氟喹诺酮类抗菌普卢利沙星
盐酸芦氟沙星片
盐酸芦氟沙星片药品名称：【通用名称】盐酸芦氟沙星片【商品名称】卡力QARI【英文名称】Rufloxacin Hydrochloride Tablets【汉语拼音】Yan Suan Lu Fu Sha Xing Pian成份：本品主要成份为盐酸芦氟沙星，其化学名称为：9-氟-2,3-二氢-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7-氧代-7H-吡啶并〔1,2,3,-de〕-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸盐酸盐分子式：C17H18FN3O3S•HCl分子量：399.88所属类别：化药及生物制品>> 抗微生物药>> 抗细菌药>> 合成抗菌药性状：本品为白色薄膜包衣片，除去包衣后显淡黄色。
适应症：用于治疗由盐酸芦氟沙星敏感菌引起的下呼吸道感染和尿道感染等。
规格：0.2g用法用量：本品半衰期长达35小时，可使患者每日只服用一次药物（每日一次），推荐剂量为：第一天一次服用2片，以后的治疗剂量为每天一片。
疗程可根据感染的严重程度、病情及细菌在体内的情况而加以调节。
一般说来，5-10天已足够。
鉴于半衰期较长的特点，停药后抗菌作用仍能持续2-3天。
因此，在病人已退热或症状消失后，无需继续用药。
在治疗无并发症的膀胱炎时，一次性服用0.4g已足够。
老年病人：如肾功能正常的话，无需调整剂量。
对于肾功能损害的患者来说，只在严重肝功能不全时需要降低剂量。
肾小球滤过率低于30毫升/分钟的患者，应该隔日服用。
对肝功能损害的患者来说，只有那些肝功能严重不全的患者需要降低剂量。
临床试验时，最长治疗期限为4周，而且只限于成年患者。
不良反应：在临床试验中，下列的一些不良反应是比较常见的：——胃肠道：上腹部疼痛、恶心、胃灼热感、消化不良、腹泻及呕吐。
如在用药期间或以后，患者有严重的持续腹泻，则必须立即通知医生，因为，此时应考虑到有可能发生假膜性结肠炎。
这是一个非常严重的情况，必须立即停药并采用合适的治疗措施（如：口服万古霉素4×250毫克/天）。
普卢利沙星治疗急性细菌性感染的多中心双盲双模拟随机对照临床研究
【摘要】目的评价国产普卢利沙星治疗轻、中度急性细菌感染的临床疗效与安全性。
方法采用多中心、双盲双模拟、平行随机对照试验设计，以左氧氟沙星为对照药，普卢利沙星组200mg，左氧氟沙星组200mg，每日两次，疗程均为7～10d。
结果本研究共纳入278例，普卢利沙星组和左氧氟沙星组各有139例，其中普卢利沙星组fas 分析 130例，pp分析123例；左氧氟沙星组进行fas分析126例，pp分析119例。
疗程结束时，fas分析普卢利沙星组和左氧氟沙星组的痊愈率分别为53.85%和65.04%，pps分析两组的痊愈率分别为55.56%和67.23%；fas分析两组的有效率分别为86.92%和91.06%，pps分析两组的有效率分别为89.68%和94.12%，两组细菌清除率分别为90.43%和87.10%。
以上结果两组组间比较均无显著性差异。
两组的不良反应发生率分别为5.15%和6.57%，主要表现为恶心、腹泻及血清转氨酶升高等。
两组均未见严重不良事件发生。
结论国产普卢利沙星注射液治疗轻、中度细菌感染疗效确切，安全性好。
【关键词】普卢利沙星左氧氟沙星急性细菌感染双盲双模拟多中心临床试验a multicenter double blind double dummy randomized controlled clinical study普卢利沙星(prulifloxacin，商品名quisnon)为第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由日本新药公司和明治制果公司共同研发成功，于2002年7月获准在日本上市。
