有机合成工艺优化

2、异维A酸以及地磷酯

异维A酸 石油醚
缩合液（异维A酸成羧酸盐） 地磷酯 乙酸乙酯
异维A酸以及维A酸羧酸盐
地磷酯反应液（水、地磷 酯一钠盐、不成盐杂质）
水、地磷酯一钠盐
萃取的影响因素

1、溶剂选择：是萃取效果好差的直接影响因素，主要考虑
不互溶，以及溶解度大的溶剂，同时考虑比重的差距。

2、酸碱度：酸碱度直接影响溶剂的溶解性，以及两相分离 因子。 3、温度：温度是影响萃取效果的重要因素。 4、萃取原则：少量多次。
方法适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质 2、溶剂气化法：除去部分溶剂，使溶液达到过饱和状态。 一般适用于溶解度随温度变化不大的物质结晶。 3、盐析法：向溶液中加入某种物质以降低原溶质在溶剂中


的溶解度的办法来产生饱和，以达到结晶的目的。
晶核的形成以及影响因素

晶体的产生分两个阶段，先是形成及其细微的晶核，
分阶段研究反应过程和分离过程

1、拿到工艺后，起初的实验阶段，分离过程不成熟不明确。
因此，不敢保证分离过程损失，这样，所得产品的多少并不 代表反应过程收率。 2、做好反应过程是基础，副产物越少，分离纯化过程越容 易。但是并不是所有副产物都可以在反应过程得到控制，因 此，除了研究反应过程之外，后处理也应该考虑进去。

5、出现较多絮状物，分层不明显的处理方法：①延长静置
时间；②条件pH值；③过滤除去絮状物；④提高温度；⑤增 加溶剂用量。
结晶

1、使溶液中的溶质呈晶体状态析出的过程叫做结晶。晶体
为化学的均一固体。不同条件下结晶时，同一物质所生成的 晶体形状、大小和颜色是不同的。 2、同一物质的不同晶型之间的转化，受温度和压强的控制， 晶型转化时，伴随热效应。 3、晶形从溶液中分离出来，剩余的溶液叫母液。 4、物质从水溶液中结晶出来，有时以晶体水合物的形式析 出。结晶水合物有一定的蒸汽压。
1、地塞米松水解上氟物杂质的去除
O HO OH
F O
上氟物
O I HO O O OH HO O OH HO HO O OH
F O
上碘 物
F O
置 换物
F O
水解物
说明：1、上碘过程未转化完全的上氟物杂质将一直带入到地米产品中，2、利用 其溶解性不同，地米成品精制过程采用混合溶剂去除上氟物杂质。3、利用水解 物在三氯中不溶，而上氟物溶解度较大去除。

技术进步

主要针对技术进步，而技术进步与有机合成工艺优化息息相
关。 以下主要针对工艺优化方法以及手段进行经验的总结。

工艺分解

所有化学合成药品都由一个或者若干个工序组成，如地塞米
松除精制过程由8个工序组成：消除、还原、环氧、格氏、
上氟、上碘、置换、水解。

药品生产除精制之外，一个工序一般由一个或多个化学合成
前面已经提到，提高选择性，无非就是尽量控制副产物生成。
而控制副产物生成的首要条件就是定性副产物。 定性方法：核磁、红外光谱以及质谱，条件不允许可依据气 相、液相以及其他分析手段估计产物以及副产物结构。当然， 要求技术员必须具备一定的分析以及判断能力。 定性的作用：确定副产物结构后，才能调整条件抑制副反应， 进而提高主反应的选择性。

过程动力学两个主要方法

1、程序升温法：抑制副反应以及提高主反应选择性，程序
升温法尤为重要。在地米消除、上氟过程得到验证，都是低 温投料，缓慢升温的过程反应。 2、调节加料法：如反应剧烈的反应，一般为滴加原料。在 这里涉及到原料用量等因素。技术员在工作中积累经验，在 前人的基础上应该得到进步。


为生产技术人员，研究一个工序的时候，应该首先明确反应
过程。
反应过程研究


1、明确反应原理以及机理，明确原辅料性质。
2、反应过程研究：动力学以及热力学
用动力学方法研究反应过程
1、转化率、选择性以及收率的概念
转化率 反应消耗原料 A的物质的量 反应加入原料 A的物质的量
选择性
反应生成主产物所消耗 原料A的物质的量 反应消耗原料 A的物质的量
精馏：将溶液经过 多次部分汽化和部 分冷凝使溶液分离 成较纯部分。
特殊精馏
按照操作压力分
精馏
常压：一般甾体激 素精馏操作体现在 溶剂回收，常压主 要为沸点溶剂的回 收
负压：对高沸点产 品的回收（产品为 液态），热敏性高 的产品的溶剂回收
加压
精馏设备


1、精馏设备主要由精馏塔以及换热器组成
2、由于目前我们接触到的为简单精馏，即蒸馏。主要介绍 换热器，即冷凝器：板式以及列管式最常用。 3、蒸馏速度，与压力，温度以及冷凝器面积有较大的关系。 如涉及到热敏性过高（上碘物），应该选择真空度大，冷凝
物料衡算

