肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的机制研究进展

・１４５２・ＣＨＩＮＥｓＥＪＯＵＲＮＡｌ．ＯＦＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥＭＥＤｌＣ．１ＮＥＯＮＣＡＲＤＩＯ－／ＣＥＲＥＢＲＯＶＡｓＡ；ＵＩ。

ＡＲＤＩＳＥＡＳＥＤｅｃｅｍｂｅｒ２００９Ｖ０１．７Ｎｏ．１２［１４］［１８３［１６］ＤＴ］［１８］［１９］［２０］［２１］［２２］［２３］［２４］［２５］［２６］［２７］龚跃颞．十昧补益药中游离的氨基酸分析［Ｊ］．巾草药，１９８７．１８（１１）：３７—３９．倪慕云。

边宝林。

姜莉．地黄及其炮制品巾游离氨蔫酸的分析比较［Ｊ］．中国中药杂志．１９８９．１４（３）：２１—２２．川口义夫．地黄的炮制及所含成分的变化［Ｊ］．国外医学：巾医中药分册，１９８４。

６（５）：４４．倪慕云．边宝林．地黄及其炮制品微量元素的分析比较［Ｊ］．中药通报。

１９８８。

１３（４）：２１０—２１１．张国山，姬景章，王德龙．等．１００种常用中药钾．钠，氧和酸碱度的测定［Ｊ］．中草药。

１９８１．１２（６）：９—１０．倪慕云，边宅林。

ｆ宏生．千地黄化学成分研究［Ｊ］．巾国中药杂志．１９９２．１７（５）：２９７—２９８．贺玉琢．ｆ１本对地黄的研究［Ｊ］．国外医学：中医巾药分册．１９９７，１９（４）：１３—１７．阿部博子．地黄及八味地黄丸的药效药理［Ｊ］．围外医学：中医中药分册，１９９２。

１４（２）：１８．豫北医学々科学校中药研究室。

河南中医研究所．炮制熟地黄时加酒与不加酒的比较［Ｊ］．药学通报．１９８２，１７（２）：５０—５３．陈丁丁．戴德哉．麝涛，等．地黄煎刺消退Ｉ。

一甲状腺索诱发的大鼠心肌肥厚并抑制其升高的心、脑线粒体Ｎａ＋、Ｋ＋一ＡＴＰ酶活力［Ｊ］．中药药理与临床。

１９９７，１３（４）：２７—２８．陈丁丁，戴德哉，章涛。

等．地黄煎荆抑制异丙肾上腺索诱发的缺血大鼠脑Ｃａ“、Ｍ９２＋一ＡＴＰ酶活办升高［Ｊｊ．中药药理与临床，１９９６．１２（５）：２２一弘．刘鹤香，曹中亮．常东明。

等．怀地黄的降压镇静抗炎作用及有效部分分析［Ｊ］．新乡医学院学报，１９９８。

１５（３）：２１８—２２１．ＫｉｍＳＳ．ＳｏｎＹＯ。

ＣｈｕｎＪＣ。

ｅｔａ１．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆａｎａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｐｕｒｌｆｌｅｄｆｒｏｍｔｈｅｌｅａｖｅｓｏｆｐａｒａｑｕａｔ——ｔｏｌｅｒａｎｔＲｅｈ—－ｍａｎｎｉａｇｌｕｔｉｎｏｓａ［Ｊ］．ＲｅｄｏｘＲｅｐ．２００５。

１０（６）：３１１—３１８．ＰａｒｋＣ，ＳｏＨＳ．ＫｉｍＳＪ，ｅｔａ１．ＳａｍｕｌｅｘｔｒａｃｔｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＨｚ０２一ＩｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＨ９ｃ２ｃａｒｄｉｏｍｙｏｂｌａｓｔｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｓ（Ｅｒｋ）１／２［Ｊ］．ＡｍＪＣｈｉｎＭｅｄ。

２００６，３４（６）：６９５—７０６．［２８］杨焕斌，蔡敏，汪小红，等．地黄饮子治疗冠心病心绞痛临床观察［Ｊ］．巾固医药学报，２００１。

１６（４）；６９—７０．［２９３杨焕斌，罗陆一．吴泽铭，等．地黄饮子对冠心病心绞痛患者ＮＯ，ＮＯＳ、ＳＯＤ影响的临床研究［Ｊ］．中围巾医药科技，２００２．９（６）；３２５—３２６．［３０］罗陆，－。

冯润芬。

蔡敏。

等．地黄饮子对冠一ｔｌ，病心绞痛患者血ＥＴ、ＭＤＡ、ＣＲＰ影响的临床研究［Ｊ］．中国巾医药科技，２００４．１ｌ（６）：３２３—３２４．［３１］手辉．加味地黄汤治疗糖尿病并发冠心病心绞痛３３例［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２００５，１４（１８）：２３６３—２３６４．［３２］吴颂希，林夏也．六味地黄丸影响高血压患者ｖＷＦ水平的Ｉ晦床研究［Ｊ］．福建中医药．２０００。