该药具有良好的体外抗菌活性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌作用，对金葡菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯菌、志贺菌和沙门菌抗菌活性强，特别是对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性；本品组织渗透性好、分布广泛，组织中的浓度为血浓度的数倍，口服易吸收，达峰时间为0.7～1.3h，口服后血清半衰期长达7.7～8.9h，每日口服2次，每次200mg，不良反应轻，可有效治疗呼吸道感染、尿路感染。
普卢利沙星研究
分散片 ， ０ｍ ／ １ ｇ 片注册类别为国内化学药品注册分类 ３ １３ ０ ．Ｉ 。 。
２ 药 理 、 床 研 究 临 ２１ 构效关系 ． 普 卢 利 沙 星 （ｒｌ ｏａｉ， 号 Ｎ 一 ４ ） 是 第 ｐｕｆ ｘｃｎ代 ｉ ｌ Ｍ ４ １，
病 、 科感染 、 外 胆道感染 、 妇产科感染 、 耳鼻咽喉科感染 、 眼科感染 和 口腔 科 感 染 有 效 率 分 别 为 ８ ． ％ 、７ ９ 、２ ６ 、４０ 、 ５ １ ９ ． ％ ８ ． ％ ９ ．％
９ ． ％ 、０５ 、７ ０ 、０ ％ 和 ７ ． ％ 。国外 临 床研 究 表 明 ， ５７ ６ ． ％ ９ ． ％ １０ ５０ ２０ ２ ９ 名涉及 内科 、 泌尿科 、 外科 、 产科 、 肤科 、 妇 皮 耳鼻 咽喉科、 眼 科、 口腔 科 和 肠 道 科 患 者 接 受 普 卢 利 沙 星 治 疗 ， 效 率 达 有
普 卢 利 沙 星 研 究
郎 勇 聂 丹 戚廉 朴
东北制 药集 团销 售有 限公 司（ 宁 沈 阳 １０ ２ ） 辽 ０ ３ １
东北制 药集 团有限责任公 司
【 摘要 】 本 文对普卢利 沙星基础研 究概 况， 国内外研究进展 ， 、 药理 临床研 究以及其所属的喹 诺酮类第三、 四代抗菌 药物 国内外市
场 情 况 进行 了研 究 阐 述如 下 。
【 关键词 】 普卢利 沙星； 研 究
普 卢利 沙 星 由 日本 新 药 公 司和 明治 公 司共 同研 究 开 发 ， 片 其 剂 剂型于 ２０ ０ ２年 １ ０月 ８ 日获 准 在 日本 上 市 。本 品 的最 大 特 点 是 对 包 括 耐 药 性 不 断 增 加 的铜 绿 假 单 胞 菌 在 内 的 Ｇ一 菌具 有 较 好 的抗 菌 活 性 ， 床 用 于 治 疗 革 兰 氏 阳 性 菌 和 阴 性 引 起 的 肠 道 感 临 染 、 吸道 感 染 、 尿 道 感染 、 科 感 染 、 肤 软 组 织 感 染 、 科 及 呼 泌 外 皮 妇
芦氟沙星
特点：此反应步骤较长，收率较低，约为20%，无开发生产价值。起始原料四 氟苯甲酸价格昂贵，另外环合反应应用60%以上的钠氢催化，也不适合与工业 化大生产。
综上所述：目前适合我国生产的工艺路线是以2,3,4-三 氟硝基苯为原料，经取代、还原、溴化、环合、缩合、 缩环、螯合，与N-甲基哌嗪缩合后酸性水解的工艺路线， 小试总收率约为32.5%。
禁忌症
对该品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。
6Leabharlann 2.芦氟沙星的合成路线合成线路分析
O F H3C N N S
根据分子结构的考察：母核—侧链C—X键优先切断， 可得到两种剖分方式
7
COOH N
