直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合酶 , 使 细胞周期中止于G2期，抑制细胞分裂。
抗癌谱广, 细胞毒作用强。
快速进入肿瘤细胞内，细胞内药物浓度高。
在肿瘤组织中浓度高，而在正常组织中浓度相 对较低。 THP反复多次给药, 心脏组织中几乎无蓄积性。
THP的细胞毒作用
IC50（ug/ml) 癌 株 白血病L1210 CCRF-CEM(急性白血病) HL-60(急性白血病) K562(慢性髓性白血病） HMV-1(阴道恶性黑色素瘤） KB(鳞癌） 2R-75-1（乳癌） YS-K(卵巢、卵黄囊瘤） HeLa S3 （宫颈癌） PC-10 （肺癌） PC-14 （肺癌） MKN-1 （胃癌） MKU-28 （胃癌） MKU-45 （胃癌） MKU-75(胃癌） RPMI-8402(人T细胞白血病） THP 0.003 0.002 0.001 0.004 0.004 0.003 0.033 0.089 0.098 0.007 0.052 0.071 0.134 0.028 0.052 0.019 ADM 0.016 0.018 0.018 0.028 0.02 0.02 0.059 0.28 0.425 0.066 0.185 0.105 0.183 0.102 0.236 0.021
单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
THP在心肌组织中无蓄积性
Iguchi H等的资料显示，静脉给药8h 后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10 倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不 到THP，但仍然可以检测出ADM。
甚至可能发生重度的骨髓抑制。 化疗同时口服一些升白药如利可君、鲨肝醇等也有 一定升白作用。
骨髓抑制的对策
粒细胞集落刺激因子：G-CSF类 G-CSF预防性应用的时间是可在化疗结束后48h或 WBC低于3.0×109/L时。
成份输血、血小板等
抗感染等治疗
脱 发
脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者 的心理状态和对化疗的配合，尤其是女性患者，随着人们 经济条件的日趋好转,对生存质量的要求越来越高，这也 是医生要解决的问题，不仅要治疗患者的“病”，同时要 尽可能注意提高患者的生存质量，这是当代化疗的基本原 则之一。
1968年 阿霉素
1963年 柔红霉素
Doxorubicin
DiMarco et al.
Daunorubicin DiMarco et al.
吡柔比星(Pirarubicin, THP)
吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本 Umezawa H博士研制成功，为ADM的一个四氢 吡喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为：
给药方法:1次/3W > 1次/1W，civ>iv
蒽环类药物的急性心脏毒性
非特异性，可发生于任何剂量水平：
异位心律、室上性心动过速
传导异常：QRS波降低 ST-T波改变：低平、倒置
发生率10~15% 短时间内出现，暂时性、可逆性。
蒽环类药物的慢性心脏毒性
症状：呼吸困难、心悸等。 检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降低。 特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰 →死亡(三周内)。
TH P
A DM
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1983, 36, 312-317
THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较
正常组织 胃 （ 20hr） 胃 （ 17h） 膀 胱 （ 1.5~4.5hr） 乳 腺 （ 4hr） 0.503 1.075 0.293 ±0.123 0.461 ±0.074 癌组织 0.854 1.963 1.090 ±0.550 1.168 ±0.161 给药量 40m g 40m g 20m g (n=5) 15m g/m 2 (n=4)
蒽环类化疗药物的常见 副作用及防治
河北医科大学二院血液科 潘崚
蒽环类化疗药物的研发史
1990年 去甲氧柔红霉素 1979年 吡柔比星 1975年 表阿霉素 Pirarubicin Epirubicin Umezawa et al. Arcamone et al. Umezawa et al.
1975年 阿克拉霉素 Aclarubicin
白 血 病 P388 白 血 病 抗 阿 霉 素 株 P388 白 血 病 L5178Y 抗 阿 霉 素 株 L5178Y
株
IC 50 （ ug/m l) TH P
0.004 0.126 0.015 0.12
ADM
0.016 0.986 0.045 1.5
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 12, 1697-1702
CHF发生的高危因素
年 龄：< 14y, > 70y 既往心脏病, 冠心病,糖尿病和肺部病变
恶性肿瘤浸润心包
营养不良及恶液质 胸部放射线照射 蒽环类总量：如 ADM>300mg/m2; 接受过CTX, 丝裂霉素c, 放线菌素, Paclitaxel紫杉
药物因素：
醇, BLM , 达卡巴嗪等药物治疗
Epirubicin（EPI） C27H29NO11HCl 579.99 反式
Doxorubicin（ADM） C27H29NO11HCl 579.99 顺式
蒽环类药物的适应症
血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤) 乳腺癌(术前/术后化疗) 泌尿系肿瘤(浅表性膀胱癌的术后灌注) 肝癌、头颈癌(介入化疗)
发生率：30~60%。
与用药总量有相关性，为不可逆性
心脏毒性的预防
维生素：维生素 E , 维生素C 、辅酶Q10 N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸） 钙通道阻滞剂:异搏定、普尼拉明 肾上腺素和组织胺阻滞剂 糖皮质激素 蒽环类药物的脂质体（Doxil盐酸多柔比星脂质体) 给药方式的变更：THP 40mg, 6h静脉点滴 Amifostine 氨磷汀 Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生、右丙亚胺), 阻 碍铁络合物产生
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP 和 ADM 细 胞 内 浓 度 比 较
药 物 摄取时间（分） 10 60 10 60 细胞内浓度 （ ug/10 7） 27.7 28.0 0.661 2.593
Matsushita Y, et al. J Antibiot 1985,38(10):1408-19
THP进入肿瘤细胞的速度是ADM的170倍
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP从肿瘤细胞排出的速度低于ADM
THP药液外渗的治疗
通过非留置针或导管静脉注射氢化可的松50mg或地塞米松 4mg。 冰敷至少1小时，肢体抬高。1小时后可用硫酸镁热敷或涂 金黄如意散。
皮肤表面涂二甲亚砜每天4次连续1周。
若病人疼痛可用0.5%普鲁卡因局部封闭。 上述治疗针对未脱皮时期。如发生水疱和溃疡建议进行外 科处理。
THP
EPIБайду номын сангаас
ADM
THP
O OH O OH OH
EPI
O OH O OH OH
ADM
O OH O OH OH
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
H 3C O
O NH2
H 3C OH NH2
O
H 3C NH2
O
O
OH
Pirarubicin（THP） C32H37NO12HCl 664.10
ÐÐÐÐ Ð ·ÐÐÐ
2 1.5 1 0.5 0 2РРб 8РРб 2РРб 8РРб
THP
ADM
最大累积剂量
药物 THP 最大累积剂量(mg/m2) 1100
EPI
ADM
900-1000
450-550
可化疗疗程数
Doxorubicin 0.5 0.4 0.3 0.2 0 160mg/m2 THP(700mg/m2)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Risk of C.H.F.
900mg/m2
550mg/m2 Epirubicin Mitoxantrone
Number of cycles (DXR:60 EPI:75 MIT:12 THP:50 mg/m2 )
From: Herait P, Eur-J-Cancer, 1992,28A(10):1670-1676
25
THP和ADM在心脏中的浓度变化
20
15
ADM (5mg/kg) THP
10
5
0
0.5 1
2
3
4
5
6
7
8
24
时间(h) Iguchi H, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15(2):132-40
THP和ADM在心脏组织中的蓄积性
3 2.5
心脏中药物浓度(ug/g)
THP的半衰期与心脏毒性
THP的α相半衰期为0.89min，明显低于 ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后 THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循 环对心脏造成的毒副反应低于ADM。