2019年利培酮口崩片研究报告

利培酮口崩片项目开发推荐报告
利培酮为苯并异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药，适用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状。

本品可以选择性抑制中脑边缘多巴胺能神经系统，因此在抑制精神分裂症的同时，并不会像传统的抗精神分裂症药物那样产生严重的椎体外系反应。

利培酮由比利时的杨森公司开发，于1993年在美国上市，2003年FDA批准其口崩片（冻干）上市，与经典抗精神病药相比，利培酮引起的运动功能抑制、强直性昏厥及锥体外系副反应较少，具有耐受性好和口服吸收快的特点，是目前一线抗精神病用药。

我们从市场可行性及研究进展两方面进行了整理，详见如下。

一、市场可行性
1.综合分析
据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5%～1.5%，首次发病患者经治疗后，康复患者不足20%，复发率极高，两年内复发率达80%。

全球精神分裂症患病率约，终生患病率高达13‰。

据中国疾病控制中心精神卫生中心数据显示：中国各类精神病患者人数已超过1亿。

其中，精神分裂症患者人数超过640万，双相情感障碍患者人数也达到110万，占我国重性精神疾病患者的60%以上。

目前，我国精神类药品市场需求受到长期影响的原因主要有以下两点：
a.精神类疾病的社会知晓率低，多数患者“讳疾忌医”，造成该类疾病就医用药率偏低，市场销售量无法反应市场真实需求。

b.经济负担大，压制了市场需求。

多数精神类疾病需要长期服用药物，且多数精神障碍类用药属于乙类医保，报销比例相对较低。

以上两点对市场需求的压制近年来正逐步瓦解，行业市场空间即将被释放。

以及精神类药物市场坐拥政府管控的护城河，发展具备持续性，其具备以下三点优势：
1) 从实验研究、临床试验、获得新药证书到正式生产需要经过多个环节的审批。

行业进入门槛高，先发企业护城河较高，优势明显；
2) 实行政府定价，不参与招标，没有降价压力；
3) 精神类药品具有很强的专业性，临床医生出于安全考虑和谨慎性原则，通常不会轻易更换用药的品种和生产厂家，竞争格局较为缓和。

近年来，越来越多的国家政策剑指精神障碍类疾病的政府支付，并从法律层面上保障政府支付手段的介入以减轻患者负担。

实际上，2014-2016年政府对公立精神病医院的财政投入实现了翻倍，充分显示出在国家政策助力下该市场的成长空间。

米内网显示，2017年在中国公立医疗机构终端化学药精神安定药产品TOP20中，利培酮片排名第四。

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图：中国公立医疗机构终端利培酮片的销售额情况(单位：万元)
2. 药物综合数据分析
以下所提供的市场销售额及样品医院用药相关数据均来自对药物综合数据库（PDB ，Pharmaceutical Data Base ）的检索及整理。

2.1 全球销售额，经对“利培酮”检索，近五年全球销售额及消耗量汇总如下：
2.2 样品医院用药，经对“片剂+三大上市口崩片药企”检索，近五年样本医院用药销售额统计如下：
注：PDB 无法区分片剂和口崩片，但针对西点药业只有口崩片上市；齐鲁和常州四药均有片剂和口崩片。

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2.3 样品医院用药，经对“利培酮+2018”检索，显示2018年各药企及不同剂型在样本医院用药的销售额统计如下：
2.4 样品医院用药，经对“利培酮+2018+片剂”检索，显示2018年各药企片剂剂型在样本医院用药的销售额统计如下：
简要分析：
从全球销售额、消耗量和样品医院用药的统计（剂型、销售额、销售数量占比）显示，近五年销售额下降，主要为2003年12月Janssen 的专利保护到期，仿制药开始逐步上市所致，但总消耗量却在持续增长说明其临床疗效的被认可度。

2018年PDB 样品医院统计的国内销售额约11.47亿，
其中销售额和销售数量占比最大的仍为杨森的
普通片剂。

而当下为提高患者服药依从性，药物的口崩剂型也成为了一线治疗的首选药物之一，开发具有药学和临床优势的冻干型口腔崩解片将更具有市场竞争力。

二、研究进展
1.基本信息
英文名称：Risperidone
商品名：RISPERDAL
化学名：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
结构式：
适应症：
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。

也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。

对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

原研公司：Janssen Pharmaceuticals, Inc
剂型及规格：口崩片（冻干法），0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg
用法用量：
应低剂量始，缓慢加量。

一般从1mg/日起，每次加量间隔3-7天，有效剂量2-4 mg，每天一次口服。

详细见下：
由使用其它抗精神病药改用本药者：如果从医学上考虑合适，开始使用本药时，应渐停用原先使用的抗精神病药。

若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本药的治疗来替代下一疗程的用药。

已用的抗-帕金森氏综合征的药是否需要继续则应定期地进行重新评定。

本药可每日一次或两次口服给药，对大多数病人，应从低剂量（0.5-1 mg）开始，缓慢加量。

每周一次调整剂量。

每次增减药量为1-2 mg/日。

本药最佳剂量为4-6 mg/日。

现已证明，每日一次给药8 mg是安全的。

剂量增加并不一定有更好的疗效，反而会引起较多的锥体外系反应。

老年人建议起始剂量为每日二次，每次0.5 mg，根据个体需要，剂量逐渐加大到每日二次，每次1-2 mg。

在获得更多的经验前，老年人应慎用本药。

肾病和肝病患者建议起始剂量为每日二次，每次0.5 mg。

根据个体需要，剂量
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可逐渐加大到每日二次，每次1-2 mg。

在获得更多的经验前，肾病和肝病患者应慎用本药。

上市情况：冻干型口腔崩解片美国、日本及欧盟均上市。

国内尚无冻干法口腔崩解片上市，国内压片法口腔崩解片上市情况如下：
注册类别：3类
药品监管分级：医保乙类
专利情况：
利培酮口崩片原研专利已经过期，目前已经公开的中国专利中有5件与利培酮口崩片的有效专利，但5件专利均为压片法制备（汇总见下表），与本项目方案存在区别，无侵权风险。

2.制剂研究
原料药理化信息：
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处方组成：
3.研究进展总结
对利培酮项目前期研究进展总结如下：
a.已初步完成对利培酮口崩片的处方筛选和工艺优化；
b.已完成初步的质量评价包括有关物质、溶出曲线、含量及含量均匀度；
c.已进行过处方工艺及相关资料向生产工厂的转移；
d.已成功完成一个批次中试放大研究。

后续计划：重启项目，继续完善研究细节推进。

4.项目风险评估
技术方面：
以杨森的RISPERDAL为参比制剂，可开发0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg中的全部规格。

利培酮药液在弱碱性条件下稳定，且溶解度呈pH依赖性，所以过程中需要持续
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关注药液不同pH稳定性。

另外，根据辅料组成，0.5mg和1mg药液原料可溶解，无需黄原胶；2mg、3mg、4mg处方组成中加入黄原胶，在处方开发过程中需要重点持续关注了原料药的助悬稳定性、含量均匀度等关键指标。

临床及注册法规方面：
临床及注册法规方面无明显风险。

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