３１（６）：５—６．［３３］陈康远．六昧地黄汤加味治疗原发性高血征３７７例疗效观察［Ｊ］．新巾医，２００３，３５（５）：４ｌ一４２．［３４］叶妙琛．吴佳茵．天麻地黄汤治疗阴虚阳亢型高血压病３１例疗效观察［Ｊ］．新中医。

２００３，３５（３）：３９—４０．［３５］陈修常．加味地黄汤治疗阴虚阳亢型高血压病疗效观察［Ｊ］．中原医刊，２００３，３０（２ｉ）：４１．［３６］王玉红，陈光辉．张琰琴，等．地黄低聚糖对脂肪间充质千细胞增殖的影响Ｕｊ．毹放军药学学报。

２００８，２４（１）：１９—２２．［３７］王玉红．ｔ舒，张琰琴，等．地黄低聚糖抗过氧化氧诱导的脂肪问充质１二细胞凋亡的保护作用［Ｊ］．中国康复理论与实践，２００８，１４（４）：３１４—３１５．作者简介：王玉红。

现下作于北京军区总医院（邮编：１００７００）Ｉ程霞，工作于北京军区总医院；陈光辉，工作于巾国人民解放军总医院。

（收稿日期：２００９—０８—０４）（本文编辑郭怀印）肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的机制研究进展Ｄ焦东东，蔡辉中图分类号：Ｒ３９２．５文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—１３４９（２００９）１２—１４５２—０３血管舒缩在人体局部牛理活动中有重要的意义。

对于局部血压的形成和控制起着重要的作用，并可影响组织的血供。

肌球蛋向是血管平滑肌（ｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ。

ＶＳＭ）的一种收缩蛋白，其轻链的磷酸化与去磷酸化是血管舒缩调控的终末路径，也是血管舒缩调节机制中信号转导的重要介质。

１肌球蛋白结构及功能肌球蛋白是粗丝的基本组成蛋白，是一个六聚体的大分子蛋白质，包括两条质量约２２０ｋＤａ的霞链（ｍｙｏｓｉｎｈｅａｖｙｃｈａｉｎ，ＭＨＣ）、２条约１７ｋＤａ的基本轻链和２条约２０ｋＤａ的调节性轻链（ＭＬＣ２０）。

其中。

重链具有ＡＴＰ酶活性，参与肌丝滑动。

２０ｋＤａ轻链是肌球蛋白的主要调节性结构域，主要功能通过肌球蛋白轻链激酶（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＬＣＫ）与肌球蛋白轻链磷酸酶（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＭＬＣＰ）完成磷酸化及去磷酸化，从而调控平滑肌的舒缩。

１７ｋＤａ轻链功能尚不完全明确，一项关于早期幼鼠肺的研究证实它在正常肺动脉上表达，在发育过程中其表达的中断能影响肺组织形态学分化ｆＪ］。

１）为南京军区南京总医院青年基金项目（Ｎｏ．Ｑ２００８０４２）２血管平滑肌舒缩机制目前广泛被接受的平滑肌收缩机制是肌丝滑行学说［２］：肌细胞受刺激发生兴奋时，胞外钙经胞膜上的钙通道内流，进而触发肌浆膜的钙引起的钙释放通道开放释出大量内钙，使胞浆中游离钙浓度迅速增高。

增高的Ｃａ２＋与胞浆内无活性的钙调蛋白（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，ＣａＭ）结合成为具有活性的ｃａ”一ＣａＭ复合体，并激活胞内ＭＩ。

ＣＫ，在ＡＴＰ和Ｍｇ“参与下，肌球蛋白头邴形成的横桥摆动，靠近肌动蛋白拖动细肌丝滑行，从而完成一次平滑肌收缩。

此后，ＭＬＣＰ催化去磷酸化反应，平滑肌舒张。

３肌球蛋白轻链在血管平滑肌舒缩中的作用血管平滑肌舒缩机制是公认的经典的肌丝滑行学说，近来也有人不断提出非钙依赖途径及非激酶途径。

肌球蛋白轻链在各种途径中有重要的作用。

３．１经典途径调节传统认为肌球蛋白调节性轻链的磷酸化与去磷酸化，以及胞内钙浓度的变化是血管平滑肌收缩机制中万方数据中两医结合心脑血管病杂志２００９年１２月第７卷第１２期．１４５３．的两个重要环节。