O
F COOH
H3C N
N
S
N
O F H3C N NH X S F X
8
COOH N
O OEt NH S EtO C H O OEt
2.芦氟沙星的合成路线
路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，最后 引入哌嗪环的合成路线。
1.卤代苯并噻嗪的合成 （1）以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及硫氰酸钾作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻唑， 经碱性水解脱氨后，与氯乙酸反应再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并 噻嗪。
12
2.芦氟沙星的合成路线
路线二、先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环的 合成路线
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2.芦氟沙星的合成路线
以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应制成2,3,4,5-四氟苯甲酰 氯，再与乙醇、镁、丙二酸二乙酯反应获得2,3,4,5-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯， 再以对甲苯磺酸催化脱羧得到2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，然后与N-甲基哌 嗪进行分子间亲核取代得2,3,5-三氟-4-（甲基哌嗪）-苯甲酰乙酸乙酯再与N， N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应后置换，分子间亲核取代，环化生成喹诺酮母环， 最后水解成盐酸芦氟沙星。
普卢利沙星胶囊说明书
来源快易捷医药网【药品名称】普卢利沙星胶囊【英文名】Prulifloxacin Capsules【汉语拼音】Pululishaxing Jiaonang【主要成分】本品主要成份是普卢利沙星，其化学名为:(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷)甲基-1-哌嗪]-4-氧代-4H-[1,3]噻唑[3,2-a]喹啉-3-羧酸。
【化学结构式】【分子式】C21H20FN3O6S【分子量】461.46【性状】本品内容物为微黄色粉末。
【药理毒理】药理作用本品为喹诺酮类抗菌药。
本品为前体药物，在体内经血清酶催化水解得到的活性成份(ulifloxacin)，其敏感菌为葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，肠球菌，莫拉克斯氏菌，大肠菌，志贺杆菌，沙门氏菌(伤寒菌、副伤寒菌除外)，柠檬酸菌，克雷伯氏菌，肠细菌，沙雷氏菌属，变形杆菌，霍乱菌，流感菌，绿脓菌，消化链球菌属。
本品的作用机制是以高浓度进入细菌体内，抑制DNA螺旋酶的活性发挥杀菌作用。
毒理研究遗传毒性:本品细菌回复突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:兔胎儿器官形成期试验中，本品剂量100mg/kg未发现致畸作用。
大鼠妊娠前和妊娠初期给药剂量1000mg/kg，围产期、哺乳期给药剂量300mg/kg对动物的生殖未见明显影响。
