中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)
中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)淋巴瘤，又称恶性淋巴瘤，是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，是中国常见恶性肿瘤之一。
GLOBOCAN 2020数据显示，2020年全球新发霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)83 087例，其中男性48 981例，女性34 106例；死亡23 376例，其中男性14 288例，女性9 088例。
2020年全球新发非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)544 352例，居全部恶性肿瘤新发病例的第13位；其中男性304 151例，居第10位；女性240 201例，居第12位。
2020年全球NHL死亡259 793例，居全部恶性肿瘤死亡排名的第12位；其中男性147 217例，居第10位；女性112 576例，居第13位。
2020年中国新发HL 6 829例，其中男性4 506例，女性2 323例；死亡2 807例，其中男性1 865例，女性942例；2020年中国新发NHL 92 834例，其中男性50 125例，女性42 709例；2020年中国NHL死亡54 351例，其中男性29 721例，女性24 630例；男性NHL发病率和死亡率均居全部恶性肿瘤第10位；女性NHL发病率和死亡率均未进入全部恶性肿瘤的前10位。
一、诊断淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、影像学检查、组织病理学和分子病理学检查。
组织病理学和分子病理学诊断是决定治疗原则和判断预后的重要依据，是淋巴瘤诊断的金标准。
(一)临床表现淋巴瘤可表现为局部症状和全身症状。
绝大多数HL患者以浅表淋巴结肿大为首发症状。
NHL 患者大部分以浅表淋巴结肿大为首发症状，部分患者原发于结外淋巴组织或器官。
淋巴瘤常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力等。
以下3种情况中出现任何1种即可诊断为B症状：(1)不明原因发热>38℃，连续3 d以上，排除感染的原因；(2)夜间盗汗(可浸透衣物)；(3)体重于诊断前半年内下降>10%。
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读
年龄
合并疾病平均数
55-64
2.9
65-74
3.6
≥75
4.2
主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病
老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良
GELA研究： 60-80岁，75-80岁 20%，治疗相关死亡率11%
Habermann的Intergroup研究： 绝大多数60-70岁，≥80岁 8%，治疗相关死亡率7%
肿瘤分子靶向治疗时代
细胞毒药物的价值仍然不可替代 ！ 蒽环类抗肿瘤药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石
类药物！
– 乳腺癌 – 淋巴瘤 – 卵巢癌 – 胃癌
SCLC 白血病 儿童肿瘤 肉瘤
子宫内膜癌
MM 宫颈癌 肝癌 。。。。
淋巴瘤患者的临床特点
40%肿瘤发生＞70岁人群
＞70岁患者合并症几率＞60%（＜60岁合并症几率＜20%）
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征 仅有LVEF降低
无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的 症状/体征
PLD (N=254)
10
普通多柔比星 (N=255)
From 16054 retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to 24%).
《中国蒽环类药物在白血病治疗中的临床应用专家共识》要点
《中国蒽环类药物在白血病治疗中的临床应用专家共识》要点蒽环类药物是一类对白血病具有高效作用的抗癌药物，主要有柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、米托蒽醌（MIT）等。
1 蒽环类药物在白血病治疗中的应用白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，完全消除白血病恶性克隆有望根治该病。
过去三十年，对年轻的急性髓细胞性白血病（AML）患者（年龄<60岁）以及一些老年AML患者诱导缓解治疗主要指7天连续输注阿糖胞苷联合蒽环类药物3天，即所谓的“7+3”方案。
多个随机临床研究比较了去甲氧柔红霉素与柔红霉素联合阿糖胞苷诱导治疗，柔红霉素剂量为45～50mg/m2，去甲氧柔红霉素剂量为12～13mg/m2，但Reiffers等的研究中IDA剂量为8mg/（m2·d）连续5天。
各个研究表明，在非老年患者中，去甲氧柔红霉素组完全缓解（CR）率优于柔红霉素组。
米托蒽醌主要用于复发难治性白血病以及白血病的巩固和维持治疗。
针对成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的诱导治疗都是基于长春新碱、蒽环类抗生素和强的松的“骨架”而组成的。
在初诊的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，蒽环类药物为基础的化疗方案，如CHOP（环磷酰胺，吡柔比星，长春碱，强的松）方案或者CAP方案（环磷酰胺、阿霉素、强的松）一线治疗CLL有58%～72%的总有效率。
