肿瘤转移的分子基础PPT课件
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肿瘤转移的分子基础(精品课件)
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。
不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
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促进肿瘤转移的基因
与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因
ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
影响粘附的因素：
碳氢类配子与选择素
透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
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倾向 。
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（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有 着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具 有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，
⑤其他：
A、 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞 外基质粘附的因素
B、 化学趋化因子
C、 脏器相关免疫状态
不同组合的多个基因参与。
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一、肿瘤转移的基因调控
肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激 活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以 及二者之间的失衡 。
已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 （如ras 家族，myc、erbB-2、p53等 ）
转移促进基因：如ras 、CD44基因
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质 间粘附作用的膜表面糖蛋白。
肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘 附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
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粘附分子种类 ： 1、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配
体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参 与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合 等。
转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23
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(一) ras
最近通过对以ras基因蛋白为中心的信号传导 系统的阐明，将癌基因“网络化”，网络上游癌 基 因 有 src、fes、erb-B2 等 ， 这 些 基 因 编 码 具 有酪氨酸激酶（PTK）活性的蛋白；下游基因有 raf、fos、myc等；
肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）：
最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
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肿瘤转移的分子基础(精品课件)
止肿瘤转移的策略和手段有哪些？
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2006.04.06
❖
9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.1820.10.18Sunday, October 18, 2020
❖
10、低头要有勇气，抬头要有低气。19:51:3119:51:3119:5110/18/2020 7:51:31 PM
碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
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2006.04.06
❖
9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.1820.10.18Sunday, October 18, 2020
❖
10、低头要有勇气，抬头要有低气。19:51:3119:51:3119:5110/18/2020 7:51:31 PM
碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
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③肉瘤常发生血道转移
肺转移性肝癌
癌脐
癌栓
Metastatic adenocarcinoma,liver
脑转移性癌
骨转移性癌
病理性骨折
C 肿瘤的种植性转移 Implantation metastasis
体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植 在体腔内各脏器的表面，形成多数的 转移瘤。这种转移方式为种植性转移 或播种。
主页
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
下页
淋巴结
② 肉眼特点： 淋巴结肿大，质地变硬，切面 常呈灰白色，互相融合成团块。
③常为癌的转移方式
淋巴结肿大
/pathology/pi c/%E6%B6%88%E5%8C %96/%E8%83%83%E8% 85%BA%E7%99%8C%E 6%B7%8B%E5%B7%B4 %E9%81%93%E8%BD% AC%E7%A7%BBGastric %20adenocarcinoma.jpgad
[4]肿瘤干细胞的异质性： 同一肿瘤随时间迁延，所含干细胞克隆亚群也逐
渐增多。这种亚群之间生物学性质上的差异并不独立， 克隆间具有相互调节作用。
[5]肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要 作用。
[6]原癌基因c-myc、c-myb等与肿瘤干细胞的发生、 发展有密切关系。
[7]应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转， 向正常的细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。
种 植 性 转 移 模 式 图
大网膜种植性转移
种植性转移→腹水形成
2、肿瘤侵袭转移机制
[1986年 Liotta 提出的肿瘤侵袭（浸润）三步假说]
第一步： 粘 附
瘤细胞由特异性细胞表面 受体介导粘附于基质
肺转移性肝癌
癌脐
癌栓
Metastatic adenocarcinoma,liver
脑转移性癌
骨转移性癌
病理性骨折
C 肿瘤的种植性转移 Implantation metastasis
体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植 在体腔内各脏器的表面，形成多数的 转移瘤。这种转移方式为种植性转移 或播种。
主页
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
下页
淋巴结
② 肉眼特点： 淋巴结肿大，质地变硬，切面 常呈灰白色，互相融合成团块。
③常为癌的转移方式
淋巴结肿大
/pathology/pi c/%E6%B6%88%E5%8C %96/%E8%83%83%E8% 85%BA%E7%99%8C%E 6%B7%8B%E5%B7%B4 %E9%81%93%E8%BD% AC%E7%A7%BBGastric %20adenocarcinoma.jpgad
[4]肿瘤干细胞的异质性： 同一肿瘤随时间迁延，所含干细胞克隆亚群也逐
渐增多。这种亚群之间生物学性质上的差异并不独立， 克隆间具有相互调节作用。
[5]肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要 作用。
[6]原癌基因c-myc、c-myb等与肿瘤干细胞的发生、 发展有密切关系。
[7]应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转， 向正常的细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。
种 植 性 转 移 模 式 图
大网膜种植性转移
种植性转移→腹水形成
2、肿瘤侵袭转移机制
[1986年 Liotta 提出的肿瘤侵袭（浸润）三步假说]
第一步： 粘 附
瘤细胞由特异性细胞表面 受体介导粘附于基质
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生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生
长因子等)
③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子
（转化生长因子TGF、干扰素等 ）
-
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转移的形成及特点
1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细 胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的 原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境：
-
10
3、肿瘤细胞运动性
运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛 的泳动和成纤维细胞样运动 。
肿瘤细胞位移 伪足延伸 细胞膜波状起伏 定向位移 最能反映肿瘤细胞的转移能力
-
11
促使肿瘤细胞的运动的因素
①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分
泌运动因子 AMF)
②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮
-
6
肿瘤转移的基本过程
原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官 滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
-
7
肿瘤侵袭
肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常
组织结构，进入脉管系统的过程
1、原发瘤的增殖扩展
原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿
瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，
细胞趋向于向周围扩展
-
8
2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的分离
导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包 括：
①癌细胞间连接装置不发达 ②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞
间排斥力增加
③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
-
9
肿瘤转移机制研究进展 PPT课件
一、前言随着我国城市化进程的加快，物业管理行业得到了迅速发展。
然而，物业管理过程中，物业费催收问题一直困扰着物业公司。
为了提高物业费的收缴率，保障物业公司的正常运营，本人在过去的半年里，积极参与物业催收工作，现将工作总结如下。
二、工作内容1. 深入了解业主需求，建立良好沟通在物业催收工作中，我始终坚持“以人为本”的原则，深入了解业主的需求，积极与业主沟通，了解他们不缴纳物业费的原因。
通过沟通，我发现大部分业主对物业费存在误解，认为物业费过高或不合理。
针对这一问题，我主动向业主解释物业费的使用情况，让他们了解物业费对于小区环境和物业服务的重要性。
2. 制定催收方案，分阶段推进根据业主需求，我制定了以下催收方案：（1）宣传阶段：通过公告栏、宣传栏、微信群等多种渠道，普及物业费相关知识，提高业主对物业费的认识。
（2）走访阶段：针对未缴纳物业费的业主，进行上门走访，了解他们的实际情况，分析未缴纳原因，针对性地进行沟通。
（3）协商阶段：对于有困难但愿意缴纳物业费的业主，与其协商制定分期缴纳计划。
（4）强制措施阶段：对于拒不缴纳物业费的业主，依法采取强制措施，如申请法律诉讼等。
3. 加强与相关部门的协作在物业催收过程中，我与社区、街道办、法院等相关部门保持密切联系，共同解决催收难题。
例如，在申请法律诉讼时，与法院积极沟通，确保案件顺利推进。
三、工作成果1. 提高物业费收缴率经过半年的努力，我所在小区的物业费收缴率从原来的60%提高到了90%。
2. 营造良好的小区氛围通过宣传和沟通，业主对物业费的认识得到了提高，小区氛围得到了改善。
3. 减少物业管理压力物业费的及时收缴，减轻了物业管理压力，为物业公司提供了更好的服务保障。
四、存在问题及改进措施1. 存在问题（1）部分业主对物业费仍有误解，导致收缴难度较大。
（2）部分业主存在侥幸心理，认为拖欠物业费不会受到处罚。
2. 改进措施（1）持续开展物业费宣传活动，提高业主对物业费的认识。
肿瘤侵袭与转移ppt课件
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篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
20
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
1
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
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篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
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篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
分子肿瘤概论上传ppt课件
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B．u-PA 受体（u-PAR）及纤溶酶原受体 C．PAI （PA 抑制剂）
PAI1 是u-PA 的主要抑制剂 PAI2 不同肿瘤表达意义不一 PAI3 功能不清
-
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（2）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）
1) MMP 分类 胶原酶：如间质胶原酶 （Collagenase） 明胶酶：如明胶酶A (gelatinase A) 间质溶素：如间质溶素1 、2 膜型基质金属蛋白酶：Ⅰ、Ⅱ型
-
5
3．肿瘤黏附因子(adhesion molecules)
① 钙黏蛋白(cadherin)
又称为钙连接素，钙黏素。
依赖细胞外钙
黏附
介导钙离子依赖性细胞与细胞（同源细胞）的
-
6
分为 E-钙黏蛋白(E-cad, 上皮-钙黏蛋白) ---关系最密切 ---主要分布于各种上皮细胞 ---促进同质黏附力
-
31
2.基因拷贝数的增加、转录产物mRNA的增加 ---- 核酸分子 生物学方法进行检测
常用方法
-
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(1)核酸分子杂交（nucleic acid molecular hybridisation）技术 最常用的基本技术 1.原位杂交 （ISH） 2.荧光原位杂交 （FISH）， 3.双色（多色）银染原位杂交（DSISH） 3.Southern blot (DNA 杂交) 4.Northern blot (RNA 杂交)
作用 介导内皮细胞、血小板与瘤细胞黏附 选择素家族包括：
P-selectin E-selectin L-selectin
-
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⑤ CD44 及其它 CD 44(透明质酸受体) 路易斯寡糖（SLEX，,s-LewisX ） 血管内皮细胞 E-选择素的配体 跨膜超级家族基因蛋白（TM4ST） 六 种 成 分 ： CD9 、 CD37 、 CD53 、 CD63 、 CD81 、 CD82
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• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
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（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基
础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
.
31
.
32
血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
.
26
选择素（selectin）
• 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 • P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合
E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
肿瘤转移的分子生物学基础
中山大学基础医学院生物化学教研室
.
1
前言
肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之 一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。
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2
一、 肿瘤转移的基本过程
.
3
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程， 是多阶梯瀑布过程。
.
4
.
5
（一）原发瘤增殖和扩展
增殖导致肿瘤内部压力增加 增殖只是肿瘤细胞转移的基础 接触抑制丧失
• CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避 人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
.
20
抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领 域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外 的三磷酸核苷。
影响粘附的因素：
碳氢类配子与选择素
透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。
转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
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免疫球蛋白类粘附分子：
结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 • ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤转 移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
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细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
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钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 • E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
.
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整合素（integrin）
• 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质 （ECM）成分，由和两个亚基组成
• 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导
调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶
活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。