【药代动力学】据文献资料介绍，本品的药代动力学试验结果如下:(1)血药浓度:本品口服后从小肠上部吸收，是在肠道组织、门静脉血中以及通过肝脏时遇水分解，以活性成份ulifloxacin分布于全身，给予健康成人空腹口服单剂量132.1、264.2和528.4mg后血浆中的ulifloxacin浓度如图1所示，药代动力学参数如表1所示。
※本品批准的一次用量为264.2～396.3mg。
图1 健康成人口服单剂量普卢利沙星后血浆中的ulifloxacin浓度表1 健康成人药代动力学参数给药剂量(mg) 例数Tmax(hr)Cmax(μg/ml)T1/2(hr)AUC0-∞(μg·hr/ml)132.1 6 1.3±0.9 0.68±0.33 7.7±2.0 3.99±1.51264.2 6 0.7±0.3 1.09±0.41 8.9±1.6 6.41±1.75528.4 6 0.7±0.3 1.88±0.60 7.9±1.6 9.72±3.55Mean±S.D.(2)蛋白结合:采用体外过滤法测定与人血清蛋白的结合率，ulifloxacin浓度在0.1～10μg/ml范围内的结合率为50.9～52.1%(体外)。
芦氟沙星í
（二）芦氟沙星的合成
PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽， 此工艺的总收率约21.9%
改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。
甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5% 以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。
结论：
五、9,10-二氢-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2，3-de]-1,4-苯并噻 嗪-6-羧酸氟硼酸酯的制备
六、芦氟沙星的制备
1、工艺原理
产品含量达到98.5%以上
七、进一步提高芦氟沙星的产品质量
氯芦沙星
Thank You！
2、2,3,4-三氟硝基苯的制备
（2）工艺流程及过程
（3）反应条件注意
① 硝化反应的温度控制在90℃，硝化反应为苯环上的亲电取 代反应，由于苯环存在F,Cl等强吸电子集团，使苯环上的电 子密度下降，从而增加了硝化反应的难度，因此反应温度较 高，一般地，硝化反应温度可控制在90℃左右，温度太高将 导致二硝化物增加。
• 常见的不良反应有胃肠道反应，如消化不 良、恶性等；神经系统反应，包括神经过 敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可 引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。
芦氟沙星的合成
一，先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环
二，先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪 基或形成哌嗪环
我国工业多用此方案
卤代苯并噻嗪的合成
2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料
路线1：
评价：反应条件温和，副产物较 少，总收率可达54%以上，适合 于工业化生产。
路线2：
评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。
中国2003年来氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展