通过调节这两个过程从而完成平滑肌的舒缩。

３．１．１肌球蛋白轻链磷酸化及去磷酸化ＭＬＣＫ及ＭＩ。

ＣＰ是平滑肌细胞收缩关键的调节蛋白。

ＭＩ，ＣＫ结构组成包括Ｎ端肌动蛋白结合区、中心激酶区，钙调蛋白结合Ⅸ及Ｃ端的肌球蛋亡Ｊ结合区。

通常认为，与骨骼肌不同．平滑肌收缩的调节主要是通过ＭＬＣ２０的磷酸化和去磷酸化而完成，Ｃａ２＋与钙调蛋白结合后激活ＭＩ￡Ｋ，进而ＭＬＣＫ使ＭＬＣ２０上第１９位的丝氨酸磷酸化，导致激活肌球蛋白头部的Ｍ９２＋一ＡＴＰ酶（简称ＡＴＰ酶），该酶水解ＡＴＰ产牛能冒使肌球蛋白与肌动蛋白相互作用（肌丝滑动），从而引发肌肉收缩【３Ｊ。

ＭＬＣＫ在这一途径中发挥作用的Ⅸ域位于中心激酶区，其中ｃａ２＋、ＭＬＣ２０磷酸化是该途径引发肌肉收缩的必要条件。

多种因素可通过作用于ＭＬＣＫ影响ＭＩ，Ｃ的磷酸化。

进而调控平滑肌的舒缩。

最近有研究发现，血管紧张素Ⅱ通过肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）信号通路调控平滑肌中ＭＩ。

ＣＫ表达，进而调节血管莺塑及血压“Ｊ，提示ＲＡＳ系统可通过ＭＩ．（：影响血管压力的形成。

ＭＩ。

ＣＰ是由三种亚基组成【５Ｊ：分子量３７ｋＤａ的ｌ型蛋白磷酸酶催化亚基（ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ１ｃａｔａｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔ，ＰＰＩｃ）；作为作用靶的分子量为１３０ｋＤａ肌球蛋白靶亚基（ｍｙｏｓｉｎｐｈｏｓ—ｐｈａｔａｓｅｔａｒｇｅｔｓｕｂｕｎｉｔ，ＭＹＰＴ）；分子量２０ｋＤａ的小亚基。

功能尚不清楚。

Ｉ毕ＬＣＰ催化去磷酸化反应，使肌球蛋白回到静息的去磷酸化状态，使平滑肌完成舒张。

有较多的研究证明在平滑肌细胞内有多个途径可以抑制ＭＩ，ＣＰ的活性，减少ＭＬＣ脱磷酸化，导致．ＶＳＭ细胞的舒张功能障碍，影响血压的调节，如ＭＩ￡Ｐ结合亚基自身的磷酸化可以抑制ＭＬＣＰ的活性，而这种ＭＬＣＰ结合亚基的磷酸化可以由Ｒｈｏ蛋白激酶（Ｒｈｏ—ｋｉｎａｓｅ）所诱导【６Ｊ，肌球蛋白磷酸酶一Ｒｈｏ相互影响蛋白（Ｍｙｏｓｉｎｐｈｏｓ—ｐｈａｔａａｅｒＲｈｏｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ。

Ｍ—ＲＩＰ）活性降低可以抑制ＭＬＣＰ结合亚单位与张力纤维结合，使ＭＬＣＰ失活，花生四烯酸（ａ／ａｅｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄ，ＡＡ）作为细胞内的第二信使，可以竞争性的使ＭＬＣＰ催化亚基从全酶上解离下来。

导致ＭＬＣＰ失活，１７＇ｌｄ３ａ的ＰＫＣ依赖性蛋白质磷酸酶１抑制剂（ＰＫＣ—ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎｏｆ１７ｋＤａ，ＣＰＩ一１７）是一种内源性肽类，磷酸化后可通过ＰＰｌｃ而抑制ＭＩ。

ＣＰ的催化亚基导致其失活［“。

３．１．２钙调节与ＭＬＣ胞浆外游离钙水平是调节平滑肌收缩的重要因素。

静息状态下，细胞外钙浓度和胞内钙池内浓度明显高于胞浆，当平滑肌受刺激而激活时．细胞膜去极化使电压依赖式钙通道开放，使胞浆内游离钙显著增高作用于ＭＬＣＫ导致平滑肌收缩。

这一过程主要通过三磷酸肌醇、Ｇ蛋白，磷脂酶Ｃ、磷脂酶Ａｚ、花生四烯酸、蛋白激酶Ｃ、环磷腺苷和环磷鸟苷等通过不同信号转到途径的调节实现。

经过多年研究。

这一机制已明确，在此不多阐述。

近年来，影响血管平滑肌收缩的另一重要闪素一肌球蛋白对Ｃａ２＋的敏感性成为关注重点。

它是正常时在恒定的胞浆游离钙浓度下调节血管张力的重要机制。

被称为钙增敏作用阳］。

大部分增敏肌球蛋白的激动荆可作用于膜上特异性受体，产生第二信使花生四烯酸、ＤＡＧ、ＰＫＣ，可通过抑制ＭＬｃＰ活性，从而增敏肌球蛋白对Ｃａ”的敏感性，诱导ＶＳＭ的收缩。