目前复发CLL的挽救治疗无标准方案。
2 蒽环类药物的应用选择及注意事项2.1 柔红霉素柔红霉素为周期非特异性抗肿瘤药，作用机制在于干扰细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应。
在血液肿瘤的临床治疗上主要用于AML和ALL，最大累积剂量为600mg/m2。
2.1.1 不良反应1）骨髓抑制：贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血。
2）心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心律失常；严重者可有心力衰竭，总给药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤，静注太快时也可出现心律失常。
《中国蒽环类药物特性专家共识》要点
《中国蒽环类药物特性专家共识》要点蒽环类药物是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物，得到了广泛应用，即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断涌现的今天，仍然是很多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基础性药物。
1 蒽环类药物的发展历程蒽环类抗肿瘤抗生素或称蒽环糖苷类抗生素，于1950年由H.Brockmann 所命名，指的是化学结构上具有7，8，9，10-四氢丁省醌-5.12骨架的各类糖甙，四氢丁省醌部分即甙元，又称为蒽环酮。
蒽环类药物，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素为例，基本结构为蒽环与一个氨基糖以糖苷键相连（图1）。
从化学结构分类，蒽环类药物属于抗肿瘤抗生素，是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
蒽环类药物包括：柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）又称多柔比星、表阿霉素（EPI）又称表柔比星、吡喃阿霉素（THP）又称吡柔比星、米托蒽醌（MIT）和卡柔比星等。
1963年，DNR首先被合成，立即被应用于血液系统恶性肿瘤等的治疗，至今仍发挥重要作用。
1968年ADM问世，其具有同时抑制RNA与DNA 合成作用，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱最广，对各种生长周期的肿瘤细胞均有效。
THP、EPI与ADM相比，其疗效相当，心脏毒性更低，获得广泛应用；脂质体ADM的问世，使心脏毒性进一步降低，同时药物具有了某些肿瘤靶向性的特点。
蒽环类药物广谱、有效且广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及软组织肉瘤等。
其不良反应主要表现为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性。
2 蒽环类药物特性2.1 作用机制蒽环的母核蒽醌环通过非特异性插入双链DNA的碱基对之间并与之平行，形成相对稳定的蒽环DNA复合物。
蒽环类药物的作用机制包括：嵌入DNA碱基对之间，干扰DNA转录、信使核糖核酸（mRNA）合成；促使拓扑异构酶裂解DNA，破坏其3级结构；抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成；产生氧自由基，破坏细胞膜功能，这与心脏毒性相关；主要由多药耐药基因（MDR1）介导耐药，部分药物之间有不完全交叉耐药；抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的1/10～1/6；增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出5倍。
《中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识》要点
《中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识》要点中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识是由中国蒽环类药物治疗淋巴瘤领域的知名专家集体研发的一份文件，旨在明确蒽环类药物在淋巴瘤治疗中的应用原则和方法。
以下是该共识的主要要点：一、淋巴瘤概述二、蒽环类药物的作用机制蒽环类药物主要通过和DNA结合，抑制DNA的复制和转录，杀死癌细胞。
蒽环类药物通过干扰细胞周期的不同阶段，特别是G2/M期，来发挥其抗肿瘤作用。
三、蒽环类药物在HL治疗中的应用蒽环类药物在HL的治疗中具有较好的疗效。
根据病情的不同，可以采用不同程度的化疗方案，包括单药化疗、多药联合化疗以及放射治疗等。
对于早期患者，单药蒽环类药物化疗已经可以达到较好的治疗效果。
四、蒽环类药物在NHL治疗中的应用对于NHL，蒽环类药物是常用的治疗药物之一、根据NHL的亚型和临床特征，可以采用不同方案的化疗，包括单药蒽环类药物化疗、多药联合化疗以及联合放射治疗等。
蒽环类药物在不同亚型的NHL中都具有一定的治疗效果。
五、蒽环类药物的不良反应和处理蒽环类药物在治疗过程中可能会引起一些不良反应，包括骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等。
专家共识中明确了对这些不良反应的处理原则，例如采取预防性措施、调整剂量和治疗方案等。
六、蒽环类药物在特定患者群体中的应用蒽环类药物在儿童、老年患者、孕妇以及肝肾功能不全的患者中的应用要注意特定的剂量和给药方式等因素。