20世纪80年代以来，氟喹诺酮类药物的发展十分迅速，现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。
我国2003年以前该类药物的研发概况已有综述[1]。
本文对其后的研发进展进行总结，包括新上市的莫西沙星(moxifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)等合成工艺改进，以及新氟喹诺酮类活性化合物的合成及抗菌活性评价。
1 2003年以来的研发概况巴洛沙星是日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年11月首次在韩国上市。
本品对G+菌、G–菌以及厌氧菌具有广谱抗菌活性，用于治疗由细菌引起的各系统感染。
江苏豪森药业公司等在我国研制后，2007年获准上市。
本品的水溶性较差，只有口服剂型，抗菌谱与已上市的其它氟喹诺酮类药物相比无显著特点，市场前景并不十分看好。
普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年12月在日本上市。
本品的最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的G–菌具有较好的抗菌活性，主要用于治疗呼吸道感染和尿路感染。
南京白敬宇制药、成都倍特药业和江苏正大天晴药业等7家企业于2006年获准生产，预期临床应用前景良好。
甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin mesilate)是日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发的注射用广谱氟喹诺酮类抗菌药，对各种耐药性葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有良好的活性，2002年5月在日本上市。
2004年由湖南华纳大药业有限公司首先获准生产。
预计本品在我国抗感染化疗领域中的使用将逐步增加，但生产成本较高，售价较贵，市场份额很难与左氧氟沙星相匹敌。
另外两个具有优秀广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)因有关知识产权不能仿制，国内市场销售的制剂分别由北京拜耳医药保健品有限公司和广东丽珠集团独家代理销售。
普卢利沙星片说明书
普卢利沙星片普卢利沙星片使用说明书•【药品名称】通用名称：普卢利沙星片汉语拼音：pululishaxing Pian•【成份】普卢利沙星。
化学名称：(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4氢-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
•【适应症】用于治疗对普卢利沙星敏感的葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌、肠球菌、莫拉克斯氏菌、大肠杆菌、志贺杆菌、沙门氏菌（伤寒菌、副伤寒菌除外）、柠檬酸细菌、肺炎克雷伯杆菌、、沙雷氏菌属、变形杆菌、霍乱弧菌、绿脓杆菌、消化链球菌引起的下列感染：（1）浅表性皮肤感染症（急性浅表性毛囊炎、传染性脓痂疹）、深层皮肤感染症（蜂窝织炎、丹毒、疖、疖肿症、痈、化脓性甲周炎）、慢性脓皮症（感染性皮脂腺囊肿、化脓等）。
•【不良反应】嗜红细胞减少症、肝脏GPT升高，程度轻微。