任何产品任何工序要想提高收率，必须明确
物料衡算式
主反应 主原料 投入量 ×实际 含量% 主产物 理论产量 ×实际含 量% 后处理 提取水液 结晶母液 产品×实 际含量% 最终产品 损失
①反应过程损失=理论产量（100%收率）-主产物量，以此判断 反应过程方法以及条件是否得当。 ②后处理过程损失=主产物-最终产品，以此判断后处理过程是 否最佳。 ③只有物料衡算后才能做到有的放矢，达到事倍功半的目 ④物料很酸涉及到标准品的制备。


跟踪定量反应产物

1、在同一实验中考查原料、中间体、产物、各副产物的变
化趋势。 2、尽量做到目标多元化，主要体现在后处理过程，反应过 程完成后，可将反应液分成几个部分，进行后续处理。 3、作为科技工作者，学会将反应过程不同时刻、不同组分


的相对含量做成相关的曲线图，为后续研究掌握相关的因素。

面积大且效果好的冷凝器。
萃取

萃取在化工产品生产中的作用为：提取产品以及洗涤杂质。 一般开始从事化工技术工作科技人员对萃取的理解都停留在
提取产品上面。

洗涤杂质的运用：首先明确产品以及杂质的溶解性以及相关 的性质。

以下为目前公司产品运用萃取去除杂质的例子为：1、地塞
米松水解上氟物去除，2、异维A酸缩合杂质的去除，3、地 磷酯合成杂质的去除。

区分化学以及物理变化过程
举例说明
过硬操作技能
举例：加热、降温、过滤、离心、干燥等
药厂生产技术定义

1、技术进步：在现有生产工艺的基础上，进行改进。提高
产品收率以及质量、提高设备利用率以及增加产能、缩短工 序时间以及降低能耗、减轻环保压力增强操作安全性等方面 入手，达到降低生产成本、清洁生产的目的。 2、技术支持：配合相关部门，及时有效的处理及时问题。 3、技术管理：配合QA完成相关的文件性工作，如试产方案、 工艺验证方案、工艺规程以及批生产记录的制定；及时对项 目进行总结，完成小试总结报告以及工作总结。
度的混合物等。因此把这些包含在不同化工产品生产过程中，
发生同样物理变化，遵循共同的物理学规律，使用相似设备， 具有相同功能的基本物理操作，称为单元操作。
单元操作


单元操作按其遵循的基本规律分类：
（1）遵循流体动力学基本规律的单元操作：包括流 体输送、沉降、过滤、固体流态化等；

（2）遵循热量传递基本规律的单元操作：包括加热 、冷却、冷凝、蒸发等；
然后这些晶核再成长为一定大小、形状的晶体。这
两个过程又几乎是同时进行的。

1、冷却速度快，溶液过饱和度高，搅拌强度大，则晶核形 成快，得到的结晶细小。 2、冷却速度慢，溶液过饱和度低，溶液无搅拌，则晶核形 成慢，可得到较大的结晶。 3、在过饱和溶液中加入晶种，可使晶核的形成加快。


干燥

1、干燥是利用热能除去固体物料中湿分（水分和其他液体）


结晶的条件

首要条件：使溶液中溶质达到过饱和度。
溶解度：是指固体与其溶液达到平衡时，100g溶剂中含的固
体的量。溶解度与溶剂的种类，温度有关。做结晶，必须进
行固体物质在常规溶剂中的溶解度实验。

使溶液达到过饱和度的方法：


1、降低温度
2、除去部分溶剂 3、盐析法。
结晶方法

1、冷却法:最常用方法，主要使溶液冷却二变得过饱和，此
反应生成主产物所消耗 原料A的物质的量 收率 反应加入原料 A的物质的量
三者之间的关系
选择性 收率 转化率

1、在一定转化率的基础上，选择性即副反应越多，说明选
择性越低。一个好的合成方法应尽量避免副反应的生成。

2、转化率即在一定的温度、时间、压力等条件下，原料的 消耗程度。

3、实际工作中，研究反应过程尽量提高转化率以及选择性。

（3）遵循质量传递基本规律的单元操作：包括蒸馏 、吸收、萃取、结晶、干燥、膜分离等；
化工生产过程主体设备
反应釜 反应釜的广义理解即有物理或化学反应的容器 ，通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要 求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。 反应釜类型 （1）按材质：搪玻璃、不锈钢、碳钢等 （2）按操作压力：低压、高压反应釜
的化工单元操作。

2、干燥是利用热能去湿的操作，能量消耗大，所以工业生 产中湿物料一般都采用先沉降、过滤、离心等机械去湿（化 工单元操作交叉进行，以上机械去湿也属于分离过程），然
后再利用干燥法去湿而制定合格的产品。
固体物料去湿办法
机械去湿法（过滤、 离心）
物理去湿法（使用 干燥剂）
热能去湿法
干燥分类
后处理

后处理由不同单元操作组成：精馏、萃取、结晶、分离、干
燥等等。
化工单元操作

一个化工产品的生产是通过若干个物理操作与若干个化学反