专家共识提供了相关的指导原则和注意事项。
七、蒽环类药物的联合应用与个体化治疗蒽环类药物常常与其他化疗药物或靶向治疗药物联合使用，以提高疗效。
个体化治疗也是当前的研究热点，根据患者的基因变异等个体化信息，制定切合个体的治疗方案。
总之，中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识明确了蒽环类药物在淋巴瘤治疗中的应用原则和方法，为临床医生提供了重要的指导依据，有助于优化淋巴瘤的治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。
2020版：淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识(全文)
2020版：淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识（全文）淋巴瘤是淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）．淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，居常见恶性肿瘤的第8位[1]。
我国每年约有10万例新发淋巴瘤患者，且仍以较高的速度递增。
2011年，由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织，中国淋巴瘤病理研究协作组进行的一项包括24个中心10 002例病例样本的分析报告指出，我国淋巴瘤患者中NHL占87.69%，HL占8.54%[1]。
NHL是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，包括B细胞、T细胞和NK细胞来源。
所有淋巴瘤及B细胞淋巴瘤中最常见的亚型均为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在我国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%，是最常见的NHL，约50.0% DLBCL患者可以治愈[2,3]。
淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量、足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。
Lyman等[4]研究发现，美国使用CHOP方案或类似方案治疗的4 522例NHL患者中，有40%的患者所用剂量低于标准剂量15%以上，24%的患者疗程延迟7d以上，这就使53%的患者的相对剂量强度低于6个周期化疗最小剂量强度的85%。
另一项研究显示，加大CHOP方案的剂量强度，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，有可能将CHOP方案每3周为1个疗程改为每2周为1个疗程，剂量不变，即剂量强度提高1/6，提高了国际预后指数（IPI）高危或中高危患者的疗效[5]。
肿瘤CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数（Plt）<100×109/L[6]。
CIT的病情严重程度按血小板减少程度进行评估：Ⅰ级为Plt≥75×109/L 且<100×109/L；Ⅱ级为Plt≥50×109/L且<75×109/L；Ⅲ级为Plt≥25×109/L且<50×109/L；Ⅳ级为Plt<25×109/L；Ⅴ级为死亡[6,7]。
2024盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识
2024盐酸米托葱醍脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病。
根据2022年世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分型标准，PTCL包含多种病理亚型，我国最常见的是结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCLX外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤-血管免疫母细胞型（nTFHL-AII间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL1间变性淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCLX流行病学资料显示，2022年我国非霍奇金淋巴瘤（NHL）新发病例约9.3万,其中PTCL占21.4%,远高于西方国家的10%-15%o目前PTCL（结外NKTCL除外）初始治疗仍以CHOP类方案为主，治疗完全缓解（CR）率为50%~70%,5年总生存（OS）率为20%~35%.对于复发难治患者，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）T细胞淋巴瘤诊疗指南和2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南均首选推荐参加临床试验。
此外，指南推荐单药方案包括西达本胺、维布妥昔单抗（适用于CD30÷PTCL\克嘤替尼（适用于ALK+ALCL\普拉曲沙、苯达莫司汀、吉西他滨、盐酸米托葱醍脂质体等；联合化疗方案包括DHAP、ESHAP、GDP、Gemox、ICE等。
对于初治或复发难治结夕卜NKTCL,指南主要推荐含左旋门冬酰胺酶/门冬酰胺酶的联合化疗方案具有较好的临床疗效。
另外，放疗也是结外NKTCL治疗的重要组成部分。
由于该病异质性强、预后差，复发或难治患者的最佳治疗方案和策略仍在探索中。