•【药理毒理】本品属于喹诺酮类抗生素，通过抑制细菌DNA拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ的活性，抑制细菌DNA合成，完成杀菌作用，不同于传统的杀菌模式，无其他类抗生素的耐药现象。
本药物抗菌谱广，对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有显著疗效，对于绿脓杆菌的敏感性尤高，抗菌力超过其他沙星类，也超过目前上市的其他抗生素药物。
•【药代动力学】本药物口服后，从小肠上部吸收，进入肠组织及门静脉血液，通过肝脏水解，药物的活性代谢物UFX分布于全身各组织。
达峰时间为0.7—1.3小时，反复给药在体内无蓄积性，口服后血清半衰期长达7.7—8.9小时。
•【贮藏】密封。
•【有效期】暂定24个月【注意】药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
3.第三种就是忌用，就是说明药物在此类人群中有明确的不良反应，应该是由医生根据病情给出用药建议。
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前，Ｍ ４ 已在日 Ｎ ４１ 本上市、 在欧洲等地开展广泛的治疗 呼吸道、 尿路等感染的临床研究； 在国内， 也有单位开 始了Ｎ ４１ Ｍ ４ 的临床前研究。本文从药代动力学、 抗菌 活性 、 一般药理、临床应用及药物不良反应等方面对 Ｎ ４１ Ｍ ４ 进行了介绍。 １ 药代动力学 ． １１ ． 动物药代动力学 Ｎ ４１ Ｍ ４ 口服易吸收， 并水解成活性形式 Ｎ ３４狗 Ｍ ９。
腹药相 （ 服 时 同１ ２ １ ０
２ 抗菌活性 ． ２１ ． 体外作用
２．和 ２． ｋ。对大肠埃希氏菌 Ｋ 一 ４ ２０ ３ｈ ／ （ｌ ｇ ｒ ｇ Ｃ １感染， Ｎ ４１ Ｄ 为０３ ｇｋ） Ｍ４（ ， ． ｍ／ｇ与氧氟沙星、 Ｅ ５ 环丙沙星的疗 效相当， 但对肺炎克雷伯杆菌、 粘质沙雷氏菌、 铜绿假 单胞菌感染的治疗效果，Ｍ ４ 是氧氟沙星、 Ｎ ４１ 环丙沙星 的２ ４ 其Ｅ ， 一 倍， Ｄ 分别为０５，． 和２． ／ｇ ． １ ５ ４９ ｇ ｏ ５ ９ ５ ｋ ｍ Ｎ ４１ Ｍ ４ 对于全身感染的治疗效果是依诺沙星的 ３ ７ 一 倍。 对于大肠埃希氏菌引起的实验性尿路感染，Ｍ ４ Ｎ ４１
人的胆汁及胆囊组织中被充分地转化为高浓度的 Ｎ ３４ 因而认为即使病人有胆部疾病， Ｍ ９， 也可以有很好 的胆汁 排泄‘ 患阻塞性黄疽或肝功能障碍的 Ｒ ’ 。 病人， 单
药物的比率为 （．６ ００） 表明 Ｎ ４１ ０２ 土 ．８ ， Ｍ ４ 也可作为一 个潜在的治疗胆道感染的药物１ ９ １ ０
疗效是氧氟沙星的 ２ ３ 环丙沙星的 ５ 它对化 一 倍， 倍； 脓链球菌 Ｃ一 ０ 和肺炎链球菌 （ 型） Ｅ ， ２３ ｌ ｎ 的 Ｄ 分别为
Ｎ ４１ Ｍ ４ 与牛奶同服会减少药物吸收， 认为与牛奶 中钙的影响有关； 与茶碱合用时，会增加茶碱的血清 浓度 １ Ｎ ４１ ６ Ｍ ４ 与铝制剂同服吸收也降低， １ ． 但在口 服 Ｎ ４１ １ ２ Ｍ４ 后 一 小时给予铝制剂则无影响； 与丙磺舒合 用， Ｍ ４ ｔ Ｎ ４１ 延长， Ｕ 增加， ｊ ／ ： ＡＣ 尿中排泄率降至 ２％； ０ 进食后服药的Ｃ ．降低，．延长， Ａ Ｃ Ｔ． 但 Ｕ 与几乎与空
５８ ７０ ． 和 ．小时。大鼠经口给予 ’ Ｎ ４ １ ， ℃一 Ｍ ４ 后 多数组 织中放射活性物的浓度在 １ 小时内达峰值， 之后随血药 浓度下降而降低。大鼠给药后 ０５ ．小时， 放射活性物浓 度在肝 、 ‘ 肾中最高， 在脾 、 肺和下领腺中较高， 胰、 在大 脑和小脑中极低 ‘ ２ １