力的下降有密切关系。 癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力
减弱以及桥粒发育不全也与之有关。
.
8
癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。
定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程 中起重要作用。
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9
（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
.
6
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
.
7
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附
入循环系统提供条件。
.
10Biblioteka （五）癌栓形成侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小
的癌栓才能抵抗易损因素。
.
11
.
12
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
.
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细胞与细胞间的粘附
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 。
• 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可
能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。
.
21
TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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17
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。
不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
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促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因
ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
• 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、 Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过 程。
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（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基
础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
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血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
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选择素（selectin）
• 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 • P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合
E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
肿瘤转移的分子生物学基础
中山大学基础医学院生物化学教研室
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前言
肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之 一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。
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一、 肿瘤转移的基本过程
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肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程， 是多阶梯瀑布过程。
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（一）原发瘤增殖和扩展
增殖导致肿瘤内部压力增加 增殖只是肿瘤细胞转移的基础 接触抑制丧失
• CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避 人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
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抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领 域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外 的三磷酸核苷。
影响粘附的因素：
碳氢类配子与选择素
透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。
转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
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免疫球蛋白类粘附分子：
结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 • ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤转 移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
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细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
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钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 • E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
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整合素（integrin）
• 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质 （ECM）成分，由和两个亚基组成
• 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导
调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶
活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。
力的下降有密切关系。 癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力
减弱以及桥粒发育不全也与之有关。
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癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。
定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程 中起重要作用。
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（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
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（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
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（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附
入循环系统提供条件。
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10Biblioteka （五）癌栓形成侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小
的癌栓才能抵抗易损因素。
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（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 。
• 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可
能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。
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TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。
不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
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促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因
ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
• 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、 Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过 程。