米托意醍是一种葱醍类抗肿瘤药物，可用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病和其他恶性β中瘤。
由于骨髓抑制和心脏不良反应，其临床使用受到限制。
盐酸米托慈晶脂质体注射液是一种改良型新药,在治疗复发难治PTCL的关键11期研究中显示出一定的疗效［客观缓解率（ORR）41.7%,CR率23.1%］和安全性，于2022年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治PTCL成年患者，并被纳入2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治PTCL治疗的11级用药推荐。
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一线方案
R-CHOP方案
二线方案
R-然病程可表现为惰性或侵袭性
初治治疗
• VR-CAP方案
• （调整剂量的）R-CHOP方案
• 调整剂量的R-Hyper CVAD方案
年轻患者可以采用高强度化疗方案
伯基特淋巴瘤（BL）
• 高侵袭性NHL
• 治疗以化疗为主
• CHOP方案不理想，高剂量强化治疗可提高疗效 • 联合利妥昔单抗可以改善长期生存，特别是针对60+岁的患者 • 需要进行中枢神经系统预防性治疗 • 预防肿瘤溶解综合症的发生
左室功能差或者非常虚弱的患者
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
有合并症的80+岁患者
• R-mini-CHOP方案
伴中枢神经系统受累
• 加用甲氨蝶呤全身化疗或鞘内注射
解救治疗
• MINE方案
滤泡性淋巴瘤（FL）
• 1级和2级FL属于惰性肿瘤 • 3级特别是3b级FL治疗等同于DLBCL • 有治疗指征的1级和2级FL可以选择化疗、免疫化疗、放疗
中国蒽环类药物治疗淋巴 瘤专家共识
中国肿瘤临床 2018,45（3），113-116
淋巴瘤中各种蒽环类药物的选择
多柔比星 表柔比星 吡柔比星
临床研究数据最丰富，最经典 心脏毒性和骨髓抑制较ADM低
脱发、心脏毒性、骨髓抑制较ADM低
心脏毒性低、但一线治疗疗效较差，多用于解救治疗 多用于老年淋巴瘤、皮肤淋巴瘤患者
• 在可耐受的情况下，应给予足够剂量和疗程的药物
• 对高剂量强度的方案，依据医疗中心的经验做调整 • 临床上如用其他蒽环类药物取代多柔比星 则CHOP方案的推荐剂量为（参考值：多柔比星 50mg/㎡）
表柔比星 60-90mg/㎡ 吡柔比星 25-40mg/㎡ 脂质体多柔比星 20-25mg/㎡
淋巴瘤常用联合化疗方案
霍奇金淋巴瘤（HL）
复发难治经典型HL
• MINE方案
结节性淋巴细胞为主型HL
• ABVD方案 • CHOP方案
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
成熟B细胞淋巴瘤
• 弥漫大B细胞淋巴瘤
• 滤泡性淋巴瘤 • 套细胞淋巴瘤 • 伯基特淋巴瘤
成熟T细胞淋巴瘤
• 间变大细胞淋巴瘤
• 鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
米托蒽醌
脂质体多柔比星
霍奇金淋巴瘤（HL）
经典的HL一线化疗方案均包含蒽环类药物
初治患者
• ABVD方案 • Stanford V方案 • 增高剂量的BEACOPP方案
• 推荐ABVD方案作为我国经典
型HL的标准治疗 • Stanford V方案和BEACOPP方 案在我国未普遍使用
• 增高剂量的BEACOPP方案继之ABVD方案联合放疗
淋巴瘤常用联合化疗方案
淋巴瘤常用联合化疗方案
Thanks
伯基特淋巴瘤（BL）
CALGB10002方案
环磷酰胺+泼尼松继以含异环磷酰胺（环磷酰胺）方案治疗数周期
大剂量甲氨蝶呤+亚叶酸+长春新碱+地塞米松+阿霉素（依托泊苷或阿糖胞苷） 或鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+氢化可的松
联合利妥昔单抗
伯基特淋巴瘤（BL）
CODOX-M/IVAC交替应用方案±利妥昔单抗
• NHL中最常见的类型 • 治疗模式包括内科治疗和放射治疗在内的综合治疗
• 治疗策略依据年龄、国际预后指数（IPI）、分期进行调整
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
一线治疗
• R-CHOP方案 • 剂量密集型R-CHOP方案 • 剂量调整的R-EPOCH方案 • • • • • R-CEPP方案 R-CDOP方案 R-CNOP方案 R-CEOP方案 剂量调整的R-EPOCH方案
• • • • • CHOEP方案 CHOP-14方案 CHOP-21方案 剂量调整的EPOCH Hyper CAVD方案 • CHOP-21方案 • ChOEP-21方案
鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤
• CHOP方案疗效欠佳，不推荐蒽环类化疗方案
蒽环类药物的剂量
• 淋巴瘤对化疗敏感，蒽环类药物的剂量和疗效明显相关
环磷酰胺+阿霉素+长春新碱 鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷 继以高剂量甲氨蝶呤全身化疗 异环磷酰胺+依托泊苷+环磷酰胺 鞘内注射甲氨蝶呤
伯基特淋巴瘤（BL）
• 剂量调整的R-EPOCH方案 • 剂量调整的R-Hyper-CVAD方案
二线方案
剂量调整的R-EPOCH方案
成熟T细胞淋巴瘤
间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的间变大细胞淋巴瘤 成熟T细胞淋巴瘤非特指型、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤、 血管免疫母T细胞淋巴瘤、 肠型T细胞淋巴瘤