浓 度为０１ ｇ ｌ 予同 ． ／ １给 样剂量１ ５， 伤口 ９ ｍ６ ｔ ｌ １ 。 一ｈ 拔牙 处 的 出 药 浓 为。１ ０ ７ｇ ｌ Ｍ４在 流 液中 物 度 ． 一 ．Ｋ ｍ１ Ｎ４１ ５ ９ ／７ １ ｏ
Ｎ ４１ Ｍ ４ 口服后经肠道吸收，由双氧酶转化为活性 化合物 ｝。 １ 之后 Ｎ ４１ ０ １ Ｍ４ 分布至组织， 在人体肺中的 平 均组织浓度高于血浆浓度 ５ 倍。Ｎ ４１ Ｍ ４ 一次口服 ６０ ０ ｍ ， ＝１ ｇ一（ 次的多剂量研究表明， 服后约 １ ３ Ｉ 一 Ｘ 小时达稳
态平均峰血浓度 １ ９ｇｍ； ． ／ ９ｔ ｌ ｔ 消除半衰期长达 １ ［ ０１ ｈ １ １ ｝
） ｋ ／ ｇ ｉ ｒ ， 与氧氟沙星（Ｄ 为１ ８ ｇ ｇ Ｅ， ． ０ ／ ） 是环丙 １ ｍ ｋ 相等， 沙星（Ｄ 为２ ４ ｋ） 倍。 Ｅ， ． ３ ｇ的２ ２ Ｗ／ 小鼠口 ０ ｇ ｇ Ｍ４后， 般特征、 ０ ｍ／ 的Ｎ ４１ 一 服１ ０ ｋ 总体
和氧氟沙星； 而经口给予相同剂量 Ｎ ３４ Ｍ ９ 的血浆峰浓
度则为０６ｔ ｍ， 为６２小时。 ． Ｆ／ ｌ ｗ ． ３ｇ ｔ ８ 提示，Ｍ９ 口 Ｎ３ ４
服吸收较差， 约为给予 Ｎ ４１ Ｍ ４ 时的 １４小鼠经 口给予 ／。
达峰时间约为０５ １ ｈ ｌ ｍ ，０ｍ 和《Ｏｇ ．一 ． ，０ ｇ２ ｇ ） 剂量 ０ ０ ０ ｍ 下的血中 峰浓度分别为０６， 和 １ ８ｇ ｌ平均 ． １ ９ ． ／ 。 ８． ０ ８ｔ ｍ ｔ
５ｇｋ ， ｍ／ 在大鼠、 ｇ ） 狗和猴中的消除 半衰期分别为４２ 剂给 ０ ｇ 在 ． ， 药２ ｍ 后， 胆汁中 糖昔 辍 ０ 葡 酸 合物与 转 未 化
Ｙｓｏ ｙ 等１ ａａ ３ ｏ ｉＯｕ ｍ ｈ ｋ 在大鼠、 狗和猴中 进行的Ｌ ＝ Ｉ 服
给予 ‘ Ｎ ４ １ ℃一 Ｍ ４ 的代谢研究表明： Ｍ ９ 为三种动物 Ｎ ３４
和《 １ 以Ｎ ３ 计） 肠嗯 Ｍ９ 或每天２ 每次３ ｍ 重复 （ ４ 次， ０ｇ ０
用药， ６５ ５ 连续 ．天１ 结果表明，Ｍ ４ 能被很好耐受， １ 。 Ｎ １ ４ 用药者的生理特征、 体格检查 、 实验室检查、 心脑电图 和平衡测试均未见异常。 血浆中活性代谢物 Ｎ ３４ Ｍ ９的
经口 给予Ｎ ４１ ｇｋ后， Ｍ４ ２ ／ 血浆中Ｎ ３ 的峰浓度 ０ ｇ ｍ Ｍ９ ４ 为２３Ｌ ｍ， 为６１小时， ． ／ｌ ９ｇ ｔ２ ． ［ ｉ ／ ｐ ９ 半衰期大于依诺沙星
的疗效优于氧氟沙星、 环丙沙星。 Ｍ ４ 治疗肺炎克雷 Ｎ ４１
Ｍｓ ｕｉ 等‘ ｚ ｉ １ 本进行了Ｎ ３ 的 ａ ｋ Ｏａ ａｎ ｋ ｓ 在日 Ｍ ９ 体外抗 ４ 菌活性研究。对于葡萄球菌、 链球菌、 肠球菌、 肠杆菌科 和铜绿假单胞菌的抗菌作用与环丙沙星等同或是环丙
伯杆菌引起的 实验性呼吸道感染的疗效（Ｄ 为０９１ Ｅ， ． ８
金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、 化脓链球菌和粪肠球
菌 Ｍ９的ＭＣ 介于０３一 ． ｔ／ｌ 对Ｎ ３ ４ Ｉ０ ９ ． １ ６ｇ ｏ ９ ５＇ ｍ
Ｍｒ Ｐ Ｍｎ ｎ ｉ １ ｏｔａ 等‘ ａａ ｉｉ ａ ａ ｒ ３ 在意大利进行了一项试验， 比 较评价 Ｎ ４１ Ｍ ４ 的代谢产物Ａ ３１ Ｎ ３ ） 环丙沙 Ｆ０３ Ｍ ９ 、 （ ４ 氧氟沙星、 左氧氟沙星、 司帕沙星、 曲伐沙星与莫西 管炎 性发 ＡＣ） 药 １ 一日６ ｍ， ４ 星、 急 作（ＥＢ的 物Ｕ １ 。 ０ ｇＮ ４１ ０ Ｍ 连续用药 ７ 天时无蓄积作用 ， ４ ７ 第 ， 天所测血药浓度 沙星对 ３ 株医院分离和 ２８ ％ ５ 株社区分离菌株的抑菌 几乎相同 【。在高龄患者中，Ｍ ４ 的ｔ １ ２ １ Ｎ ４１ Ｉ延长，Ｕ ／ ： Ａ Ｃ 和杀菌活性。以 ＭＣ和 Ｍ Ｃ为指标评价抗菌活性， Ｉ Ｂ 结 增加； 肾功能损伤患者中， 随肾功能损伤程度而血药浓 果Ａ ３１对革兰氏阳性菌的活性强于其他唆诺酮类 Ｆ０３ 度升高，二 ｔ 延长和Ａ Ｃ ， Ｕ 增加〔ａ １ ２ １ 或相近； 对革兰氏阴性菌的活性强于其他唆诺酮类。 在 在欧洲进行的一项研究中”， ４ １名健康志愿者随 选择菌株的时间一 １２ 杀菌试验中， 它的杀菌活性可与环
９０％， ． 和２． ４对于正常大鼠Ｎ ３ 的肾 ． ４２ ６ ２ ％ ４９ １ ％１ 。 Ｍ９ ４
清除率高于肾小球滤过率，肾功能不全大鼠的累积肾 排泄量比正常大鼠减少 １％一 ２ ４ ２％． １２ ． 人体药代动力学 健康男性志愿者单剂口 Ｎ ４１ ５， ， 服 Ｍ ４ ２， １ ２０ ０ ０ ０ ０ ０
为０ ３ｇ ｌ， 为２１小时川 ． ／ ， ． ８｝ｍ ｔ ９ ｔ ／ ２ ｐ 。
Ｎ ４１ 要 Ｍ ４ 主 在小肠上部吸收， 然后小部分在肠膜代谢为
Ｎ ３４ 但主要发生在门静脉血和肝脏。经 ０７ ３３ Ｍ ９， ．一 ． ｈ 血浆中发射活性物的浓度达峰值， 然后呈两倍指数性
大鼠、 猴 给 ℃ Ｎ ４１ 经口 予’一 Ｍ４， 量为２ｎ ｇ ３． 狗和 剂 ０娜ｋ ， ８３ ％和３． 另外有７ ０６ ％， ％剂量的其他代谢物自 尿 口 Ｉ ｇ ４后， 小时内Ｎ ３ 和Ｎ ４１ 服《Ｏ Ｎ ４１ ７ ｍ Ｍ ２ Ｍ９ ４ Ｍ ４在粪 便中的排泄率分别为５． 和４２ ， ２％ ． ９ ％， 健康志愿者口 Ｍ４ ２ ｍ ， 服Ｎ ４１ ｇ 唾液中 ０ ０ 药物的峰
消除半衰期为 ７７ ８９，且与齐量无关。４ 小时内 ．一 ． ｈ Ｕ ８ Ｎ ３ 的平均尿排泄率分别为给药剂量的 ４．％， Ｍ９ ４ ６０ 中排泄。 唾液中 Ｎ ３４ Ｍ ９ 的浓度约为血浆浓度的 ２％． ０
Ｎ ４１ ｇ ｋ， 小时后， Ｍ ４ ２ ／ ０５ ０ ｇ ． ｍ 血浆中Ｎ ３ 的峰浓度 Ｍ９ ４
２６ ２
Ｃｈｎ ｓ Ｊ ｕ ａ ｏ Ｍｅ ｉｎ ｌ ｉｅ ｉ ｅ ｒ ｌ ｄｃ ａ Ｇｕｄ ｅ ｏｎ ｆ ｉ
２０ Ｖｌ ｅ ｏ３（ ｅａ Ｎ ． ０４ ｏ ｍ ６ ． Ｓｒｌ ３ ） ｕ Ｎ ｉ ｏ １
该品的峰浓度水平超过了 Ｎ ４１ Ｍ ４ 对于近期临床分离 菌 株 的 ＭＣ Ｉ，值 ，这 些 菌株 包 括 流感 嗜 血 杆 菌
尿液中的主要代谢物， 另外发现有 Ｎ ３ 酞基葡糖昔 Ｍ９ ４ 酸、 乙二胺形式 、 二醇形式和氨基形式代谢物； 仅在猴
的尿中检测到氧合物形式。 在大鼠血浆 、 尿液和粪便中 的主要代谢物为 Ｎ ３４ 且 Ｎ ３４ Ｍ ９， Ｍ ９ 及其酸基葡糖昔酸 为主要胆汁代谢物。 大鼠、 狗和猴分别口服给予 Ｎ ４１ 相对 家兔、 Ｍ ４ 后， 于静脉注射 Ｎ ３４ Ｍ ９ 的绝对生物利用度分别为 ３．％， ８９
果， Ｍ ４ 在 ０７ 一 ｈ Ｎ ４１ ． ｌ 内迅速吸收， ５ 血中活性代谢物
丙沙星相比。 ２２ ． 体内作用
Hale Waihona Puke Ａ３１的峰浓度为１ 一 ．ｔ ｒａ 。 为５ ７３ Ｆ０３ ． １ ｔ／ｌＡ Ｃ一 一 ． ０ ６ｇｎ Ｕ 在日 一项研究中１ 比 本进行的 １ 较研究了Ｎ ４１ １ ， Ｍ４ 与 ｔ ＂ ’ｈ ’且与剂量成正比。 － ｒ 一・ 一 Ｉ ｎ ｇ ｌ ， 尿液中 检测到极高 环丙沙星、氧氟沙星、 依诺沙星在小鼠体内的抗菌活
的药物浓度， 平均消除半衰期长达 １．一 ２１， ０６ １． 结果 ｈ
提示Ｎ ４１ 用药 １ 尤其是治疗尿路感染可获 Ｍ４ 一Ｈ 次，
得满意的临床疗效。
１３ ． 药物相互作用